专利名称：取代的噻吩并咪唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂以及它们作为胃酸分泌 ...的制作方法
在EP-A1-234，485、EP-A2-201，094和EP-A-237，248中公开了具有抑制胃酸分泌作用的噻吩并咪唑衍生物。
本发明是关于新的噻吩并咪唑衍生物(式Ⅰ)及其生理上可以耐受的盐，
其中A代表a)
T代表-S-、-SO-或-SO2-，R1和R2可以相同或不同，可以是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq，最好为(C1-C8)-氟代烷氧基、(C1-C8)-氟代链烯氧基、(C1-C8)-氟代链炔氧基、-OCF2Cl或-O-CF2-CHECl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N、N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，或者如果A为上述定义的(a)或(c)，那么R1和R2也可以在一起代表-(CH2)n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中一个CH2基团可以任意地由NR′、O、S、SO或SO2代替，或者R1和R2代表取代的(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或(C7-C11)-芳烷基，其中在芳基部分带有1、2、3、4或5个相同或不同的选自以下一组的取代基卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、NR′R″、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基。
R3代表氢、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、苄氧基羰基或生理上可以耐受的其它Nim-保护基，Nim后备基最好在酸性介质和/或在生理条件下能够分裂出来，例如(C1-C10)酰氧基-(C1-C6)-烷基，最好为(C1-C10)-链烷酰氧基-(C1-C6)-烷基、苯甲酰氧基-(C1-C6)-烷基、苄氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)烷基，R4和R5可以相同或不同，可以是氢或(C1-C3)-烷基，a)R6代表氢和R8代表氟、氯或溴，或者b)R6代表(C1-C3)-烷基和R8代表氟，或者
c)R6代表氟或溴和R8代表氢，或者d)R6代表氟和R8代表(C1-C3)-烷基，或者e)取代基R6和R8中之一代表-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq，另一个代表氢、卤素、(C1-C3)-烷基或-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq，或者f)取代基R6和R8中之一代表取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，其中在芳基部分带有1，2，3，4或5个相同或不同的选自以下一组的取代基卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，并且另一个代表氢、卤素、(C1-C3)-烷基、-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq或者取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，Hal代表卤素，例如氟、氯或溴，最好为氟，R7代表氢、卤素、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq、-NR′R″、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基或(C1-C12)-烷基磺酰基，或者如果取代基R6和R8中至少一个代表取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，那么R7可以同样代表如上述f)定义的取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，R5和R6一起代表-(CH2)i-，R′和R″可以相同或不同，可以代表氢、(C6-C12)-芳基或(C6-C12)-烷基，或者R′和R″一起代表-(CH2)h-，其中一个CH2基团可以由O、S、N-(C1-C4)-链烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基替代，h为3、4、5或6，最好为4～6，i为1、2、3或4，最好为1～3，n为3或4，o为零、1、2或3，最好为零或1，p为1、2、3、4、5、6、7或8，最好为1～5，并且q为零或1-(2p+1)，但下述化合物及其相应的亚磺酰化合物除外5-甲基-2-(2-吡啶基甲硫基)-3H-噻吩并(2，3-d)-咪唑，5-甲基-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并(2，3-d)咪唑，2-(吡啶基)甲硫基-3H-噻吩并(2，3-d)咪唑，2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并(2，3-d)-咪唑，5-乙酰基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并-(2，3-d)咪唑，2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并(2，3-d)咪唑-5-羧酸甲酯，5-乙酰基-2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并(2，3-d)咪唑，5-乙酰基-2-(2-吡啶基)甲硫基-3H-噻吩并(2，3-d)咪唑，式Ⅰ中A为上述定义(b)的1H-噻吩并(3，4-d)咪唑衍生物较好。T最好为-SO-基团。
