一种二氢嘧啶衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，属于制药【技术领域】。所述方法包括4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂中反应一定时间，然后加入催化剂，经过反应和后处理，得到目标产物；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。本发明提供的方法无需分离提纯2-溴甲基-4-氟苯腈，通过加入催化剂，能够高收率地获得高纯度的产物，成本低，适于工业化生产。
【专利说明】一种二氢嘧啶衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二氢嘧啶衍生物的制备方法，具体涉及用于制备曲格列汀的中间 体的制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 曲格列汀（Trelagliptin)，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能 够选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平；其结构如下式（1)所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢）-基）甲 基）-4-氟苯腈的方法，包括：4_氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应， 得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下反应一定时间，然 后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得2- ((6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氢嘧啶-1 (2氢）-基）甲基）-4-氟苯腈；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚 磷酸二苯酯中的一种或多种。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为 0. 1:1-0. 5:1。
3. 根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：在反应体系中加入水，再将反应体 系降温至20°C -30°C，搅拌0. 1小时-1小时；再将反应体系降温至-5°C -5°C，搅拌0. 1小 时-1小时；然后进行固液分离，得到2-( (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2 氢）_基）甲基）_4_氟苯臆。
4. 根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷 酮，或二甲基亚砜。
5. 根据权利要求1所述的方法，所述第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在 下，在40°C -80°C反应0. 1小时-3小时。
6. 根据权利要求1所述的方法，加入催化剂后，反应体系在40°C -80°C反应1小时-5 小时。
7. 根据权利要求1所述的方法，所述碱选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙 基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。
8. 根据权利要求1所述的方法，所述溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三 溴化磷，或二溴海因。
9. 根据权利要求1所述的方法，所述溴代反应的反应温度为55°C _90°C，溴代反应的反 应时间为2小时-4小时。
10. 根据权利要求1-9任一所述的方法，包括：4_氟-2-甲基苯腈与N-溴代丁二酰亚 胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二异丁腈条件下，在60°C -70°C经过溴代反应2小时-4小时， 有机相浓缩后得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺存在下，在二 甲基乙酰胺中，在55°C -75°C反应0. 5小时-2小时；然后加入亚磷酸二乙酯，在55°C-75°C 反应2小时-4小时；然后向反应体系中加入水，将所得反应体系降温至20°C -30°C，搅拌 0. 1小时-1小时，再将反应体系降温至-5°C _5°C，搅拌0. 1小时-1小时；然后进行固液分 尚，制得2-((6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢啼陡_1 (2氢）-基）甲基）_4_氟苯 腈；其中，亚磷酸二乙酯与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0. 1:1-0. 5:1。
【文档编号】C07D239/553GK104402832SQ201410614604
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】唐冬军, 李天亮, 韩小东 申请人:广东东阳光药业有限公司