新的咪唑并三唑并嘧啶、其制备方法及其作为药品的用途的制作方法

专利名称：新的咪唑并三唑并嘧啶、其制备方法及其作为药品的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的咪唑并三唑并嘧啶衍生物以及咪唑并三唑并嘧啶酮主体、其制备方法及其作为药品的用途。
新的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物具有通式(I)的结构
式中，R1或R3表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基；R1或R3表示必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或者必要时取代的杂芳基、必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷氧基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，它含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，并A经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，表并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R1或R3表示以下通式的取代基
式中R 表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R2表示氢、羟基、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基、或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R2表示必要时取代的5、6或7元杂环，它含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以被取代的并且杂环通过C-原子或N-原子直接连接或通过C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基桥相连接；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的杂芳基磺酰基、或必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或
C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R2表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R2表示必要时取代的下式的取代基
R2表示必要时取代的下式的取代基
式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基；R2表示必要时取代的下式的取代基
C1-C6烷基 C1-C6-烷基式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R2表示必要时取代的下式的取代基
式中Y表示单键或链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R4或R5表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或必要时取代的杂芳基；R4或R5表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，并经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基；R4或R5表示A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，其中含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-链炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，并经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R4或R5表示以下通式的取代基
式中R表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R6表示氢、羟基、-CHO、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R6表示必要时取代的5、6或7元杂环，它含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以是取代的并且杂环经一个碳原子或氮原子直接相连接或者经一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基桥相连接；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基或者必要时取代的杂芳基磺酰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-
C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氨基、C2-C10-链烯基氨基羰基氨基或C2-C10-炔基氨基羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氨基或必要时取代的杂芳基氨基羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基；R6表示取代基A-CO-，其中A含义同上；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R6 表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧-C1-C6-烷基、C2-C10-链烯基羰基氧-C1-C6-烷基或C2-C10-炔基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧-C1-C6-烷基或杂芳基羰基氧-C1-C6-烷基；R6表示下式的取代基R10-O-B-(CH2)n-其中n＝1、2、3或4，B表示C6-C10-芳基或者单键；R6表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R6表示必要时取代的下式的取代基
R6表示必要时取代的下式的取代基
式中Y表示单键或链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R8表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、
-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以带有一个下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、＝O、缩酮，(优选-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n＝2、3、4)、卤素，
-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9，-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10，R10表示氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、苄基或苯基，它们必要时可以被OCH3单取代或多取代，该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