特别好的式Ⅰ化合物是其中A最好为上述定义(b)，T最好代表-SO-基团，R1和R2可以相同或不同，并且代表氢、(C1-C3)-烷基、囟素、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基羰基，R3的定义如上，R4和R5各自代表氢，R6和R8可以相同或不同，其定义同上述a)～e)，和R7代表氢，(C1-C3)-烷基或式-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq的卤代烷氧基、卤代链烯氧基或卤代链炔氧基，(C1-C7)-烷氧基、苄氧基或(C1-C7)-烷氧基-(C1-C3)-烷基，并且其中卤素最好代表氟、氯或溴，o为零或1，p为1～8，q为零或1～(2p+1)，并且特别是，式Ⅰ的上述化合物中A最好为上述定义(b)，T最好代表-SO-基团，R1和R2可以相同或不同，并且代表氢或(C1-C3)-烷基，R3的定义同上R4和R5各自代表氢，R6和R8可以相同或不同，其定义同上述a)～e)，R7代表氢、(C1-C4)-烷氧基、式-O-(CH2)o-CpH(2p+1-q)Halq的氟代正-烷氧基或(C1-C3)-烷基，其中囟素代表氟，o为1，p为1～5，q为零或1～(2p+1)。
特别有价值的化合物是2-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-(3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-(4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，和2-(4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
烷基及其衍生的基团，例如烷氧基，烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基或链烷酰基，可以是直链的或支链的。
(C6-C12)-芳基是，例如，苯基、萘基或联苯基，并且苯基是最好的。
(C7-C11)芳烷基是，例如，苄基或苯乙基，最好是苄基。这也相应地适用于从它们衍生的基团，例如芳烷氧基。
囟素是指氟、氯、溴和碘。
合适的Nim保护基R3已有叙述，例如关于取代的吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑，在Ep-A-176，308和EP-A2-221，041中有叙述，关于噻吩并咪唑类化合物，在Ep-A-234，485中有叙述。
优先选用的Nim保护基是在酸存在下，最好在pH1～6和/或在生理条件下能够分裂的基团。
存在有手性碳和硫原子时会出现R-和S-两种构型。在这种情况下，式Ⅰ化合物为纯的对映体或者为立体异构体的混合物(如对映体混合物和非对映体混合物)。
可以应用的盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐以及与生理上可以耐受的胺形成的盐。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，
式Ⅱ中，A、R1、R2和R3的定义同上，并且X1ⅰ代表离去基团，或ⅱ代表-SH、-S-M+或-SO2-M+，
式Ⅲ中，R4、R5、R6、R7和R8的定义同上，并且在上述ⅰ情况下，X2代表-SH、-S-M+或-SO2-M+，在上述ⅱ情况下，X2最为代表离去基团或OH，或者b)式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，
式Ⅳ中，A、R1、R2和R3的定义同上，
式Ⅴ中，R4、R5、R6、R7和R8的定义同上，R9代表酯化基团，ⅰ如果希望将存在于式Ⅰ化合物中的-S-基团氧化为-SO-或-SO2-基团，ⅱ如果希望将存在于式Ⅰ化合物中的-SO-基团氧化为-SO2-基团，ⅲ如果希望将其中R3代表氢的式Ⅰ化合物酰化、烷基化或芳烷基化，ⅳ.如果希望将其中R3不代表氢的式Ⅰ化合物水解，和ⅴ如果希望将式Ⅰ化合物转变成它们的生理上可以耐受的盐，除了以上所述单项方法，还可以连续进行ⅰ～ⅳ中二项或二项以上。
M+代表阳离子，例如碱金属、碱土金属、铵或烷基铵离子，特别是钠或钾离子。
如果按照方法(a)使择优的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，那么X1或X2代表能够亲核地除去的离去基团，例如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3或-O-SO2-(C6H4-PCH3)。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐的反应是在惰性溶剂，例如水，二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或这些溶剂的混合物中，最好在无机或有机碱，例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾、醇钠或钾、氢化钠或钾、氨基化钠或钾、氨、三乙胺、三丁胺或吡啶存在下，于-20～+150℃，最好在0～80℃下进行。
式Ⅱ化合物是已知化合物(例如见Gronowitz，“ThechemistryofHeterocyclicCompounds”，Volume44，“ThiopheneanditsDerivatives”，Parts1～3，Newyork1985～6)，或者可以用类似的已知方法制备，例如使相应取代的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩(上述定义的式Ⅳ)与相应的硫化合物(例如二硫化碳)环合(例如DE-A-3，132，167)。
为此，所需的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩或者是文献已知的，或者可以用类似的已知方法制备。例如，可以通过还原相应取代的氨基硝基噻吩制得。
应用于方法(b)的酯(式Ⅴ)中，R9代表酯化基团，最好为(C1-C6)-烷基或苄基。
按照方法(b)，式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应按类似于Preston等(BenzimidazolesandcongenericTricycliecompoumds，Part1，NewYork，Pages10～13)所述方法进行。
如果R3代表氢，可以将所得的式Ⅰ化合物转变成生理上可以耐受的盐。
用合适的氧化剂，可以将其中T＝-S-的式Ⅰ化合物进一步转变为其中T＝-SO-或-SO2-的化合物。也可以按相同的方法氧化取代基R1、R2和R7中的-S-基团。
该反应为可以在合适的惰性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1.2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、三氟乙酸、水、甲醇、乙醇或它们的混合物中，于-20℃～+150℃，最好在-10℃～+40℃进行。
