含氟亚磺酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含氟亚磺酸盐的制备方法，以含氟烷基苯并噻唑基砜为原料，经还原反应或亲核取代反应得到所述含氟亚磺酸盐，其中，所述含氟烷基苯并噻唑基砜如下式I所示，R1、Rf的定义如权利要求书和说明书中所述。本发明的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，纯化容易，成本低，容易推广，适合大批量生产。
【专利说明】含氟亚磺酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用含氟烷基苯并噻唑基砜作为原料制备含氟亚磺酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] 含氟化合物在药物设计和新材料开发中有着广泛的应用。例如，在药物分子中引 入氟原子或者含氟基团，能够大大改善药物分子的脂溶性，从而促进药物在生物体内的吸 收；同时含氟原子或者含氟基团的引入也会增加药物分子的稳定性，从而降低药物在体内 的降解速度，提高药物的药效。因此，选择性的向有机分子中引入氟原子或者含氟基团已经 成为一个热门的研究领域。
[0003]目前，利用含氟亚磺酸盐作为自由基试剂选择性的向有机分子中引入含 氟基团已经成为氟化学研究中热门的研究领域，被广泛的研究报道[(a)Studer，A. Angew.Chem. ,Int.Ed. 2012, 51, 8950. (b)Tomita,R. ；Yasu,Y. ；Koike,T. ；Akita,M. Angew.Chem. ,Int.Ed. 2014, 53, 7144. (c)Deb,A. ；Manna,S. ；Modak,A. ；Patra,T.； Maity，S. ;Maiti，D.Angew.Chem.，Int.Ed. 2013, 52, 9747. (d)Zhu，R. ;Buchwald，S. L.Angew.Chem. ,Int.Ed. 2013, 5212655. (e)Jiang,X.Y. ；Qing,F.L.Angew.Chem. ,Int. Ed. 2013, 52, 14177. (f)Ye,Y.；andSanford,M.S.J.Am.Chem.Soc. 2012, 134, 9034. (g) Mizuta,S. ；Verhoog,S. ；Engle,K.M. ；Khotavivattana,T. ;0'Duill，M. ；Wheelhouse,K.； Rassias，G. ;M6debielle，M. ;Gouverneur，V.J.Am.Chem.Soc. 2013, 135, 2505.]。但是， 相比于三氟甲基亚磺酸盐的研究而言，利用少氟亚磺酸盐（包括二氟甲基、二氟烷基、 二氟芳基、一氟甲基、一氟烷基、一氟芳基磺酸盐）作为自由基试剂的研究比较少[(a) Fujiwara,Y. ；Dixon,J.A. ;0'Hara，F. ；Funder,E.D. ；Dixon,D.D. ；Rodriguez,R.A.； Baxter,R.D. ；Herle,B. ；Sach,N. ；Collins,M.R. ；Ishihara,Y. ；Baran,P.S.Nature 2012,492,95. (b)Fujiwara,Y. ；Dixon,J.A. ；Rodriguez,R.A. ；Baxter,R.D. ；Dixon,D. D. ;Collins，M.R. ;Blackmond，D.G. ;Baran，P.S.J.Am.Chem.Soc. 2012，134，1494. (c) 0'Hara，F. ；Burns,A.C. ；Collins,M.R. ；Dalvie,D. ；Ornelas,M.A. ；Vaz,A.D.N.； Fujiwara，Y. ;Baran，P.S.J.Med.Chem. 2014, 57，1616. (d)0，Hara，F. ;Baxter，R.D.; 0^Brien,A.G. ；Collins,M.R. ；Dixon,J.A. ；Fujiwara,Y. ；Ishihara,Y. ；Baran,P. S.NatureProtocols2013, 8, 1042.]。主要是因为这样一类试剂的制备还比较困难或者成 本太高，不能广泛被接受并使用。本发明就是针对上述存在的问题，开发一种简单、快捷、低 成本的制备含氟亚磺酸盐的方法。
[0004]目前，少氟亚磺酸盐的制备主要有以下三种方法：（1)中国科学院上海有机 化学研究所报道了利用含氟卤代烃为原料进行亚磺化脱卤反应制备含氟亚磺酸盐（CN 1221735A19990707, 1999)。（2)美国Scripps研究所的Baran研究小组报道了通过含氟磺 酰氯为原料与金属还原试剂反应制备含氟亚磺酸盐（PCT/US2012/066653)。（3)美国南加 州大学Prakarh研究小组与中国科学院上海有机化学研究所共同开发了利用含氟吡啶砜 作为原料于乙硫醇钠反应制备含氟亚磺酸盐的方法（Prakash，G.K.S. ;Ni，C.F. ;Wang，F.; Hu,J.B. ;01ah，G.A.Angew.Chem.，Int.Ed. 2011，50, 2559)。
