一种医药原料酰胺类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种医药中间体酰胺类化合物的合成方法，所述方法以Ph3P/CBr4/助剂的复合催化体系而实现了不活泼羧酸与胺类化合物的直接酰胺化反应，并通过单因素实验手段筛选出水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐为助剂的最佳组合，该合成工艺降低了三苯基膦/CBr4催化剂的用量，降低了反应温度且缩短了反应时间，同时取得了高收率的技术效果，是一种酰胺类化合物的开创性催化制备工艺，具有广阔的工业化应用前景和市场价值。
【专利说明】一种医药原料酰胺类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药原料酰胺类化合物的合成方法，更具体地涉及一种由不活泼 羧酸与胺催化反应制备酰胺类化合物的方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 酰胺类结构是构建生物蛋白、药物（如盘尼西林等）、合成高分子（如尼龙）的重 要结构片段，其普遍存在于各种各样的活性分子之中，并受到医药、生物、有机领域研发人 员的广泛关注。
[0003] 传统制备酰胺类化合物的方法主要是活泼的羧酸衍生物（如酰氯、酸酐或偶联试 剂的活化产物）与胺类化合物反应来制备相应的酰胺化合物，这些方法已经日趋成熟，但 却受限于活泼羧酸衍生物的种类和应用环境以及安全性。
[0004] 众所周知，有机催化已经成为当代有机合成领域的重要支柱，因而催化合成酰胺 类化合物的方法已成为现代有机化学的一大挑战，并且也已经发展了众多的催化合成工艺 [参见"Metal-catalysed approaches to amide bond formation", C. Liana Allen 等，Chem. Soc. Rev.，2011，40, 3405-3415]，例如：
[0005] Tommaso Marce 11 i ( "Mechanistic Insights into Direct Amide Bond Formation Catalyzed by Boronic Acids:Halogens as Lewis Bases^ , Angew. Chem. Int. Ed.，2010, 49, 6840-6843)报道了一种胺与羧酸为原料、硼酸催化的酰胺类化合物的合成工 艺，其反应式如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种式（III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体氛围下，向反 应釜中加入式（I)化合物、式（II)化合物和无水甲苯，搅拌下向其中加入三苯基膦和四溴 甲烷，搅拌lOmin后向其中加入助剂，升温反应，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙 酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯 化，即可得到式（III)化合物；
其中，R为H、烷基、Q-C；烷氧基、卤素或硝基； Ar为苯基或苄基。
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为水合肼和1-苄基-3-甲基 咪唑溴化盐的混合物。
3. 如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂中水合肼和1-苄 基-3-甲基咪唑溴化盐质量比为0. 2-0. 5:1，优选0. 3:1。
4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：以摩尔（mol)计的所述式（I) 化合物和以升（L)计的无水甲苯的比为1:4-8。
5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1-1. 5。
6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与三苯基 膦的摩尔比为1:0. 1-0. 3。
7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与四溴甲 烷的摩尔比为1:1-1. 5。
8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：以摩尔（mol)计的所述式（I) 化合物与以克（g)计的助剂的比1:50-60。
9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80°C。
10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应时间为8-12h。
【文档编号】C07C231/02GK104058983SQ201410313564
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】郑攀锋 申请人:郑攀锋