上述通式I中氮原子之间的虚线表示在两个可能的位置之一存在一个双键，所以R1和R3或者R4和R5不能同时存在。
通式(I)的化合物形成以下异构体
其中优选的是通式(Ia)和(Ib)的异构体，尤其是其中R1或R3为氢或C1-C4-烷基的化合物。特别优选的是R1和R3为氢的通式(Ia)和(Ib)的化合物，在这种情况下异构体(Ia)和(Ib)是互变异构体。
在优选的通式(Ia)至(Id)的化合物中R1或R3表示氢、C1-C4-烷基、苄基，优选氢；R2表示氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基，它必要时可以被下列基团取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-
SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、＝O、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时单取代或多取代(优选被甲基单取代)的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示苯基-C1-C6-烷基(优选苯基-C1-C4-烷基)、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以直接或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥而被一个或多个(优选是一个)下列基团取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时单取代或多取代的(优选被甲基单取代)1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时可以直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥被一个或多个(优选为一个)下列基团取代-CN、NR8R9、＝O、OH-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-
CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示下式的基团A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亚烯基、A-C2-C6-亚炔基或A-，其中A是一个与C或N相连接的5、6或7元杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所单取代或多取代；R2表示C3-C7-环烷基，优选环戊基或环己基，它必要时被＝O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R2表示苯基，它必要时被-OH、卤素、-OR10、C1-C4-烷基、(优选-CH3-)、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二环烷基-甲基-(优选二环丙基甲基)、金刚烷或者正金刚烷取代基；R2表示-CH＝CH-苯基，其中苯环被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代；R2表示一个[3，3，0]-双环辛烷-，优选[3，3，0]-双环辛烷-2-基；R2表示一个与C相连接的哌啶或者呋喃；R2表示通式NR8R9的胺；R4或R5表示氢、必要时支链的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，它必要时被下列基团取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-OCH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、
-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、＝O、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时由甲基单取代或多取代(优选单取代)的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二噁烷；R4或R5表示苯基-C1-C6-烷基，优选苯基-C1-C4-烷基，苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时再直接或者经1至4个碳原子的亚烷基桥被一或多个(优选一个)下列取代基所取代-C1-C3-烷基、-CN、-NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2-R10、NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代(优选单取代)的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R4或R5表示必要时取代的C3-C7-环烷基；R4或R5表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基、C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时再直接或者经1至4个碳原子的亚烷基桥由下列取代基所取代-CN、-NR8R9、＝O、-OH、-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、
-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时由甲基单取代或多取代(优选单取代)的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二噁烷；R4或R5表示取代基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-链烯基或A-C2-C6-炔基，其中A是一个与C或N连接的杂环，它含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，并且必要时由C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、-OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2R10或-CONR8R9所单取代或多取代；R6表示氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基，它被下列基团所取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时单取代或多取代(优选被甲基单取代)的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示苯基-C1-C6-烷基(优选苯基-C1-C4-烷基)、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以直接或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥被下列一个或多个基取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、
