专利名称：一类芳氧烷胺化合物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳氧烷胺化合物，具体地说，是2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚和2-(芳氧烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
本发明人在中国专利ZL92107623.1中曾公开了一种抗高血压药物--苯氧烷类化合物。其中1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)有较好的降压作用。为了寻找新的疗效更好的抗高血压药物，本发明人进一步探索了芳氧烷胺类化合物。
本发明的目的是提供一种2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚和一种2-(芳氧烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其它们的制备方法，本发明的再一个目的是提供它们作为药物的用途。
本发明的技术解决方案如下从DDPH的结构可以看出，它是由芳氧乙胺结构和苯乙胺结构拼合而成。对DDPH中苯乙胺部分的构象分析表明，理论上存在两种极端构象伸展型与折叠型。它的优势构象是伸展型的，分子是柔顺的，最大扭转能为4Kcal/mol。
本发明人提供了其构象限制化合物，一种为具有伸展型构象的2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚，另一种为具有折叠型构象的2-(芳氧烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的芳氧烷胺化合物。
一类芳氧烷胺化合物，它是有结构通式为
的2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚，或有结构通式为
的2-(芳氧烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，通式中R1,R2=-CH3,-C2H5；R3=-H,-CH3,-COCH3,-COPh,-CH2Ph；R4,R5=-H,-CH3；R6,R7=-H,-CH3,-OCH3,-OC2H5,R8,R9=-H,-CH3,-OCH3,-OC2H5，但R8为2-CH3-时，R9不为6-CH3-。
本发明的芳氧烷胺化合物可以通过以下合成方法制备(1)2-氨基-1,2-二氢茚与芳氧基醛或酮反应得亚胺，然后还原制得
胺与酮反应成亚胺，可以不经分离，用硼氢化钾还原得产物仲胺。该反应操作简便。需要R3不为H时，进一步烃化或酰化。当R3为甲基时可以用甲醛和甲酸进行甲基化(Eschweiler-Clarke反应)，R3为其它烃基或酰基时，可用卤代烃烃化或酰卤酰化。
(2)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧基乙酸或其酰氯反应得酰胺，然后还原制得
酰胺的制备，一般不采用高温脱水，而经多步合成。本发明人用芳氧乙酸在氮气保护下与胺高温脱水，得到了高收率的酰胺。
酰胺还原，常用的还原剂为氢化锂铝、硼烷。本发明人通过加入诱导物无水ZnCl2，在无水四氢呋喃--甲苯体系中顺利地用硼氢化钾还原酰胺得到了目的物芳氧烷胺。
(3)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧乙酸直接经硼氢化钾还原制得
该方法简捷，避免了成酰胺一步，但它需要大大过量的酸。在少数难以制备的胺与易得的酸反应时，这又是它的优势。
(4)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧乙基溴化物的胺解
本发明人发现，在此反应中，副反应较少，收率适中，只是反应时间较长，不失为制备本发明的目的物芳氧烷胺的一个好方法。
本发明的芳氧烷胺化合物经动物试验有较明显的降血压作用。以大鼠为例，每100克体重给药0.25-0.5mg，降压强度最大的本发明的芳氧烷胺可使动脉舒张压降低60.95％，持续时间达130分钟以上。
本发明的2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚和2-芳氧烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉比较容易制备，它们有很好的抗高血压和治疗良性前列腺增生的作用。并且副作用小，作为抗高血压药物和抗BPH药物有很好的应用前景。
图1为Ⅰf化合物对麻醉大鼠血压的影响。
图2为Ⅰf化合物对麻醉大鼠心率的影响。
以下通过实施例进一步说明本发明。实施例中熔点在RD-Ⅱ熔点仪(湖南省洪江市仪器厂制造，北京制药工业研究所监制)上测定，温度均未经校正；薄层层析(TCL)板采用硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产)与0.9％的CMC-Na蒸馏水溶液充分搅拌后铺板，再经烘箱110℃活化1-2h后置干燥器内备用，紫外灯下(2537A,3650A)或碘缸显色；元素分析仪Carlo Erba Strumentazione E Kemental Analyzer-Mod.1106；红外光谱仪Perkin Elmer 983 Infrared Spectophotometer；KBr压片；1HNMR:ACF-300MHZ.BRUKER；MS:HP5988A质谱仪及FTMS-2000,NICOLER。
