一种药物中间体吲哚-2,3-二酮类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物中间体吲哚-2,3-二酮类化合物的制备方法，该工艺采用Cu(acac)2/助剂的新型复配体系大幅提高了物料的转化率和反应收率，明显改善了反应条件，同时本发明人对助剂和反应溶剂的种类进行了有益筛选，其中HSiEt2Me和1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐为最合适的助剂组合、甲苯为最佳的反应溶剂，该工艺具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
【专利说明】一种药物中间体吲哚-2, 3-二酮类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物中间体吲哚_2, 3-二酮类化合物的制备方法，更具体地涉及 一种Cu (acac) 2/助剂的复合催化体系催化制备吲哚-2, 3-二酮类化合物的制备方法，属于 有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 含氮杂环是一类分布广、活性丰富的特殊基团，其中的靛红及其衍生物作为一类 重要的分子结构而广泛存在于天然产物和药物活性分子之中。该类化合物具有各式各样的 生物活性，例如抗痉挛、抗菌、抗癌、抗病毒及抗HIV等。此外，它们也可作为多种杂环化合 物的构筑砌块。因此，靛红及其衍生物的制备工艺引起了人们广泛的研究兴趣，并在药物化 学、有机合成等领域受到极大关注。
[0003] 作为典型的杂环结构，靛红类化合物的传统制备工艺主要涉及Sandmeyer反应、 Stolle反应和Martinet反应，这些均是合成H引哚2, 3-二酮所采用的常规制备方法。除此 以外，人们为了实现拓宽底物应用范围、改善反应条件、避免过量酸或碱的使用等而发展了 多种其它的制备方法，例如：
[0004] Tang Bo-Xiao 等（"Copper-Catalyzed Intramolecular C_H Oxidation/ Acylation of Formyl-N-arylformamides Leading to Indoline-2, 3-diones，'，J. Am. Chem. Soc.，2010, 132, 8900-8902)报道了一种铜催化的分子内C-H氧化/酰化反应策略，其采用 两个C-H键作为反应参与者，氧气作为氧化剂，且可耐受多种官能团，其反应式如下所示：
[0005]
【权利要求】
1. 一种药物中间体式（π)化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：在开放环境 中，于室温下向反应釜中加入式（I)化合物和溶剂甲苯，然后加入催化剂&1(8(^(3) 2和助 齐U，搅拌下逐渐升温反应，反应完毕后冷却至室温，向混合液中加入体积为8-10倍于溶剂 甲苯量的乙醚和水的混合液，其中乙醚和水的质量比为1:1，水相再用乙醚萃取，合并有机 层后加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式（II)化合 物；
(I) CII) 其中，Ri为H、Ci-Q烷基、卤素或氰基； R2为CrC6烷基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述助剂为HSiEt2Me和1- 丁基-3-甲 基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐的混合物。
3. 如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于：所述助剂中HSiEt2Me和1-丁 基-3-甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐的质量比为1:3-5。
4. 如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述助剂中HSiEt2Me和1-丁 基-3-甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐的质量比优选为1:4。
5. 如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：以摩尔（mol)计的所述式（I) 化合物与以克（g)计的助剂的比为1:80-95。
6. 如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式（I)化合物与 Cu(acac)2 的摩尔比为 1:0. 04-0. 07。
7. 如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于：以摩尔（mol)计的所述式（I) 化合物与以升（L)计的溶剂甲苯的比为l:6-8mol/L。
8. 如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于：反应时间为5-7h。
9. 如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于：反应温度为70-90°C。
【文档编号】C07D209/38GK104059012SQ201410313563
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】郑攀锋 申请人:郑攀锋