一种制备缬沙坦的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备缬沙坦的方法，将N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲酰基联苯-2-基)四氮唑与甲醇钠反应，第二步加入DDQ氧化，第三步与L-缬氨酸甲酯反应，第四步与戊酰氯烷基化，第五步脱三苯甲基，第六步脱酯基，酸化后获得目标产物缬沙坦。在本发明中，通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用1.3mol/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。
【专利说明】一种制备缬沙坦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体而言是一种制备缬沙坦的方法。
【背景技术】
[0002] 缬沙坦（化学名为：N- (1-戊酰基）-N- [4-2- (1H-四氮唑-5-基）苯基]苄 基]-L-缬氨酸）可用于各种类型的高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心 力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使 用。缬沙坦的结构式如下：
【权利要求】
1. 一种制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤： 1) 以甲醇为反应溶剂，使反应物I与甲醇钠室温反应，获得化合物II，
2) 将化合物II溶解于二氯甲烷后，加入DDQ室温反应，获得化合物III，
3) 将化合物III和L-缬氨酸甲酯盐酸盐在无水条件下加入到二氯甲烷中搅拌10? 60分钟后，再分批加入氰基硼氢化钠反应，获得化合物IV，
4) 向甲苯溶剂中加入化合物IV，然后，在0?20°C下继续加入三乙胺、正戊酰氯，进行 反应，获得化合物V，
5) 向乙腈溶剂中加入磷酸二氢钾水溶液和化合物V，回流反应获得化合物VI，
以及， 6)将化合物VI投入甲苯中，再加入氢氧化钠水溶液反应完成后,酸化后获得目标产物 缬沙坦，
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2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中的酸化是化合物VI与氢氧化 钠水溶液反应完成后，在5°C下调节反应体系pH值为1?2,析出固体，所述固体即为目标 产物缬沙坦。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述反应物I与甲醇钠的投 料摩尔比为1 : (1?5)，反应时间为30?180分钟；优选地，所述反应物I与甲醇钠的投料 摩尔比为1 :(1. 2?1.5)，反应时间为60?180分钟。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述化合物II与DDQ的投 料摩尔比为1 : (1?2)，反应时间为30?240分钟，优选60?180分钟。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述化合物III、L-缬氨 酸甲酯盐酸盐和氰基硼氢化钠的投料摩尔比为1 : (1?2) : (1?3);所述氰基硼氢化钠分 3?5次加入反应体系中；加入所述氰基硼氢化钠后反应的反应时间为30?180分钟，优 选30?120分钟。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述化合物IV、三乙胺和正 戊酰氯的投料摩尔比为1:(1?5) :(1?3);素数正戊酰氯投料方式为滴加；反应温度优选 为0?5°C，反应时间为1?5小时，优选1?2小时。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述磷酸二氢钾水溶液的浓 度为0. 05mol/L，反应温度为20?KKTC，反应时间为1?6小时；并且优选地，反应温度为 80°C，反应时间为4小时。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中，所述氢氧化钠水溶液的浓 度为1. 3mol/L，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为1?10小时，反应温度为0? 50°C ;并且优选地，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为8小时，反应温度为20°C。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的氰基硼氢化钠分3?5次 加入反应体系中；所述步骤4)中正戊酰氯的投料方式为滴加。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤中的至少一步 骤： 在所述步骤1)和步骤2)之间还包括：1. 1)对步骤1)反应完成后的反应液进行抽滤 旋干后，加入水和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡，水洗后再减压旋干，得到获得固体的化合物 II ; 在所述步骤2)和步骤3)之间还包括：2. 1)对步骤2)反应完成后的反应液进行过滤 后再减压旋干，获得固体的化合物III ; 在所述步骤3)和步骤4)之间还包括：3. 1)对步骤3)反应完成后的产物进行蒸馏水 洗涤，再以无水硫酸镁干燥，获得固体的化合物IV ; 在所述步骤4)和步骤5)之间还包括：4. 1)对步骤4)反应完成后的反应液进行抽滤， 滤液用饱和碳酸氢钠洗涤后再水洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后获得固体的化合物 V； 在所述步骤5)和步骤6)之间还包括：5. 1)将步骤5)反应完成后的反应液冷却至室 温，析出固体后进行抽滤，向滤液中加入二氯甲烷进行萃取并分液，有机相用无水硫酸镁干 燥后，过滤、浓缩，再加入无水乙醚以析出固体，过滤后获得固体化合物VI ;或者， 在步骤6)之后还可以包括：6. 1)对酸化后析出的固体进行过滤，滤饼用少量冷水洗 涤，烘干后即获得目标产物缬沙坦；6. 2)将步骤6. 1)获得的缬沙坦进行柱层析分离，所用 的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯，体积比为20:1。
【文档编号】C07D257/04GK104292174SQ201410524268
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年10月8日 优先权日:2014年10月8日
【发明者】虞心红, 袁永翔, 卢琳, 王庆庆, 潘程, 王天池, 封丛鹏 申请人:华东理工大学