可以应用的氧化剂有，例如，过氧化氢、过酸和过酸酯，例如过乙酸、三氟过乙酸、单过氧邻苯二甲酸、间-氯过苯甲酸及其酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-氯琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸钠、亚溴酸钠、过氧二硫酸钾、次氯酸叔丁酯、四丁基铵过碘酸盐或过锰酸盐、偏过碘酸钠、二氧化硒或二氧化锰、硝酸铈铵、铬酸、氯气、溴素、二氮杂双环[2，2，2]-辛烷-溴配合物，二噁烷二溴化物，过溴化吡啶鎓、硫酰氯、2-芳基磺酰基-3-芳氧基氮丙啶和四异丙酸钛/叔丁基氢过氧化物(如果合适，加入(D)-或(L)-酒石酸的二烷基酯和一定量的水)。
分离的和如果合适固定的氧化酶或微生物也可以应用作为氧化剂。
氧化剂可以按等摩尔量的应用，并且在氧化为T＝-SO-的情况下，如果合适也可以稍微过量5～10摩尔%，如果氧化为T＝-SO2-，则需要较大的过量和/蛟诮细叩姆从ξ露认陆小 本发明还涉及式Ⅲ新的中间体。可以按有经验者熟悉的方法制备，例如按“ThechemistryofHeterocyclicCompounds-pyridineanditsderivatives”，(part2和3，E，Klings-hergEd.Intersciencepublishers，1962)中所述的方法制备。
除了从其中X2代表羟基的式Ⅲ化合物合成其中X2代表离去基团的式Ⅲ化合物之外，还可以制备其中X2代表氯或溴的式Ⅲ化合物，例如用N-溴琥珀酰亚胺、三氯异氰脲酸(chem.Ber.120，649～65(1987)或其他的N-囟代酰胺(如N-氯邻苯二甲酰亚胺)将相应的2-甲基吡啶囟化。
本发明不限于下述实例，下面叙述几个制备其中X2代表羟基的式Ⅲ化合物的方法。通过一般的方法可以将其中X2代表羟基的式Ⅲ化合物转变成其中X2代表离去基团的式Ⅲ化合物。
按照反应式1，可以制得其中X2代表羟基、取代基R6和R8中之一代表溴、另一个代表氢的式Ⅲ化合物。
通过已知的方法溴化2-甲基吡啶(例如参考Bull.Soc.Chim.France2466，1972)，制得式Ⅶ/Ⅷ化合物的混合物。
在N-氧化(例如用间-氯过苯甲酸)和硝化之后，化合物Ⅸ和Ⅹ用结晶法或层析法分离，并以纯的形式制得。
其中R7代表烷氧基的式Ⅺ和ⅩⅢ化合物分别可以由式Ⅸ和Ⅹ化合物以及相应的醇化物MR7得到，其中M的定义见第12页，然后与，例如，乙酐或(CF3CO)2O反应，接着乙酸酯进行水解，得到式Ⅻ和ⅩⅣ化合物。
反应式1
其中X2代表羟基、R6代表氢和R8代表氯的式Ⅲ化合物的合成见反应式2。5-氨基-2-甲基吡啶ⅩⅤ可以通过已知的方法，经过6-甲基烟酸的羧酸衍生物降解反应(参见J.Prakt.Chem13319)制得，使5-氨基-2-甲基吡啶(式ⅩⅤ)通过专家所熟悉的反应(桑德迈尔反应、N-氧化、硝化、与醇化物的反应、用乙酐重排、乙酸酯水解)，得到式ⅩⅩ化合物。
反应式2
其中X2代表羟基、R6代表氢或甲基和R8代表氟的式Ⅲ化合物可以按反应3制得。
在鸟尔门反应条件(参见RecTrav.Chim.84(7)，951～64(1965)下，可以将式Ⅷ化合物转变为5-氨基-2-甲基吡啶(式ⅩⅤ)。
经过6-甲基烟酸的羧酸衍生物(式ⅩⅪ)降解反应也可以得到化合物ⅩⅤ。在希门反应条件下进行氟衍生物的合成是有利的，如制备(已知化合物)式ⅩⅫ(R6＝H)(参见J.Med.Chem.13，1124(1970))。
按3-氟异构体已知的类似方法，将4-硝基-5-氟-2-甲基吡啶(式ⅩⅩⅢ)还原为氨基衍生物(式ⅩⅩⅣ)(参见Rocz.Chem.41(2)，279～87(1967))，然后将它们转变成二囟化物(式ⅩⅩⅤ)。
反应式3R6＝H，CH3
在N-氧化、由醇化物中R7取代4-囟素和重排(最好用乙酐或三氟乙酐)之后，将乙酸酯水解，得到吡啶甲基醇衍生物(式ⅩⅩⅦ)。
按类似方法，可以制备其中R6＝氟、R8＝H或(C1-C3)-烷基的相应化合物。
例如按照反应式4，可以制得其中X2代表羟基，R6和R8两者都代表氟或氯的式Ⅲ化合物。
反应式4
用亲核试剂，例如胺和醇化物，对囟素衍生物ⅩⅩⅧ进行取代反应，生成式ⅩⅩⅨ化合物，将式ⅩⅩⅨ化合物还原，得化合物ⅩⅩⅩ(参见J.Chem.Soc.1965，575)。使式ⅩⅩⅩ化合物与丙二酸二酯的盐反应，可以得到酯(式ⅩⅩⅪ)，经酸或碱水解后，在酸性介质中脱去羧基，转变为取代的3，5-二囟代-2-甲基吡啶(式ⅩⅩⅫ)。
也可以使式ⅩⅩⅩ化合物与有机金属试剂，例如甲基镁化囟或甲基锂直接反应，得到化合物ⅩⅩⅫ。
有用的化合物还可以由式ⅩⅩⅩ化合物用C1-Synthones，例如二噻烷或氰化物的盐进行亲核取代制得，经过进一步地反应，生成式ⅩⅩⅩⅢ化合物。
其中X2代表羟基，R6代表烷氧基和R8代表氢的式Ⅲ化合物可以按照反应式5制备。
反应式5
在氧化银存在下，麦芽酚ⅩⅩⅩⅣ用烷基囟R1X烷基化，得到3-烷基氧基-吡喃-4-酮，然后使其与氨水反应，得到2-甲基-3-烷氧基-4-吡啶酮(式ⅩⅩⅩⅤ)(J.Org.Chem.29，776，(1964))。
按照类似的方法，用相应的苄基卤使麦芽酚烷基化，可以得到取代的3-苄氧基衍生物。
用5-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(可由曲酸制得)进行类似的反应，得到与式ⅩⅩⅩⅧ化合物同分异构的化合物(其中R6＝氢，R8＝烷氧基)。
应用卤化剂，例如PoCl3，可以将式ⅩⅩⅩⅤ化合物转变为2-甲基-3-烷氧基-4-氯吡啶，然后在碱存在下，使其与醇R7H反应，得到4-烷氧基衍生物。
为了得到式ⅩⅩⅩⅦ化合物，使类似的N-氧化物(式ⅩⅩⅥb)与醇化物反应是有益的。
也可以在氧化银存在下直接地将式ⅩⅩⅩⅤ化合物烷基化，以便得到式ⅩⅩⅩⅨ化合物。
R7＝(C1-C7)-烷氧基在EP-A-166，287和EP-A-208，452中叙述了制备3，4-二烷氧基-2-甲基吡啶和4，5-二烷氧基-2-甲基吡啶的方法。
按照反应式6可以制得其中X2代表羟基，取代基R6和R8中之一代表烷氧基取代基或囟代的(最好氟代的)烷氧基Rf，R6和R8中的另一基团可以为氢，囟素、烷基、烷氧基或囟代的(最好氟代的)烷氧基Rf的式Ⅲ化合物。
反应式6
将其3-羟基-2-甲基吡啶(式ⅩⅩⅩⅩ)加到相应囟代链烯(例如CF2＝CF2或CF2＝CClF)中，得到式ⅩⅩⅩⅪ化合物。
囟代卡宾还可以从烷基囟和碱产生，例如从CHClF2可以产生CF2，将囟代卡宾代入3-羟基-2-甲基吡啶的OH键中，也可以制得式ⅩⅩⅩⅪ化合物(参见J.Org.Chem.25，2009(1960))。可以按所述方法(例如J.Org.Chem.29，1(1964)和J.Med.Chem.13，1124(1970))制备5-三氟甲氧基-2-甲基吡啶。
可以用异构的5-羟基-2-甲基吡啶按类似的方法进行反应。
在以上反应式所示的制备方法中，在个别情况除非另有规定，否则各取代基和变数均有以上给予的定义。
除了在说明实例中所述的噻吩并咪唑衍生物之外，按照本发明，还得到了总结在下述表1中具有一般式Ⅰ的化合物及其盐。