-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、-CO-R10、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、必要时单取代或多取代(优选被甲基单取代)的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时可以直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥被下列一个或多个基(优选一个基)所取代-CN、NR8R9、＝O、-OH、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示式A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亚烯基、A-C2-C6-亚炔基或A-，其中A是一个与C或N相连接的5、6或7元杂环，它含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所单取代或多取代，优选单取代；R6表示-CHO、-COOR10、-CONR8R9；R6表示C3-C7-环烷基，优选环戊基或环己基，它必要时被＝O、-OH、
-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R6表示苯基、它必要时被-OH、卤素、-OR10、C1-C4-烷基、优选-CH3-、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R6表示一个必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二环烷基-甲基-(优选二环丙基甲基)、金刚烷或者正金刚烷的基；R6表示-CH＝CH-苯基，其中苯环被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代；R6表示一个[3，3，0]-双环辛烷-，优选[3，3，0]-双环辛烷-2-基；R6表示一个与C相连接的哌啶或者呋喃；R7表示C1-C4-烷基；它必要时可以被OH、-OCOR10、-OCO吡啶基、-NH2、NR8R9或NHCOR10所取代，优选是-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCOR10、-CH2-CH2-CH2-OH或者-CH2-CH2-CH2-OCOR10；R8表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子的烷基、链烯基或炔基(优选1至4个碳原子的烷基)，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多
10个碳原子的烷基、链烯基或炔基(优选1-4个碳原子的烷基)，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4，优选表示氢；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代，(优选单取代)；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代，(优选单取代)；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以带有一个下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、＝O、缩酮，(优选-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n＝2、3、4)、卤素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9，-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10，R10表示氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、苄基或苯基，它们必要时可以被OCH3单取代或多取代，R11表示C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，它们必要时可以被苯基、必要时取代的苄基、C3-C6-环烷基所取代，R12表示-COOR10、-CH2OR10、-CONR8R9、氢、C1-C3-烷基、必要时取代的苯基、-CH2NR8R9；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在优选的通式(Ia)至(Id)的其它化合物中
R1或R3表示氢、C1-C4-烷基、苄基；R2表示氢、C1-C8-烷基，优选C1-C6-烷基；R2表示苯基，必要时被卤素(优选氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示苯基-C1-C6-烷基，优选苄基，苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被卤素(优选氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R2表示必要时直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C或N连接的5或6元杂环，该杂环含有选自氮或氧的一或多个杂原子，且必要时可以被苄基或者C1-C4-烷基所取代；R2表示C3-C6-环烷基，它必要时可以被＝O、-OH、C1-C4-烷基或者-C1-C4-烷氧基所取代；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或者正金刚烷；R4或R5表示氢、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基(优选苄基)、苯基-C2-C6-
链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被卤素(优选氟或氯)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氢、C1-C8-烷基，其中烷基链可以被下列基团取代卤素、羟基、＝O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-C1-C4-烷氧基、苄氧基、O-苄基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基，它必要时可以被下列基团取代卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NH2、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基-C1-C4-烷基(优选苄基)、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被下列基团取代卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶剂、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示必要时直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C或N连接的5或6元杂环，该杂环含有选自氮或氧的一、二或三个杂原子，且必要时可以被苄基或者C1-C4-烷基单