实施例1．2-[1-甲基-2-(2,6-二甲苯氧基)乙氨基]-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰc)的制备称取0.8g(4.14mmol)2-氨基-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚和0.8g(4.49mmol)丙酮基-2,6-二甲苯基醚溶于30ml无水甲醇中，加微量H2SO4，在40℃电磁搅拌2h，减压蒸去所有溶剂，残留油状物用无水甲醇溶解，室温下分批少量加入KBH4共0.3g(5.56mmol)，加过后再搅拌1h，抽滤，减压蒸除溶剂至干，无水乙醚溶解，无水MgSO4干燥、过滤，醚液通干燥HCl成盐，抽滤，无水乙醚洗涤，盐酸盐用无水乙醇结晶二遍，得白色固体0.72g,mp:243-244℃，收率44％。
实施例2．2-(2-甲氧基苯氧乙氨基)-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰf)的制备称取1.5g(7.76mmol)2-氨基-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚和1.6g(8.78mmol)邻甲氧基苯氧乙酸，甲醇中溶解，成盐，蒸干甲醇，N2保护下，外温油浴温度升至180-200℃，高温脱水1h，冷却后，加入50ml氯仿溶解，依次碱洗，酸洗，水洗，蒸除氯仿，得棕色酰胺，无水乙醇重结晶，得2.1g白色针状晶体，mp:115-116℃，收率76％。
反应瓶中投入1.2g(8.805mol)无水ZnCl2,20ml无水THF,0.9g(17mmol)KBH4,N2保护，室温下电磁搅拌2h，加入上述酰胺1.5g(4.2mmol)，甲苯15ml，缓缓升温，使内温达到85℃，保温搅拌6h，反应瓶壁上有铅灰色固体出现，TLC跟踪，待反应完成后，冷却，加水分解过量还原剂，抽滤，分液，水层用甲苯提取(3*20ml)，合并有机相，减压浓缩，得浅黄色粘稠油状物，无水乙醚溶解，无水MgSO4干燥，过滤，醚液通干燥HCl成盐，抽滤，无水乙醚洗涤，盐酸盐用无水乙醇重结晶二遍，得白色固体0.65g，收率40％,mp:205-206。
同法制取了2-(2,6-二甲苯氧乙氨基)-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰa)、2-[2-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰd)、2-(2-甲苯氧乙氨基)-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰe)和2-[1-甲-2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰg)。
实施例3．2-(N-甲基-2,6-二甲苯氧乙氨基)-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰb)的制备称取1.2g(3.36mmol)实施例2中的酰胺，同法还原处理，待减压浓缩后，用40ml无水甲醇溶解，冰浴下滴36％甲醛1.5ml,85％甲酸1ml，滴毕，外温100℃回流，TLC跟踪检测反应，待反应结束后，将反应液倾入20ml冷水中，10％NaOH调至强碱性，乙醚提取(30ml*2)，水洗(2*20ml)，无水MgSO4干燥，过滤，醚液通干燥HCl成盐，抽滤、无水乙醚洗涤，盐酸盐用无水乙醇重结晶，得0.5g无色晶体，收率38％,mp:241-243℃。
实施例4．2-(4-甲氧基苯氧乙氨基)-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚盐酸盐(Ⅰh)的制备取对甲氧基苯氧乙酸2.8g(15.4mmol)，氯仿40ml于反应瓶中，电磁搅拌，室温下分批加入0,4gKBH4，加完后再搅1h，加入2-氨基-5,6-二甲氧基-1,2-二氢茚0.5g(2.59mmol)，搅拌10h，碱化，分液，水层用氯仿(3*20ml)，合并有机相，减压浓缩至干，得粘稠油状物，加乙醚溶解，无水MgSO4干燥，过滤，醚液通干燥HCl成盐，抽滤，无水乙醚洗涤，盐酸盐用无水乙醇重结晶，得0.26g，收率26％,mp:250-251℃。
实施例5．2-(2-甲氧基苯氧乙基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅰi)的制备取6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉1.93g(10mmol),2.30g(10mmol)邻甲氧基苯氧乙基溴化物，1.06gNa2CO3(10mmol),0.2gKI,60ml无水乙醇，投入反应瓶，加热搅拌回流24h，冷却，滤除不溶物，滤液加入3g粗硅胶，抽干，用乙酸乙酯作洗脱剂进行柱层析，蒸除乙酸乙酯，得油状物，将油状物溶于乙醚，无水MgSO4干燥，过滤，滤液通入干燥HCl成盐，抽滤，乙醚洗涤，用乙醇-乙醚重结晶得1.0g，收率29.0％,mp:162-164℃。
以上实施例所得本发明的化合物的分析数据见表1.