应用的缩写甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，丁基(Bu)，己基(Hex)，乙酰基(Ac)，苯基(Ph)，环(c)，异(i)。
新的式Ⅰ化合物及其盐具有有用的药理性质。
它们能够明显地抑制胃酸分泌，此外，它们具有良好的保护胃和肠的作用。
关于“保护胃和肠”应理解为可以予防和治疗胃肠疾病，特别是胃肠炎症和损害(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物原因导致的对胃的刺激)，胃肠炎症和损害可以由例如微生物、细菌毒素、药物(如抗炎剂或抗风湿剂)、化学药品(如乙醇)、胃酸或紧张状态所引起。
根据本发明化合物良好的性质，取代的噻吩并咪唑(式Ⅰ)以及它们的药理学上可以耐受的盐非常适合用作人用药和兽医用药，它们特别可用于治疗和予防胃和肠的疾病以及以过量的胃酸分泌为基础的疾病。
已经发现在体外，结肠H+/K+三磷酸腺酶(参见Gustin，Good-mar，J.Biol.Chem.25610651～10656)也被本发明的式Ⅰ化合物与酸(例如与pH约为4～5.5的乙酸钠/HC缓冲液)一起处理时所形成的化合物显著地抑制。在体内，当式Ⅰ化合物通过胃肠道时，也会形成上述转变产物。形成转变产物的程度取决于取代模式和pH值。
在肠粘膜上，结肠H+/K+三磷酸腺酶被认为对电解质平衡具有决定性的影响。因此，结肠H+/K+三磷酸腺酶抑制剂(例如以上所述的抑制剂)能调节电解质平衡，并用作治疗电解质平衡紊乱所致的疾病。
因此，本发明也涉及式Ⅰ化合物或它的酸转变产物在治疗腹泻病方面的应用。上述疾病的实例有肠炎疾病，例如霍乱、付伤寒、旅行者腹泻或其他形式的分泌腹泻，还有其他的肠疾病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
此外，本发明还涉及当式Ⅰ化合物用酸处理时所生成的转化产物。
因此，本发明也涉及式Ⅰ化合物在治疗和予防上述疾病方面的应用。
本发明还涉及应用本发明的化合物制备用于治疗和予防上述疾病的药物。
本发明还涉及含有一种或一种以上具有通式Ⅰ化合物和/或它们的药理学上可以耐受的盐的药物。
用本身已知的并且对有经验的人熟悉的方法制备本发明的药物。按照本发明，药理学上有效的化合物(＝有效化合物)可用作为药物，或者单独应用，或者最好与合适的药物辅助剂组成配方制成片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂有效化合物的含量在0.1～96%是有利的。
一个有经验者在其知识的基础上对适合应用于所需药物配方的辅助剂是熟悉的。除溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂辅助剂和其他有效化合物赋形剂之外，还可应用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、泡沫抑制剂、芳香矫正剂、防腐剂、加溶剂或着色剂。
有效化合物可以口服或非胃肠道给药，以口服最好。
一般来说，作为人用药给服用者一个或一个以上有效化合物的量，在口服的情况下，按每公斤体重每天的剂量约为0.01～20mg证明是有益的，如果需要，可以分成几个(例如1～4个)单独的剂量，以便得到所需要的结果。在非胃肠道给药的情况下，可以应用相同的或较低的剂量，通常应用较低的剂量，(尤其是在静脉给予有效化合物的情况下)。需要有效化合物的最佳剂量和给药方式可以容易地由专家根据他的专业知识作出规定。
如果应用本发明化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，药用制剂中还可以含有一种或一种以上从其他类药物中选择的药用有效成分，例如抗菌素、如恶嗪氟哌酸，抗酸剂，如氢氧化铝、铝酸镁、硫糖铝和铋盐，镇定药，如苯并二氮杂
类，例如安定;解痉剂，如比他维林和卡米罗芬;抗胆碱能剂，如哌仑西平、泰勒折平(telenzepin)、羟苯环嘧和苯胺硫酯;局部麻醉剂，如丁卡因和普鲁卡因;如果合适，还可以含有促胃液素拮抗剂、酶、维生素或氨基酸。
口服应用的剂型是将有效成分与口服剂型常用的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，按通常的方法制备成合适的剂型，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、水混悬剂、醇混悬剂或油混悬剂、或者制成水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。
可以应用的惰性赋形剂有例如阿拉伯树胶、氧化镁⑻妓崦尽⑷樘恰⑵咸烟腔虻矸郏ㄓ绕涫怯衩椎矸郏？梢越旌衔锱渲瞥筛煽帕；蚴帕！Ｓ妥吹母承渭粱蛉芗量梢允抢缰参镉突蚨镉停缈ㄓ突蝼ㄓ愀斡汀 对于皮下或静脉注射剂，将有效化合物或其生理上可以耐受的盐溶解、混悬或乳化，如果合适，可以应用制备注射剂型常用的物质，例如加溶剂、乳化剂或其他辅助剂。可以应用于新的有效化合物及其相应的生理上可以耐受的盐的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇类(如乙醇、丙醇或甘油)，此外还原糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，也可以应用上述各种溶剂的混合物。
下述实例目的在于详细叙述本发明的方法，本发明不限于作为典型提到的化合物。
所述的熔点和分解点均未经校正或标准化。
实例1a)5-氯-2-甲基吡啶N-氧化物在室温和搅拌下将21.3g间-氯过苯甲酸(m-CPBA)分次加到13.0g 5-氯-2-甲基吡啶在250ml二氯甲烷的溶液中。2小时后，混合物用饱和NaHCO3水溶液振摇萃取2次，每次200ml，然后用饱和NaHSO3水溶液振摇萃取3次，每次200ml。碳酸氢钠溶液用二氯甲烷萃取3次，每次100ml。合并的有机相经干燥并除去溶剂。和石油醚一起研磨后，得到结晶形标题化合物，熔点为73～76℃。
b)N-硝基-5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物在冷却下，将12g-氯-2-甲基吡啶N-氧化物分次加入40ml浓硫酸和40ml发烟硝酸的混合物中。然后混合物于35～40℃加热1小时，于65～70℃加热2小时。冷却后，与250g冰一起搅拌，用10N氢氧化钠溶液调节使pH为10～11，并用元素乙酯萃取。除去溶剂后残余物用二异丙醚处理，熔点为115～117℃。
c)4-甲氧基-5-氯-2-甲基吡啶N-氧化物于-10℃向由1.5g金属钠和150ml甲醇制备的甲醇钠中加入3.5g4-硝基-5-氯-2-甲基吡啶N-氧化钠在50ml无水甲醇中的溶液。将混合物缓慢地温热至室温，然后加入回流1小时。在减压下蒸除溶剂，向残余物中加入水，混合物用二氯甲烷萃取，除去溶剂。从二异丙醚中得到无色结晶，熔点为137～139℃。