取代或多取代；R6表示C3-C6-环烷基或者C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，它必要时被＝O、-OH、C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基所取代；R6表示一个必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或者正金刚烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基或者-CONR8R9；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R8表示一个与C相连接的5或6元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一、二或三个杂原子，必要时可以被苄基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O所取代；R9表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R9表示一个与C相连接的5或6元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一、二或三个杂原子，必要时可以被苄基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O所取代；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮或氧作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以被-(CH2)1-4-苯基，优选苄基所取代。
该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在优选的通式(Ia)和(Ib)的其它化合物中
R1或R3表示氢、C1-C4-烷基(优选C1-C3-烷基)、苄基；R2表示氢、C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基；R2表示环戊基、环己基、环戊酮、环己酮、羟基环戊烷或者羟基环己烷；R2表示吗啉代基，(它必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)所取代)，哌啶基，哌嗪基，(它必要时被苄基或C1-C4-烷基(优选甲基)所取代)，吡啶基，四氢呋喃基、四氢吡喃基或呋喃基；R2表示苯基，必要时被C1-C4-烷基、卤素、或者羟基所取代；R2表示苯基-C1-C4-烷基，优选苄基，其中苯环必要时可以被卤素(优选氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示通式NR8R9的胺；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基(优选甲基)取代的降冰片烷基、降冰片烯基、金刚烷基或者正金刚烷基；R4表示氢、C1-C7-烷基(优选C1-C5-烷基)、苯基-C1-C3-烷基(优选苄基)，其中苯环可基以被卤素(优选氟或氯)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氢、C1-C6-烷基(优选C1-C4-烷基)，其中烷基链可以被下列基团所取代卤素、羟基、＝O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-O-C1-C4-烷氧基、苄氧基、-O-苄基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-吡啶基、-OCO-苄基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基，其中苯环可以被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或NR8R9所取代；R6表示苯基-C1-C3-烷基(优选苄基)，其中苯环可以被下列基团所取代卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示一个经单键或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C连接的环戊基、环己基、环己基-C1-C3-烷基，优选环己基甲基、环戊酮、环己酮、羟基环戊烷或者羟基环己烷；R6表示一个经单键或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C连接的呋喃、四氢呋喃、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、吗啉、硫代吗啉、噁唑、异噁唑、噁嗪、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑或者吡唑烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、-CO-NH-C1-C4-烷基、-CO-N(C1-C4-烷基)2或-CO-NH-苯基；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R8表示一个必要时被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的与C连接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或噻二唑；R9表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R9表示一个必要时被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的与C连接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或噻二唑；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮或氧作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以被-(CH2)1-4-苯基，优选苄基所取代；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在优选的通式(Ib)的其它化合物中
R2表示氢、C1-C4-烷基、苯基、苄基(其中苯环必要时可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-苄基哌嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、NR8R9、环戊基、环己基、金刚烷基、正金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R3表示氢、C1-C3-烷基或者苄基；R4表示氢、C1-C5-烷基或者苄基；R6表示氢，C1-C4-烷基，优选甲基，其必要时可以被羟基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，优选-COOCH3，苯基，必要时被氟或苄氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，优选苄基，必要时被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，优选苯氧基甲基，必要时被甲氧基取代的苄氧基-C1-C3-烷基，优选苄氧基甲基、苄基氧基苄基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、环戊基、呋喃基、环己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-吗啉并甲基；R8表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在优选的通式(Ia)的其它化合物中