实施例6．药理试验一、本发明的芳氧烷胺化合物对血压和心率的影响1．SD.大鼠雌雄兼用，体重252±17g，用乌拉坦(20％)腹腔注射(i.P)麻醉，分离右颈总动脉和气管，作气管插管和动脉插管，动脉插管内充满肝素生理盐水(0.05％)，并连接压力换能器和BPM-2.型生理压力监测仪，同时，将大鼠放于屏蔽笼中，接上心电图仪，心电信号和BP信号再经直流前置放大器后输入A/D卡转换供计算机采样，由计算机自动采集及分析处理获得的连续性血压和心电信息。待血压和心率稳定后，从股静脉给药，结果见表2。
2．手术及记录方法如一、1．所述，待血压和心率稳定后，从十二指肠给药，给药剂量为Ⅰf10.0mg/kg，对麻醉大鼠血压和心率的影响见图1和图2。表明从十二指肠给药和静脉注射给药均有明显降压效果，而十二指肠给药对心率无影响。
二、本发明的芳氧胺化合物对前列腺增生的影响1．Ⅰf化合物对实验性小鼠前列腺增生的预防作用。
取体重26.5±3.5g的雄性昆明种小鼠50只，随机分为空白对照组，丙酸睾丸素模型组，Ⅰf化合物(7.5mg/kg和15mg/kg)组和哌唑嗪(1.5mg/kg)组。除对照组灌胃等量蒸馏水，其余各组在灌胃给药同时皮下注射丙睾5mg/kg，于第10天处死动物，剖检前列腺，前列腺称重并计算前列脂指数(前列腺重/体重)。结果见表3。此外再切片镜检。
Ⅰf化合物两个剂量组和哌唑嗪组的前列腺重量及前列腺指数与丙睾加蒸馏水组比较，有显著性差异，说明Ⅰf化合物对由丙睾造成的小鼠前列腺增生有抑制作用。镜检结果也显示，给予Ⅰf化合物或哌唑嗪后，前列腺上皮细胞增生状态与平滑肌增生程度较丙睾加蒸馏水组均有所减轻。
2．Ⅰf化合物对实验性大鼠前列腺增生的治疗作用取体重177±27g雄性Wistar大鼠78只，随机留下10只作空白对照。其余大鼠皮下注射丙睾3mg/kg.d。7天后每组各取7只大鼠处死，剖检前列腺，确认造型成功后，将其余大鼠按表5分组。用药20天后处死动物，剖检前列腺，计算前列腺指数，并切片镜检，结果见表5．Ⅰf化合物(5,10mg/kg)组，哌唑嗪(1.0mg/kg)组的前列腺重量及指数与丙睾加蒸馏水组比较有显著性差异。
三、离体实验1．放射配体竞争结合实验分别将大鼠脑皮质、心脏与一种浓度125Ⅰ-BE2254(α1-AR亚型非选择拮抗)的放射配体和不同浓度的Ⅰf化合物一起温育20分钟，过滤分离已与受体结合的放射性配体。用Hill作图求出Hill系数(nH)和IC50值，再用Cheng与Prusoff公式求出Ki值，结果见表4和表5。
2．离体血管功能试验大鼠以颈椎脱位法致死后取出胸主动脉和肾动脉，制备去内皮血管环标本，行离体灌流和等长张力测量。在分别组断α2和β肾上腺素的作用下，用NE激动α1-AR，制备NE的浓度一收缩效应曲线。用灌流液冲洗30分钟，再用三种不同浓度的Ⅰf化合物预温育30分钟后，在药物存在下重复NE的浓度-收缩效应曲线，用Schild作图法测得Ⅰf的主动脉PA2值为6.96±0.16；肾动脉PA2值为7.00±0.08。