d)5-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶将8.5g3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物溶于16ml冰醋酸中，于80℃和在搅拌下向其中加入24ml乙酸酐。将混合物于110～120℃加热1.5小时，然后使其冷却至80℃，向该溶液中滴加40ml甲醇。混合物在减压下浓缩，向残余物中分次加入35ml水、13.6g苛性苏打，然后加入15ml二噁烷，该混合物加热回流2小时。冷却后，用二氯甲烷萃取，除去溶剂，残余物用二异丙醚结晶，固体熔点为78～80℃。
e)5-氯-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐于0℃将8.0ml亚硫酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液滴加到4，5g5-氯-2-羟基甲基-4-甲氧基吡啶和100ml二氯甲烷的混合物中，随后混合物于室温下搅拌2小时。除去溶剂，残余物用乙醚结晶，得到无色结晶状物，熔点为136～137℃。
f)2-(4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸盐将1.56g2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和2.3g4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基氯化物盐酸盐置于100ml乙醇中，于60℃加热约1小时，然后加热回流1.5小时。过滤后，使结晶状物质悬浮在丙酮中，悬浮液于室温下搅拌1小时，抽滤出结晶，于空气中干燥，熔点＞260℃。
滤液用骨炭处理并在真空下浓缩，残余物用丙酮结晶，熔点＞260℃。
g)2-(4-甲氧基-4-氯-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将1.4g从实例1f)制得的标题化合物悬浮于70ml乙醇中，于室温和搅拌下向其中加入2ml三乙胺。所得溶液于室温下搅拌约1小时。悬浮液用活性炭处理，过滤混合物，滤液在真空下浓缩。向残余物中加入水，混合物用二氯甲烷萃取。蒸去溶剂后，残余物用二异丙醚结晶，熔点为135～137℃。
h)2-(4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于0～5℃，在搅拌下向0.44g实例1g)标题化合物在70ml二氯甲烷与40mlKH2PO4/Na2HPO4缓冲水溶液(pH＝7.5)的两相混合液中滴加0.308g间-氯过苯甲酸(纯度为85%)在10ml二氯甲烷中的溶液。约30分钟后，浓缩有机相，残余物经硅胶层析并用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱。从相应部分收集的产物用乙酸乙酯结晶，熔点为159℃(分解)，或用乙醇重结晶。
实例2a)3-溴-2-甲基吡啶N-氧化物和5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物按实例1a)类似的方法，用43g由3-溴-2-甲基吡啶、5-溴-2-甲基吡啶和60g间-氯过苯甲酸(纯度为85%)组成的混合物制得标题化合物。标题化合物的混合物用二异丙醚结晶，熔点为65～80℃(不急剧)b)3-溴-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物和5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物按实例1b)相类似的方法，将26.3g实例2a)的标题化合物置于50mlH2SO4/50ml HNO3中，于60～65℃搅拌7小时。
蒸发后的残余物用乙酸乙酯和二异丙醚(1∶1)混合液结晶，首先析出熔点为133～135℃的5-异构体。母液在硅胶上层析分离，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，首先洗脱下来的是5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物，紧接着用石油醚洗脱下来的是3-溴-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物，熔点为111～113℃。
实例3a)4-甲氧基-5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物按实例1c)类似的方法从8.2g4-硝基-5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物和0.87金属钠的甲醇溶液中，制备标题化合物。蒸去二氯甲烷后，残余物用二异丙醚结晶，熔点为146～148℃。
b)4-甲氧基-5-溴-2-羟甲基吡啶将6.6g4-甲氧基-5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物与7ml冰醋酸、15ml乙酸酐、20ml甲醇、20ml水、8gNaOH和20ml二噁烷按实例1d)类似的方法进行反应。粗产物用二异丙醚结晶，熔点为80～82℃。
c)4-甲氧基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐按实例1e)类似的方法，由4.3g实例3b)的标题化合物和5.0ml亚硫酰氯制备标题化合物，熔点＞300℃(用二异丙醚结晶)。
d)2-(4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸盐将1.2g2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑悬浮于50ml乙醇中，向其中加入2.0g4-甲氧基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐，混合物于60℃搅拌1小时。除去溶剂，残余物用乙醚结晶，熔点＞300℃。
e)2-(4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑向2.15g实例3d)标题化合物在50ml乙醇的溶液中加入7ml三乙胺。按实例1g)类似的方法，加水后产物形成结晶，熔点为165℃(分解)。
f)2-(4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑按实例1h)类似的方法由1.1g实例3e)的标题化合物和0.725g间-氯苯甲酸制备标题化合物。处理残余物，标题化合物用少量乙醚/乙酸乙酯(1∶1)结晶，熔点为140℃(分解)。