R1表示氢、C1-C3-烷基或者苄基；R2表示氢、C1-C4-烷基、苯基、苄基(其中苯环必要时可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-苄基哌嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、NR8R9、环戊基、环己基、金刚烷基、正金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R4表示氢、C1-C5-烷基或者苄基；R6表示氢，C1-C4-烷基，优选甲基，它必要时可以被羟基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，优选-COOCH3，苯基，必要时被氟或苄氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，优选苄基，必要时被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，优选苯氧基甲基，必要时被甲氧基取代的苄氧基-C1-C3-烷基，优选苄氧基甲基、苄基氧基苄基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、环戊基、呋喃基、环己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-吗啉并甲基；R8表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在有利的通式(Ic)的其它化合物中
R1表示氢或者C1-C3-烷基；R2表示氢、C1-C4-烷基、环戊基、环戊酮、羟基环戊烷、呋喃或者苄基；R5表示C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，特别优选甲基、乙基或者叔丁基；R6表示氢、苄基或者环戊基；
该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在有利的通式(Id)的其它化合物中
R1表示氢或者C1-C3-烷基；R2表示氢、C1-C4-烷基、环戊基、环戊酮、羟基环戊烷、呋喃或者苄基；R5表示C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，特别优选甲基、乙基或者叔丁基；R6表示氢、苄基或者环戊基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在优选的通式(Ib)的其它化合物中
R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、4-氟苄基、吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氢、甲基、乙基、正丙基或者苄基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、
苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在特别有利的通式(Ia)的其它化合物中
R1表示氢、甲基、乙基、正丙基或者苄基；R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、4-氟苄基、吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2OH-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。在优选的通式(Ib)的其它化合物中
R2表示氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氢；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、2-苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
在特别有利的通式(Ia)的其它化合物中
R1表示氢；R2表示氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、
2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、2-苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
本发明涉及一类新的化合物，含有通式(Ia)至(Id)的主体
优选通式
的衍生物，它在2、4和7位上含有一个取代基。
通式(Ia)至(Id)的化合物必要时可以用一种无机或有机酸转化成其盐，特别是用于医药用途的药理学可接受的盐。作为酸这里可以考虑盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或者马来酸。还可以使用上述酸的混合物。
作为烷基(也可以作为其它取代基的部分)指1至10个碳原子的支链和直链的烷基，优选1至4个碳原子。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。
除非另有说明，取代的烷基(也可以作为其它取代基的部分)，例如可以带有一或多个下列取代基卤素、羟基、巯基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作为链烯基(也可以作为其它取代基的部分)指2至10个碳原子的支链和直链的链烯基，优选2至3个碳原子，只要带有至少一个双键即可，例如也可以是上述只要带有至少一个双键的烷基。例如乙烯基(只要不形成不稳定的烯胺或者烯醇醚即可)、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
除非另有说明，取代的链烯基(也可以作为其它取代基的部分)，例如可以带有一或多个下列取代基卤素、羟基、巯基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作为炔基(也可以作为其它取代基的部分)指2至10个碳原子的炔基，只要有至少一个三键即可，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
除非另有说明，取代的炔基(也可以作为其它取代基的部分)，例如可以带有一个或多个下列取代基卤素、羟基、巯基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作为3至6个碳原子的环烷基例如有环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们也可以被1至4个碳原子的支链或直链的烷基、羟基和/或卤素或者如上述限定的取代。作为卤素通常指氟、氯、溴或碘。
概念芳基表示有6至10个碳原子的芳族环系，除非另有说明，它可以带有一或多个下列取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氰基、硝基、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。优选的芳基是苯基。
