一种非马沙坦中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种非马沙坦中间体的制备方法，包括：a)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与羰基二咪唑在碱的存在下反应；b)步骤a)得到的产物与二甲胺反应，得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。与现有技术相比，本发明的非马沙坦中间体的制备方法具有如下优点：(1)抑制副产物脲的产生，所述副产物脲在常规制备方法中产生并且在纯化过程中不易去除。(2)简化后处理操作程序，提高生产效率，反应结束后产物结晶析出，直接过滤即得目标化合物。(3)节约大量萃取溶剂的使用，节约能耗，降低生产成本。与常规制备方法相比更易于工业化应用。
【专利说明】一种非马沙坦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体是涉及一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁 基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺的方法。
【背景技术】
[0002] 非马沙坦是一种新颖的选择性ATl受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速 和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。化学名称为 2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(IH-四唑-5-基）联苯-4-基] 甲基]嘧啶-4 (3H)-酮，结构式为：
[0003]
【权利要求】
L一种非马沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤： a) 2- (2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-乙酸与羰基二咪唑在碱的存在下反 应； b) 步骤a)得到的产物与二甲胺反应，得到非马沙坦中间体：2-(2_正丁基-4-羟 基-6-甲基-嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺的结构如下：
所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-乙酸的结构如下：
所述羰基二咪唑的结构如下：
2. 根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为N-甲基 吗啉、三乙胺、三甲胺、三异丙胺或二异丙基乙胺中的至少一种。
3. 根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(2-正丁 基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-乙酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1?2。
4. 根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(2-正丁 基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-乙酸与碱的摩尔比为1:1?3。
5. 根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(2-正丁 基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-乙酸与二甲胺的摩尔比为1:1?3。
6. 根据权利要求1?5任一权利要求所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于， 步骤a)反应完全，不经后处理，直接与二甲胺反应。
7. 根据权利要求6所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤a)采用的反 应溶剂为DMF或DMAC。
8. 根据权利要求1?5任一权利要求所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于， 步骤b)中，所述二甲胺为二甲胺的醇溶液或四氢呋喃溶液。
9. 根据权利要求8所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述二甲胺的醇 溶液或四氢呋喃溶液的浓度为1 -3mo1 /L。
10. 根据权利要求1?5任一权利要求所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在 于，步骤b)反应结束后，经过后处理得到非马沙坦中间体，所述后处理过程为：反应结束 后，加入乙酸乙酯分散析出的固体，降温至0?5°C养晶1?2小时，过滤，乙酸乙酯淋洗，干 燥得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺的白色粉末。
【文档编号】C07D239/36GK104478811SQ201410648222
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】胡宇超, 俞迪虎, 刘正文 申请人:浙江浙邦制药有限公司