一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，反应通式如下所示，其中R1为取代基，可以为H，F，NO2，烷基，或者烷氧基；X为卤素，可以为Cl，Br，I；R2为H，烷基，芳基或杂芳基。反应所使用的催化剂为铜盐，可以为碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜等；所使用的碱为无机碱或有机碱，可以为氢氧化钠(钾)、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯，碳酸铯、DBU等。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物一步合成多种喹唑啉-4(3H)-酮类杂环化合物。
【专利说明】—种合成喹唑啉-4 (3H)-酮的方法
(—)【技术领域】
[0001]本发明涉及一种经由2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺反应制备喹唑啉-4(3H)-酮(quinazoline-4(3H)-ones)杂环化合物的合成方法。
(二)【背景技术】
[0002]喹唑啉-4 (3H)-酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗癌(Chem.Rev.，2003，103(3):893)、抗肿瘤(Tetrahedron, 2006，62(42):9787)、抗高血压(Tetrahedron, 2005，61 (43): 10153)、抗炎、抗结核(Curr.0rg.Chem.，2003，7 (7):659)、抗真菌等。另外，喹唑啉-4(3H)_酮也是许多天然产物与上市药物的组成骨架，如骆驼宁碱A、B、E和F均为从中国药用植物骆驼蒿中分离出的一类重要天然喹唑啉-4(3H)_酮类生物碱，可用于治疗咳嗽气喘、肿毒、风湿痹痛炎症、脓和其他疾病(Org.Lett.，2013，15 (2): 378 ;有机化学，2009，29 (10): 1533)。吴茱萸次碱(Rutaecaroine)是从吴茱萸中分离得到的一种喹唑啉-4 (3H)-酮类咔啉生物碱，具有良好的抗癌、降压、利尿等作用(Bull.Korean Chem.Soc.，2005，26 (12): 1975 ;有机化学，2006，26 (10): 1437)。另外，含有喹唑啉-4(3H)-酮骨架的抗叶酸剂雷替曲塞(Raltitrexed)已在临床上用于晚期结、直肠癌的治疗(J.Med.Chem.，1991，34:1594 ；Eur.J.Cancer, 2002，38:478)。芬喹唑(Fenquizone)也是一种含喹唑啉_4 (3H)-酮骨架的药物，可用于治疗各种水肿、充血性心力衰竭和动脉高血压的利尿药(Tetrahedron Lett., 2012, 53(51):6936)。
[0003]
【权利要求】
1.一种合成喹唑啉-4 (3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:以2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺化合物反应，生成喹唑啉-4 (3H)-酮类杂环化合物，反应通式为:
2.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3Η)-酮杂环化合物的方法，其中烷基优选直链或支链的Cu烷基，烷氧基选自直链或支链的Cu烷氧基，芳基优选C6_1(l芳基，杂芳基选自包含I至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其中烷基选自甲基，乙基，丙基，丁基，戍基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戍氧基或己氧基。
4.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其中芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。
5.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:反应介质为水，1，4_ 二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，环己烧，N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亚讽苯。
6.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:反应的催化剂是碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜等铜盐。
7.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:反应的碱为无机碱或有机碱，可以为氢氧化钠(钾)、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯，碳酸铯、DBU坐寸ο
8.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:反应物1、2的物质的量的比为1:1~1:50。
9.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:催化剂的用量为反应物I的物质的量的I %~50%;碱的用量为反应物I的物质的量的I~5倍。
10.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:所述的反应采用常规加热或微波加热方法；在常规加热的反应时间为I~24小时；在微波促进条件下，反应时间为3~50分钟。
11.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮杂环化合物的方法，其特征在于:产物的分离与提纯方法为:将反应液分散到少量乙酸乙酯和水的混合溶剂中洗去催化剂，乙酸乙酯和水的比例为1:10~10:1，过滤得粗产物；对粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，重结晶溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯或甲苯；柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为体积比为1:1~1:5的乙酸乙酯/石油醚、体积比为1:5~1:50的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。
【文档编号】C07D239/91GK104016929SQ201410290923
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】李加荣, 柴洪新, 杨留攀, 史大昕, 张奇 申请人:北京理工大学