作为与N连接的通式NR8R9的环系取代基可以列举吡咯、吡咯啉、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(正丙基)哌嗪、N-苄基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷。优选吗啉、N-苄基哌嗪、哌嗪和哌啶，其中所述的杂环也可以被1至4个碳原子的烷基优选甲基或者如定义中所述的取代基所取代。
可以含有氮、氧或硫作为杂原子的与C连接的5或6元杂环的实例可以是呋喃、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-羟基甲基呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、噁唑、异噁唑、噁嗪、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、吡唑烷，其中杂环可以如定义所述取代。
“＝O”表示一个经双键连接的氧原子。
本发明的化合物对腺苷受体具有亲和力，因而是一类新的腺苷拮抗药。一般来说，在与腺苷受体的活化有关的疾病或病理状态情况下，腺苷拮抗药能够发挥有用的医疗作用。
腺苷是一种在ZNS(中枢神经系统)、心、肾和其它器官中具有主要抑制作用的内原神经调节剂。腺苷的效果是通过至少三小类受体而进行传递腺苷A1、A2和A3受体。
腺苷在ZNS中主要通过活化A1受体发挥抑制作用突触前通过抑制突触传递(抑制神经介质如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、谷氨酸等的释放)，突触后通过抑制神经元的活性。
A1拮抗药对腺苷具有抑制作用，促进神经元传递和神经元活性。
因此，A1拮抗药对于治疗中枢神经变性疾病如阿尔茨海默类型的老年痴呆病和与年龄有关的健忘和学习能力下降具有重要意义。
该疾病除了较轻时易忘和较重时完全无助且绝对需要护理以外，还包括一系列其它伴随症状如失眠、运动失调直到形成帕金森病、情绪不稳定性的提高以及抑郁症。该疾病是逐步加重的，并且可以造成死亡。迄今为止的治疗是不令人满意的。至今完全没有特殊的治疗制剂。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行的治疗试验仅仅对极少数病人有作用，但具有很高的副作用率。
阿尔茨海默病和SDAT的病理生理学特征在于严重损害胆碱能系统，但也涉及其它的传递系统。由于损失突触前的胆碱能和其它的神经元并因此导致神经介质短缺，所以，神经元传递和神经元活化在对学习和记忆很重要的脑区(Hirnarealen)大大地降低。
选择性的腺苷A1受体拮抗药通过增加产生神经介质来促进神经元传递，提高突触后神经元的可刺激性，因而可以抑制疾病的症状。
要求保护的几个化合物的高的受体亲合性和选择性可以以低的剂量治疗阿尔茨海默病和SDAT，它几乎没有不导致A1受体阻断的副作用。
起中心作用的腺苷A1受体拮抗药的另一种适应症是抑郁症。抗抑郁症物质的治疗效果似乎与A1受体的调节有关。A1拮抗药可以用来调节腺苷A1受体，从而为抑郁症病人提供了一种新的治疗方法。
特别是A2选择性腺苷拮抗药的其它应用领域是神经变性疾病如帕金森病和因此产生的偏头疼。腺苷通过与多巴胺-D2-受体的相互作用而抑制多巴胺从中枢突触神经终点的释放。A2拮抗药提高多巴胺的释放和存量，因此提供了一种新的治疗帕金森病的治疗原理。
偏头疼时似乎同时发生了一种经A2受体中介的大脑血管的血管舒张。选择性A2拮抗药抑制血管舒张，因此可以用于治疗偏头疼。
治疗末梢适应症也可以使用腺苷拮抗药。
例如，A1受体在肺中的活化可以导致支气管缩小。选择性腺苷A1拮抗药松弛气管平滑的肌肉，对支气管扩张起作用，因此可以用作止喘药。
通过A2受体的活化，腺苷还可以引起呼吸困难和窒息。A2拮抗药可以刺激呼吸。例如，腺苷拮抗药(茶碱)被用于治疗呼吸困难和用于预防早生儿的“猝死”。
腺苷拮抗药重要的治疗领域还有心血管疾病和肾疾病。
腺苷在心脏中通过活化A1受体抑制电和收缩活性。与由A2受体引起的冠状血管舒张有关，腺苷对变时性、变力性、变传导性、变阈性、心博徐缓起相反作用，并降低心脏分输出量。
腺苷A1受体拮抗药可以防止通过局部缺血和随后的再灌注引起的心脏损伤，例如在对心脏进行冠状分流外科手术、心脏移植、血管成形术或溶解血栓的治疗后的损伤和类似侵害。这对肺也相应有效。
在肾中，A1受体的活化对传入小动脉的血管收缩并由此引起的肾血流和肾小球过滤的降低起作用。
A1拮抗药在肾中起特别省钾的利尿剂的作用，因此可以用于保护肾以及用于治疗水肿、肾机能不全和急性肾衰竭。
由于腺苷对心脏的拮抗作用和利尿作用，A1拮抗药可以有效地用于治疗各种心血管疾病，例如心脏机能不全、伴随着氧不足或局部缺血的心律失常(心律过慢)、传导紊乱、高血压、肝衰竭时的腹水(肝-肾-综合症)，并可用作血液循环紊乱时的止痛药。
出乎意料的是，本发明的某些化合物显示了对A3腺苷受体的亲合性。A3拮抗药抑制由于A3受体活化引起的肥大细胞的脱粒，因此可以用于治疗与肥大细胞脱粒有关的所有疾病和病理状态例如作为消炎物质用于过敏性反应如哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹，用于心肌再灌注(reperfusion)损伤、硬皮病、关节炎、自身免疫疾病、肠炎疾病等。
囊纤维化(也被称为胰纤维性囊肿病)是一种由特定染色体遗传缺陷引起的一种先天性的新陈代谢紊乱。由于支气管中粘液腺分泌物的过度增生和高粘度可以导致呼吸道范围的严重并发症。早期的试验表明，A1拮抗药能够提高例如CF PAC细胞中氯化物离子的流出。基于这一发现，可以期待使用本发明的化合物调节囊纤维化(胰纤维性囊肿病)病人细胞中紊乱的电解质含量，并缓和病情。
类似于Ensinger等人在“Cloning and functional characterisation of humanA1adenosine Receptor-Biochemical and Biophysical Communications(人类A1腺苷受体-生物化学和生物物理传递的克隆和功能特征)，Vol.187，No.2，919-926，1992”所述的方法测定A1受体结合力，结果列在表20中。
表21列出了类似于Salvatore等人在“Molecular cloning andcharacterization of the human A3adenosine receptor(人类A3腺苷受体的分子克隆和特征)”(Proc.Natl.Acad.Sci.USA90，10365-10369，1993)所述的方法得到的A3受体结合力。
通式(Ia)至(Id)的新的化合物可以口服、透皮吸收、吸入或胃肠外给药。本发明的化合物在常见的制剂中作为活性组分存在，例如在主要由一种惰性的药物载体和一种有效量的活性物质组成的组合物，例如片剂、糖衣丸、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、栓剂、透皮吸收体系等。本发明化合物的有效量在口服时为1至100，优选1至50，特别优选5至30mg/剂，在静脉内或者肌内施用量为0.001至50，优选0.1至10mg/剂。对于吸入来说，适合的是含有0.01至1.0，优选0.1至0.5％本发明活性物质的溶液。对于吸入式施用来说，优选使用粉剂。同样，也可以作为注射用溶液，优选以一种生理盐水或者营养盐溶液而使用本发明的化合物。
本发明的化合物可以用以下方法制备。为了合成通式(Ia)和(Ib)的两种异构体，
按以下方式进行，式中取代基含义同上，在第一步骤使氨基胍(1)与一种通式(2)的羧酸衍生物反应生成通式(3)的三唑(流程1)。该反应可以按照J.Chem.Soc.1929，816；J.Org.Chem.1926，1729或Org.Synthesis 26，11所公开的方法进行。