[0005] 这三种方法都可以制备少氟亚磺酸盐，但也存在着一些问题。前一种方法由于使 用了连二亚硫酸钠以及碳酸氢钠等无机化合物，导致制备得到的含氟亚磺酸盐与无机副产 物分离困难，同时也导致收率下降，不适合大量制备；第二种方法由于使用含氟磺酰氯作为 原料，该原料的制备也比较困难，同时制备得到的产物中含有大量的ZnCl2，导致产物的进 一步分离提纯比较困难，同时也提高了试剂的制备成本，另外也不适合大量制备。第三种方 法由于使用吡啶砜，成本比较高，同时对环境影响也很大。
[0006] 因此，本领域尚需开发利用廉价易得的原料制备含氟亚磺酸盐的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种利用含氟烷基苯并噻唑基砜作为原料制备含氟亚磺 酸盐的方法。
[0008] 本发明的第一方面，提供一种含氟亚磺酸盐的制备方法，所述方法包括含氟烷基 苯并噻唑基砜发生还原反应或亲核取代反应得到所述含氟亚磺酸盐的步骤，其中，所述含 氟烷基苯并噻唑基砜如下式I所示：
【权利要求】
1. 一种含氟亚磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括含氟烷基苯并噻唑基砜 发生还原反应或亲核取代反应得到所述含氟亚磺酸盐的步骤，其中，所述含氟烷基苯并噻 唑基砜如下式I所示：
其中，苯环上具有1、2、3或4个R1，各R1独立地为卤素、C1-C9的烷基、硝基、CF 3、C1-C9 的烷氧基、或氰基； Rf 为 CF3、CF2H、CH2F、CF2R2、或 CFR3R4, 其中，R2为卤素、取代或未取代的C1-C9的烧基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代 的批陡基； R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C9的烧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡 陡基； R4为取代或未取代的C1-C9的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基； 所述取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C9的烷基、硝基、CF3、C1-C9的烷氧基、 氰基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有以下一个或多个特 征： (1) 苯环上具有1、2或3个R1，各R1独立地为卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基； (2) R2为卤素、C1-C4的烷基或苯基； ⑶R3为氢、卤素、C1-C4的烷基或苯基； (4)R4为C1-C4的烷基、苯基或吡啶基。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机 溶剂为R6〇H、R6SH、R6COOH中的一种或两种以上的组合，其中各R 6独立地为C1-C9烷基或 C1-C9烧氧基。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为O-KKTC。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应所用的还原剂为NaBH4、 LiBH4、KBH4、Zn (BH4) 2、LiAlH4、Li (C2H5) 3BH、三仲丁基硼氢化锂、Mg (BH4) 2、NaH、LiH、CaH2、 A1H3、NaAlH4、单质锌粉、镁粉、铝粉中的一种或两种以上的组合。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应所用的亲核试剂为 C1-C9的烷基格式试剂、取代或未取代的苯基格式试剂、C1-C9的烷基锌试剂、取代或未取 代的苯基锌试剂、R8SM、R8OM中的一种或两种以上的组合，其中所述取代是指被选自下组的 基团取代：卤素、C1-C9的烷基、CF3 ;各R8独立地为C1-C9的烷基；各M独立地为Li、Na、或 K0
7. 如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含氟烷基苯并噻唑基砜 与所述还原反应所用的还原剂的摩尔比例为1 :〇. 1-10 ;或 所述含氟烷基苯并噻唑基砜与所述亲核取代反应所用的亲核试剂的摩尔比例为1: 0?1-10。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氟亚磺酸盐的结构为RfSO2M或 (RfSO2)2M, 其中，Rf的定义如权利要求1所述； M 为 Li、Na、K、Mg、Zn、*Ca。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将含氟亚磺酸盐从反 应体系中分离的步骤：将反应体系浓缩后，加入不溶性溶剂析出含氟亚磺酸盐粗品并过滤。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对含氟亚磺酸盐粗品 进行纯化的步骤。
【文档编号】C07C313/04GK104356032SQ201410596660
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】胡金波, 何正标 申请人:中国科学院上海有机化学研究所