母液经蒸发得到颜色较深的产物，直接用少量乙酸乙酯处理，进一步得到产物。
实例4a)3-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物按实例1c)和3a)类似的方法，由4.6g3-溴-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物在40ml甲醇中的溶液和甲醇钠溶液(由0.5g金属钠和20ml甲醇制得)制得标题化合物，熔点为80～82℃(用二异丙醚结晶)。
b)3-溴-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶将3.8g由实例4a)制得的标题化合物和30ml乙酸酐于80～85℃搅拌1小时。按实例1d)/3b)类似的方法浓缩后向其中加入25ml甲醇、30ml5N氢氧化钠溶液和10ml二噁烷，产物用二异丙醚结晶，熔点为109～111℃。
c)3-溴-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐按实例1e)和3c)类似的方法，将1.9g实例4b)的标题化合物与2.5ml亚硫酰氯进行反应。产物二异丙醚结晶，熔点为142～144℃。
d)2-(3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸盐在搅拌下向1.3g2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑的50ml乙醇溶液中加入2.3g3-溴-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，混合物于60℃保持30分钟。抽滤出产物并在真空下干燥，熔点＞300℃。
e)2-(3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑按实例1g)类似的方法，向2.4g实例4d)的二盐酸盐在50ml甲醇的溶液中加入2.9ml三乙胺。浓缩后加入少量水，残余物析出结晶，熔点为168℃(分解)。
f)2-(3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑按实例1h)类似的方法，向0.72g实例4e)标题化合物的120ml二氯甲烷和50ml K2HPO4/Na2HPO4缓冲水溶液(pH＝7.5)中滴加0.44g间-氯过苯甲酸(纯度为85%)的15ml二氯甲烷溶液。有机相经浓缩后，残余物用乙酸乙酯结晶，熔点为160℃(聚合)。
实例5a)2-甲基-3-甲氧基-4-氯-吡啶N-氧化物将11.2g 3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮置于100ml磷酰氯中加热回流10小时，然后浓缩混合物，分二次向其中加入甲苯，每次30ml，每次混合物经浓缩，残余物溶于150ml水中，用K2CO3将混合物的pH调节至11，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，经干燥并除去溶剂。
在标准条件下，由9g淡棕色油状物和间-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液制得标题化合物，熔点为88～89℃(用石油醚结晶)。
b)2-甲基-3，4-二甲氧基-吡啶N-氧化物向8g实例5a)标题化合物在100ml无水甲醇的溶液中滴加由1.14g金属钠和50ml甲醇制得的甲醇钠溶液，混合物于沸点加热20小时并浓缩，向其中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，萃取液经浓缩制得剂化合物，熔点为111～113℃。
c)3，4-二甲氧基-2-羟甲基-吡啶按实例1d)类似的方法，将5.8g上述产物置于10ml冰醋酸中并与15ml乙酸酐、20ml甲醇、20ml水、8gNaOH和20ml二噁烷进行反应，熔点为86～88℃(用二异丙醚结晶)。
d)3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐按实例1e)类似的方法，将3.4g上述产物和5ml亚硫酰氯进行反应。熔点为150～151℃(分解)(用乙醚结晶)。
e)2-(3，4-二甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑按实例1f)类似的方法，将1.56g2-巯基噻吩并[3，4-d]咪唑在70ml乙醇中的溶液与2.3g3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐进行反应，熔点为148～150℃(分解)
然后按实例1g)类似的方法，用2.5ml三乙胺在60ml甲醇中的溶液处理上述产物。熔点为141～142℃(分解)。
f)2-(3，4-二甲氧基-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑按实例1h)类似的方法，用0.55g间-氯过苯甲酸的100ml二氯甲烷和50ml Na2HPO4/K2HPO4缓冲溶液(pH＝7.5)氧化0.75g实例5e)标题化合物。混合物经浓缩后，残余物用乙醚结晶，熔点为139～140℃。
实例6a)2-溴甲基-3-氟吡啶将1.11g 3-氟-2-甲基吡啶溶于50mlCCl4中，向其中加入3.6g N-溴琥珀酰亚胺和0.1g偶氮二异丁腈，混合物边搅拌边加热回流2小时。冷却后过滤，于真空下除去溶剂。粗产物经质谱分析显示出189m/e的予期分子峰。
b)2-(3-氟-2-吡啶甲基巯基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将1.6g2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和1.9g 2-溴甲基-3-氟吡啶与2.8g粉状无水K2CO3在约100ml丙酮中的溶液一起搅拌4小时，无需冷却。过滤并在真空下除去溶剂后，粗产物经硅胶柱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯为流动相。产物部分的Rf值约为0.15。
c)2-(3-氟-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将530mg前一步制得化合物溶于50ml二氯甲烷中，于室温下溶液和444mg间-氯过苯甲酸一起搅拌4小时。该溶液依次用NaHSO3溶液、NaHCO3溶液和水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到的粗产物进行柱层析(SiO2;CH2Cl2∶丙酮＝7/3)。产物部分经浓缩，残余物和二异丙醚一起搅拌并滤出，熔点为145℃，质谱显示282m/e的分子峰，(M+H)+。