流程1
接着在第二步骤使通式(3)的三唑在碱性条件下与氰醋酸烷基酯在一个环化反应中反应成一种通式(4)的三唑并嘧啶(流程图2)。
流程2
作为碱可以考虑碱金属或碱土金属醇化物例如甲醇、乙醇、异丙醇、正、仲、叔的丁醇。适合的碱金属和碱土金属是例如锂、钠、钾、镁、钙。甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钾是特别优选的碱。本发明还可以考虑用碱金属或碱土金属氢化物作为碱。优选钠、锂、钾及镁、钙的氢化物。适合的惰性溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃。另外，还可以使用锂、钠、钾以及镁、钙的碱金属或碱土金属氢氧化物，但优选在含醇或含水溶液中的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
除了氰醋酸烷基酯以外，同样也可以使用氰醋酸。得到的混合物在室温下搅拌0.5至4小时，优选1至2小时，接着与通式(3)的化合物混合，搅拌2至12小时，优选4至6小时，优选在回流条件下加热。然后使反应混合物在室温下与水混合，并调节成酸性，接着过滤出固体，洗涤并干燥。适合的酸是例如甲酸、乙酸或矿物酸，例如盐酸或硫酸。
在第三步骤将取代基R4和R5导入通式(4)的三唑并嘧啶，得到通式(5)和(12)的化合物(流程3)。
流程3
这里，用5至40倍，优选10至20倍量的极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃，优选二甲基甲酰胺，特别优选无水的，必要时无水二甲基甲酰胺溶解通式(4)的化合物。得到的溶液与一种碱和一种相应的烷基化剂混合。作为碱可以考虑锂、钠、钾、钙的碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙，优选碳酸钾。还可以使用锂、钠和钾的碳酸氢盐。也可以使用锂、钠、钾、镁、钙的碱金属或碱土金属氢氧化物，但优选在醇或水中的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。作为其它的碱可以考虑在第二步骤中提到的碱金属或碱土金属的醇盐。另外，还可以使用前面提到的碱金属或碱土金属氢化物，优选在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和甲苯中的。作为烷基化剂可以考虑烷基卤化物，如烷基氯、烷基溴，特别是烷基碘以及烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯(Triflate)、二烷基硫酸酯。烷基化剂的烷基取代基相当于前面所述的R4和R5的定义。反应混合物在室温下搅拌0.5至4天，优选1至2天，并浓缩至干。后处理可以这样进行使残留物与水和一种溶剂例如一种卤化的溶剂如四氯化碳、二氯甲烷(优选二氯甲烷)混合搅拌，其中通过过滤将通式(5)的化合物作为固体分离出来。由滤液中除去溶剂后得到通式(12)的化合物。在没有固体形成的情况下，可以这样进行后处理为了从滤液中分离通式(12)的化合物，对滤液进行相分离，用卤化的溶剂(优选二氯甲烷)萃取含水相，干燥并处理合并的有机相。通过对残留物进行色谱提纯，得到通式(5)和(12)的化合物(流程3)。
通过在第四步骤使通式(5)的化合物硝基化得到一种通式(6)的化合物(流程4)。
流程4
本文中，按发明提供两种工艺方案。
步骤4，方案A使通式(5)的化合物溶解或悬浮在一种极性溶剂中，其中极性溶剂可以考虑前面提到的任何溶剂，优选二甲基乙酰胺或者一种醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。特别优选二甲基甲酰胺。建议选择无水的溶剂，必要时使用绝对纯的溶剂。得到的混合物冷却到0℃以下，优选-5℃。向该混合物添加一种硝基化剂，例如亚硝酸烷基酯如亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸仲丁酯、亚硝酸叔丁酯和亚硝酸戊酯，优选亚硝酸异戊酯，其中温度不应超过0℃。在该温度下混合物搅拌2至48小时，优选4至24小时，特别优选8至12小时。接着必要时在室温下继续搅拌直到完全反应。在真空下脱去溶剂，使残留物溶解在一种溶剂例如二乙醚中，过滤，用水洗涤并干燥得到的残留物(在真空下)。
步骤4，方案B使通式(5)的化合物与一种含水酸混合，其中使用有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸(优选乙酸)和无机酸例如盐酸或稀硫酸(优选盐酸)及其混合物作为酸。将该混合物加热到30至100℃，优选50至80℃，特别优选70℃，与一种硝基化剂(优选亚硝酸钠，特别优选在水中的亚硝酸钠)混合，在该温度下保持0.5-2小时，优选1小时，然后在0至20，优选5至15，特别优选10℃下保持0.5-2小时，优选1小时。过滤该产物，洗涤残留物并在真空下干燥。
在第五步骤，将亚硝基化合物(6)还原成一种通式(7)的二胺衍生物(流程5)。
流程5
这里可以使用下面的工艺方案。
步骤5，工艺方案A使亚硝基化合物(6)在搅拌条件下悬浮在水中，并与一种适合的还原剂混合。适合的还原剂是在酸性或碱性溶液中的连二亚硫酸盐。也可以使用亚硫酸铵、亚硫酸氢锂、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚磷酸三乙酯、三苯基膦或者氢化锂铝。另外，可以借助于基于钯、铂、镍、或铑的过渡金属催化剂用氢气进行氢化，或者通过例如用环己烯或甲酸铵作为氢源进行转移氢化。但优选使用连二亚硫酸钠。作为碱，除了优选使用的氨水溶液以外，同样可以使用碱金属或碱土金属氢氧化物溶液，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡溶液，但优选使用稀释的溶液。还可以使用前面提到的碱金属或碱土金属的甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正丁基的醇化物。将悬浮液加热到20至100℃，优选50至90℃，特别优选60至80℃，并与一种酸混合，优选在开始时，特别优选在最初30分钟内。可能的酸是无机酸如盐酸和硫酸以及有机酸如甲酸和乙酸以及其混合物，其中优选硫酸，特别优选50％的硫酸。得到的混合物在回流温度下加热直到完全反应。冷却时产物作为半硫酸盐沉淀出来。另外，产物还可以通过用一种含水的碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾进行中和而沉淀，优选使用氢氧化钠溶液，特别优选使用30％的氢氧化钠溶液，并将产物作为游离碱过滤出。
步骤5，工艺方案B在搅拌条件下向由含水碱和一种醇形成的混合物中添加亚硝基化合物(6)。在亚硝基化合物溶解或者悬浮后，接着优选以溶液形式添加还原剂，。作为还原剂可以考虑在方法A中提到的还原剂，其中特别优选连二亚硫酸钠水溶液。接着在室温下搅拌0.5至6小时，优选1至4小时，特别优选1.5至3小时。通过过滤分离沉淀的产物。
在第六步骤，由通式(7)的二胺制备异构体化合物(8)(流程6)。
流程6
