截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于化学药物领域，具体涉及截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用。截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：步骤一、制备22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的粉末；步骤二、制备14-O-(碘乙酰基)姆体林；步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成；步骤四、终产物的合成。该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在30～38％。
【专利说明】截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物领域，具体涉及截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用。
【背景技术】
[0002] 抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义。但是在过去的30年来， 抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生， 导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌（Staphylococcus pneumoniae)和结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人 类的健康。
[0003] 截短侧耳素（化学结构式如图1所示）是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究 表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优 良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药 有三种：分别是泰秒菌素（tianmulin)、沃尼妙林（Valnemulin)、瑞他莫林（Retapmulin)。 其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为 人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于 细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。
[0004] 截短侧耳素 C14的侧链是进行化学修饰的主要位点。但其酯基结构却是截短侧耳 素活性的必需基团，如果将酯基水解为羟基则抗菌活性消失。因此，国内外对截短侧耳素 C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够 大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C-14位侧链连接中性集团或酸性集团 的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。而接一个碱性中心 的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。在硫醚基的侧链中，带支链的衍生物 活性要比无支链的活性强，如沃尼秒林的抗菌活性明显优于泰秒菌素。
[0005] 截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻， 从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中 心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短 侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其 对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化 合物的研制具有十分重要的意义。
[0006] 目前，现有的截短侧耳素类药物仅有泰秒菌素、沃尼妙林和瑞他莫林。因此，研制 新的截短侧耳素类新药物还有很大的空间。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明针对上述现有的截短侧耳素类药物较少，以期通过化学合成和 结构改造，发现新的截短侧耳素类候选药物。本发明的第一个目的为公开了一种截短侧耳 素类衍生物。本发明的第二个目的为公开了一种制备截短侧耳素类衍生物的方法。本发明 的第三个目的为公开了一种制备截短侧耳素类衍生物的应用。
[0008] 技术方案：截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II :
[0009]
【权利要求】
1. 截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II:
(W) 其中：式（II)中H2N-X;
中的一个。
2. 如权利要求1所述截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤： 步骤一、制备22-0-(4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林的粉末； 步骤二、制备14-0-(碘乙酰基）姆体林； 步骤三、14-0-[(2-氨基-1，3, 4,-噻二唑-5基）巯乙酰基]姆体林的合成； 将2-氨基-5-巯基-1，3, 4,-噻二唑溶于的10 %的NaOH水溶液中，并逐滴加入步骤 二合成的14-0-(碘乙酰基）姆体林的THF溶液，混合溶液在0°C下搅拌2?3h，减压蒸干 后,加入乙酸乙酯溶解,并用NH4Cl清洗后用蒸馈水萃取,分离有机相后用无水Na2SO4干燥 过夜，过滤后滤液用硅胶柱分离获得中间体14-0_[ (2-氨基_1，3, 4，-噻二唑-5基）巯乙 酰基]姆体林； 步骤四、终产物的合成； 第一种情况：截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物的合成 将在步骤三中合成的14-0-[(2-氨基-1，3, 4，-噻二唑-5基）巯乙酰基]姆体林与甲 基取代的苯甲酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36?48h，反应后混合物先用 水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水 MgSO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍 生物； 第二种情况：截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物的合成 先用步骤三中合成的14-0_[ (2-氨基-1，3, 4，-噻二唑-5基）巯乙酰基]姆体林与氨 基保护的氨基酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36?48h，反应后混合物先用 水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水分别洗涤，经无水MgSO4干燥后减压蒸 除DCM，所得混合物在等体积比的DCM和三氟乙酸混合溶剂中搅拌20?40min，脱去保护剂 后再用饱和的NaHCO3溶液洗涤，直至pH为8. 0?9. 0,水洗三遍后分离两相，经无水MgSO4 干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物。
3. 如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基保护 的氨基酸的具体制备过程如下， 将氨基酸溶于体积比为5 :2的THF和蒸馏水的混合溶剂中，加入IN的NaOH水溶液，在 室温搅拌的条件下缓慢滴加与氨基酸等摩尔量的BOC2O,滴加后继续反应8h，反应后在减压 条件下将THF蒸干，加入乙酸乙酯洗涤，分离两相，水相中加入5%的柠檬酸酸化到pH3? 4,此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2?3次，干燥即获得氨基保护的氨基酸， 其中，所述氨基酸=THF:水：NaOH水溶液：乙酸乙酯：TFA和DCM的混合溶液的比例为Immol: (8 ?10)mL: (4 ?5)mL: (1?L5)mmol: (4 ?6)mL: (5 ?8)mL。
4. 如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤三中， 14-0-(碘乙酰基）姆体林：2_氨基-5-巯基-1，3, 4,-噻二唑：NaOH水溶液：THF溶液：乙 酸乙酯的比例为 1mm〇1 ：I.Immol：Immol：12mL：20mL, 所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯=1:2的硅胶柱。
5. 如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤四中氨基 保护的氨基酸为D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一种。
6. 如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中 的第一种情况， 14-0-[ (2-氨基-1，3, 4,-噻二唑-5基）巯乙酰基]姆体林：含甲基取代的苯甲酸： EDCI:H0Bt:DCM为Immol：1.2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：20mL, 所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯=I: (〇. 5?2)的硅胶柱。
7. 如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中 的第二种情况， 14-0-[(2_氨基_1，3,4，_噻二唑-5基）巯乙酰基]姆体林：氨基保护的氨基酸：EDCI :HOBt:DCM的比例为为Immol：1. 2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：20mL, 所述硅胶柱分离采用乙酸乙酯：乙醇=20:1的硅胶柱。
8. 如权利要求2至7中任意一项所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于， 所述截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
【文档编号】C07D285/135GK104311509SQ201410473248
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月15日 优先权日:2014年9月15日
【发明者】尚若锋, 梁剑平, 张超, 衣云鹏, 刘宇, 郭志廷, 郝宝成, 郭文柱, 王学红, 杨珍 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所