以上实验结果为本发明的芳氧烷胺化合物的抗高血压活性和治疗良性前列腺增生的作用，进一步提供了药理依据。
表1
续表1
续表1
表2．本发明的芳氧烷胺化合物对廉醉大鼠血压和心率的影响<
注1．*P＜0.05**P＜0.01与NSL(生理盐水)组比较
3．持续时间给药后血压变化5.0％为标准表3．Ⅰf化合物在大鼠脑皮质和心脏对125IBE特异性结合的竞争抑制作用npKinHpKiHpKiL脑皮质46.75±0.120.7±0.1 6.95±0.08(79％)5.31±0.31(21％)心脏 46.60±0.290.7±0.067.02±0.23(68％)5.49±0.32(32％)表4.在分别转染α1A,α1B和α1DcDNA并稳定表达的克隆HEK293细胞株Ⅰf对125IBE特异性结合的抑制作用(n=4)
表5．Ⅰf化合物对小鼠前列腺增生的预防作用(XSD)
△p＜0.05与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01与丙睾+蒸馏水比较
权利要求
1．一类芳氧烷胺化合物，其特征是有结构通式为
的2-(芳氧烷基氨基)-1,2-二氢茚，或有结构通式为
的2-芳氧烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉，通式中R1,R2=-CH3,-C2H5R3=-H,-CH3,-COCH3,-COPh,-CH2Ph,R4,R5=-H,-CH3,R6,R7=-H,-CH3,-OCH3,-OC2H5,R8,R9=-H,-CH3,-OCH3,-OC2H5，但R8为2-CH3-时，R9不为6-CH3-。
2．根据权利要求1所述的芳氧烷胺化合物的制备方法，其特征是有以下合成方法(1)2-氨基-1,2-二氢茚与芳氧烷基醛或酮反应得亚胺，然后还原制得
需要R3不为H时，进一步烃化或酰化。(2)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧基乙酸或其酰氯反应得酰胺，然后还原制得
(3)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧基乙酸直接经硼氢化钾还原制得
(4)2-氨基-1,2-二氢茚或1,2,3,4-四氢异喹啉与芳氧乙基溴化物的胺解
3．根据权利要求1所述的芳氧烷胺化合物的用途，其特征是作为抗高血压药物。
4．根据权利要求1所述的芳氧烷胺化合物的用途，其特征是作为治疗良性前列腺增生的药物。
全文摘要
本发明公开了一类芳氧烷胺化合物,它们具有结构通式为2－(芳氧烷基氨基)－1,2－二氢茚,或有结构通式为2－芳氧烷基－1,2,3,4－四氢异喹啉的化合物。并提供了它们的制备方法。这类化合物作为抗高血压及抗良性前列腺增生药物有很好的应用前景。
文档编号C07C217/74GK1229793SQ9811119
公开日1999年9月29日 申请日期1998年3月23日 优先权日1998年3月23日
发明者夏霖, 倪沛洲, 于更立, 傅继华, 张陆勇 申请人:中国药科大学