按反应式1～6所示的类似方法，制备下述实例7～22中的式Ⅰ化合物
实例23a)2-甲基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶N-氧化物在搅拌和氮气流下，于-20℃向20ml三氟乙醇中分次加入6.7g叔丁醇钾。将混合物温热至0℃后，向其中分次加入5.2g 2-甲基-3-甲氧基-4-氯-吡啶N-氧化物(实例5a)标题化合物)。混合物加热回流3小时并使其冷却至室温，再加入3.45g叔丁醇钾，混合物加热回流2小时。冷却后，将40ml水加到反应混合物中，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经MgSO4干燥，在真空下除去溶剂，得到的油状粗产物用于下一步反应。
b)3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羟甲基吡啶8g实例23a)标题化合物溶于16ml冰醋酸中，在搅拌下于80℃将24ml乙酸酐加入。混合物于110℃加热2小时，然后冷却至80℃，向反应混合物中滴加40ml甲醇。混合物于真空下浓缩，将油状残余物加入75ml 2NNaOH甲醇溶液中，混合物搅拌30分钟。用活性炭处理后进行过滤，在真空下浓缩滤液，向残余物中加入50ml水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经MgSO4干燥并浓缩，残余物用二异丙醚处理得无色结晶，熔点为107～108℃。
c)3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氯甲基吡啶盐酸盐于0℃向3.9g上述产物和100ml二氯甲烷的混合物中滴加6.0ml亚硫酰氯的15ml二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌2小时。除去溶剂，残余物用二异丙醚结晶得无色结晶，熔点为166～168℃。
d)2-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸盐将1.0g2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和1.9g上述产物置于60ml乙醇中，于60℃加热约1小时，然后混合物再加热回流1.5小时。用活性炭处理后，经过滤和浓缩，残余物用丙酮结晶。熔点为188℃(分解)。
e)2-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑2.1g实例23d)标题化合物悬浮于80ml乙醇中，在搅拌下于室温将4ml三乙胺加入。得到的溶液于室温下搅拌约1小时，用活性炭处理，并过滤，滤液在真空下浓缩。向其中加入水，析出无色结晶产物。熔点为147～148℃。
f)2-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲基亚硫酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将0.75g实例23e)标题化合物置于80ml二氯甲烷和40mlKHPO/Na2HPO4缓冲水溶液(pH＝7.5)的两相混合液中，在搅拌下于0～5℃向其中滴加0.42g间-氯过苯甲酸(纯度为85%)的10ml二氯甲烷溶液。约30分钟后分出有机相，经干燥和浓缩，残余物用乙醚结晶。熔点为135～137℃。
下述中间体(式ⅩⅩⅩⅩⅥ～ⅩⅩⅩⅩⅧ)可按例如反应式5类似的方法制备
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐的方法，
其中A代表(a)
T代表-S-、-SO-或-SO2-，R1和R2可以相同或不同，可以代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)o-Cp H(2p+1-q)HaLq、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，或者如果A为上述定义的(a)或(c)，那么R1或R2也可以在一起代表-(CH2)n-或-CH-CH-CH-CH-，其中一个CH2基团可任意地由NR1、O、S、SO或SO2代替，或者R1和R2代表取代的(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或(C7-C11)-芳烷基，其中在芳基部分带有1、2、3、4或5个相同或不同的选自以下一组的取代基卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)o-Cp H(2p+1-q)HaLq、-OCF2-Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、NR′R″、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，R3代表氢、(C1-C6)-链烷酰基、(C1-C6)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、苄氧基羰基或其它生理上可以耐受的Nim保护基，R4和R5可以相同或不同，可以代表氢或(C1-C3)-烷基，a)R6代表氢，R8代表氟、氯或溴，或者b)R6代表(C1-C3)-烷基，R8代表氟、或者c)R6代表氟或溴，R8代表氢，或者d)R6代表氟，R8代表(C1-C3)-烷基，或者e)取代基R6和R8中之一代表-O-(CH2)O-CpH(2p+1-q)Halq，另一个代表氢、卤素、(C-C)-烷基或-O-(CH2)O-CpH(2p+1-q)Halq，或者f)取代基R6和R8中之一取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，其中在芳基部分带有1、2、3、4或5个相同或不同的选自以下一组的取代基囟素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-(CH2)O-Cp H(2p+1-q)Halq、-OCF2Cl、-O-CF2CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、并且另一个代表氢、卤素、(C1-C3)-烷基、-O-(CH2)O-Cp H(2p+1-q)Halp或者取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，Hal代表卤素，R7代表氢、卤素、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、-O-(CH2)O-Cp H(2p+1-q)Halq、-NHR′R″、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基或(C1-C12)-烷基磺酰基，或者如果取代基R6和R8中至少一个代表取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，那么R7可以同样代表如上述f)定义的取代的(C6-C12)-芳氧基或(C7-C11)-芳烷氧基，R5和R6一起代表-(CH2)2-，R′和R″可以相同或不同，可以代表氢、(C6-C12)-芳基或(C1-C12)-烷基，或者R′和R″一起代表-(CH2)h-，其中一个CH2基团可以O、S、N-(C1-C4)-链烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基替代，h为3、4、5或6，i为1、2、3或6，n为3或4，o为零1、2、或3，p为1、2、3、4、5、7或8，q为零或1-(2p+1)，但下述化合物及其相应的亚磺酰化合物除外5-甲基-2-(2-吡啶基甲硫基)-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，5-甲基-2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，2-(吡啶基)甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，5-乙酰基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，2-((4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)甲硫基)-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-羧酸甲酯，5-乙酰基-2-((4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，5-乙酰基-2-(2-吡啶基)甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，该方法包括a)使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，
式Ⅱ中，A、R1、R2、和R3的定义同权利要求1，并且X1i)代表离去基团，或ii)代表-SH、-S-M+或SO-2M+，其中M+代表阳离子
式Ⅲ中，R4、R5、R6、R7和R8的定义同权利要求1，并且在上述ⅰ)情况下，X2代表-SH、-S-M+或-SO2-M+，在上述ⅱ)情况下，X2最好代表离去基团或OH，或者b)使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，
式Ⅳ中，A，R1,R2和R3的定义同权利要求1
式中Ⅴ中，R4、R5、R6、R7和R8的定义同权利要求1，并且R7代表酯化基团，i如果希望存在于式Ⅰ化合物中的-S-基团氧化为-SO-或-SO2-基团，ii如果希望存在于式Ⅰ化合物中的-SO-基团氧化为-SO2-基团，iii如果希望将其中R3代表氢的式Ⅰ化合物酰化、烷基化或芳烷基化，iv如果希望将其中R3不代表氢的式Ⅰ化合物水解，和v如果希望将式Ⅰ化合物转变为它们的生理上可以耐受的盐，除了以上所述单项方法，还可以连续进行i～iv中二项或二项以上。
2.制备权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理上可以耐受的盐的方法，其中A的定义同权利要求1中(b)。
3.制备权利要求1和2中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其生理上可以耐受的盐的方法，其中T代表-SO-。
4.制备权利要求1～3中一项或一项以上所述的式Ⅰ化合物或其生理上可以耐受的盐的方法，其中R1和R2可以相同或不同，可以代表氢、(C1-C3)-烷基、囟素、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基羰基，R3的定义同权利要求1，R4和R5各自代表氢，R6和R8可以相同或不同，并且定义同权利要求1中a)～e)，R7代表氢、(C1-C3)-烷基或式-O-(CH2)o-Cp H(2p+1-q)Halq的囟代烷氧基、囟代链烯氧基或囟代链炔氧基、(C1-C7)-烷氧基、苄氧基或(C1-C7)-烷氧基-(C1-C3)-烷基，并移渲胸端刈詈么矸⒙然蜾澹琽为零或1，p为1～8，q为零或1～(2p+1)。
5.制备权利要求1～4中一项或一项以上所述的式Ⅰ化合物或其生理上可以耐受的盐的方法，其中R1和R2可以相同或不同，可以代表氢或(C1-C3)-烷基，R3的定义同权利要求1，R4和R5各自代表氢，R6和R8可以相同或不同，并且定义同权利要求1中a)～e)，R7代表氢、(C1-C4)-烷氧基、式-O-(CH2)o-Cp H(2p+1-q)Halq所示的氟代正-烷氧基或(C1-C3)-烷基，其中Hal代表氟，o为1，p为1～5，q为零或1～(2p+1)。
6.制备权利要求1所述的下式化合物或其生理上可以耐受的盐的方法，2-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并-[3，4-d]咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-[3-甲氧基-4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-(3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-(4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，2-(4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
7.制备含有权利要求1～6中一项或一项以上所述化合物的药物制剂的方法，该方法包括将权利要求1～6中一项所述的化合物与生理上可以接受的赋形剂一起制成合适的剂型，并且如果合适，可以加入其它的添加剂，辅助剂和/或防腐剂。
8.应用权利要求1～6中一项或一项以上所述化合物作为药物。
全文摘要
本发明是关于式I化合物、它们的制备方法。含有它们的药物制剂以及应用它们作为药物。
文档编号C07K7/06GK1032539SQ88104890
公开日1989年4月26日 申请日期1988年8月5日 优先权日1987年8月5日
发明者瓦作特迪克海曼, 修伯特·赛里吉, 吉恩特·迪斯特, 苏格塔·凯特吉, 卡尔那波姆·雷吉卡普兰-迪斯坦, 理查德海尔特·拉普, 百玛尔尼瑞斯·吉恩格里, 库瑞斯多福米尔敦马斯罗-弗郎西斯克 申请人:赫彻斯特股份公司