为此，将通式(7)的胺化合物悬浮在有机溶剂中并和有机碱混合。混合物在室温下放置40～60分钟，优选20～50分钟，最好25～45分钟后，将混合物冷却至0～15℃，优选5～10℃，并与一种羧酸衍生物合并，其中R2基是上文所定义的。合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃，其中优选是二甲基甲酰胺并且是无水的，必要时特别优选的是绝对的二甲基甲酰胺。合适的有机碱是二甲基氨基吡啶、吡啶、叔胺，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(二氯杂双环十一碳烯)或者上述无机碱之一，特别是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。但是二甲基氨基吡啶是最适宜的碱。本发明可用的羧酸衍生物是羧酸卤化物，优选是羧酸氯化物或羧酸，只要它们适当地活化。这可以，例如，通过和氯甲酸酯、羧基二咪唑、碳化二亚胺、例如二环己基碳化二亚胺、EDAC或苯并三唑、例如HOBt(1-羧基-1-H-苯并三唑)和TBTU反应。同样，也可以使用相应的醛以代替羧酸衍生物并且该中间产物可以用氯化铁(II)、偶氮二羧酸酯和其它氧化剂进行氧化。混合物在5～20℃，优选7～15℃最好在10℃搅拌0.5～4小时，优选1～3小时，最好2小时并在室温下放置过夜，然后将溶剂在真空除去。残留物溶于水中，过滤出固体，洗涤并必要时通过重结晶或色谱法，优选柱色谱法纯化。
在第七步骤，通式(6)、(7)或(8)的化合物按照方法A至C进行环化反应而形成通式(9)的化合物(流程7)。
流程7
步骤7，方法A将通式(8)的化合物悬浮在一种醇中，与一种碱一起回流加热24小时。冷却后将物料调节成酸性，过滤出固体并干燥。必要时通过重结晶或色谱法提纯产物，优选采用柱色谱。作为碱，这里可以考虑碱金属或碱土金属氢氧化物，例如锂、钠、钾、钙和钡的氢氧化物及其混合物，它是以水溶液或者必要时与一种醇和/或一种可与水混溶的醚混合。合适的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。适合作为醚的特别是环醚，例如四氢呋喃、二噁烷。
用相似方法也可以使用无机酰基氯如亚硫酰基氯、磷酰氯或五氯化磷以及使用聚磷酸进行环化。
另一种相似方法是，使羧酰胺在酸性条件下与无机酸/甲醇(优选盐酸/甲醇)反应或者在碱性条件下与碱金属/甲醇(优选钠/甲醇)反应，并接着进行热环化。
步骤7，方法B在另一种工艺中，也可以由二胺(7)制备R2为氢的化合物(9)。为此，使(7)与等摩尔量，优选过量的甲酰胺在50至250℃，优选100至225℃，特别优选180至200℃搅拌0.5至3小时，优选1至2小时，特别优选1.5小时。在真空下蒸馏出剩余的甲酰胺，将残留物溶解在水中。过滤出得到的固体，用水洗涤，必要时对得到的产物进行重结晶或者色谱提纯，优选柱色谱提纯。
步骤7，方法C还可以由通式(6)的亚硝基化合物直接得到通式(9)的化合物，只要其中R2为NR8R9，其中，R8和R9含义同上。
在-10至+20℃，优选-5至+5℃，特别优选0℃下，向所需的N-甲酰胺在二甘醇二甲醚形成的溶液中添加磷酰氯。接着在冰浴中搅拌混合物，并添加亚硝基化合物(6)。混合物在30至120℃，优选50至100℃，特别优选70至80℃下搅拌15至120分钟，优选30至80分钟，特别优选40至60分钟，然后倒入冰水中。过滤出固体产物，洗涤并干燥，必要时进行重结晶或者色谱分离以提纯，优选柱色谱提纯。
通式(Ia)和(Ib)的化合物可在第八步骤由通式(9)的化合物得到(流程8)。
流程8
为此，使原料化合物溶解在一种有机溶剂中，并与一种碱和一种合适的烷基化剂反应。反应混合物在室温下搅拌过夜。必要时也可以在高温下进行。反应时间在特定条件下可以至多达一周。完全反应后浓缩物料至干。使残留物溶解在一种碱水溶液中，其中作为碱可以考虑氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠，特别优选2N的氢氧化钠溶液。接着用一种非极性有机溶剂如苯、甲苯或二甲苯(优选甲苯)洗涤该溶液，并调节到PH为6。过滤出沉淀的固体，必要时通过色谱(优选柱色谱)提纯。以此方式也可以制备和分离通式(Ia)和(Ib)化合物的二烷基化产物和一烷基化产物。
用于烷基化反应的有机溶剂可以考虑惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、烷基醚(优选二乙醚)、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯，特别优选二甲基甲酰胺。作为碱可以考虑碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙以及前面提到的碱金属和碱土金属的碳酸氢盐及其氢氧化物和醇化物。优选是前面提到的碱金属和碱土金属与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的醇化物，其中特别优选乙醇钠。对于碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氢氧化物，优选使用醇或水作为溶剂。作为烷基化用的其它的碱可以考虑在前面提到的惰性溶剂中的氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙。另外，作为烷基化剂合适的有卤化烃如烷基氯、烷基溴、烷基碘以及烃/或者烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺横酯和烷基硫酸酯，优选烷基碘。
本发明还涉及一种制备通式(Ic)和(Id)的方法。
以通式(12)的化合物为原料，按照前面提到的由(5)反应得到(6)的反应(参见流程4，步骤4)，可以得到通式(13)的化合物(流程9)。
流程9
按照步骤5的方法(参见流程5)，将其转化成通式(14)的化合物(流程10)。
流程10
按照前面提到的化合物(7)反应而得化合物(8)(参见流程6，步骤6)的所述工艺方案，将通式(14)的化合物转化成通式(15)的化合物(流程11)。
流程11
在步骤7中按照前面提到的环化反应方案(参见流程7)，可以得到通式(16)的化合物(流程12)。
流程12
通过步骤3和8所述的烷基化反应，可以得到通式(Ic)和(Id)的化合物，必要时它们可以通过合适的提纯或分离方法例如结晶或柱色谱而分离(流程13)。
流程13
由前面所述的方法得到的咪唑并三唑并嘧啶(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)，通过用通常公知的方法导入合适的取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6而进一步官能化。为此，必要时可以使用合适的保护基团。下面的流程14示例性地说明了本发明化合物(Ib)在取代基R6上可以进行的改变。
在流程14中示例性表示的反应导致反应性的咪唑并三唑并嘧啶，它可以作为进一步结构改变(酯化、烷基化、取代等等)所需的的原料化合物。本发明中所有的取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6都可以官能化。这种改变不限于通式(Ib)的化合物，也可以同样转用到通式(Ia)、(Ic)和(Id)的咪唑并三唑并嘧啶上。流程14用于示例性说明咪唑并三唑并嘧啶(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)可能的结构变化，而不将发明限制到所表示的反应顺序上。
流程14
下面借助于咪唑并三唑并嘧啶示例性的合成路线进一步说明本发明。这些例子仅仅用于图示说明，并不限制本发明的范围。
步骤1合成5-取代的3-氨基-1，2，4-三唑(3)
未取代的3-氨基-1，2，4-三唑是可以商购的，所需5-取代的3-氨基-1，2，4-三唑可以按照文献已知的方法制备，例如在J.Chem.Soc.1929，816，J.Org.Chem.1926，1729或者Org.Synthesis 26，11所公开的方法。羧酸R6-COOH以及腈R6-CN是可以商购的，或者可以按照文献已知的方法制备。
表1
步骤2合成2-取代的4H-7-氨基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶-5-酮-衍生物(4)
通用操作步骤将2.3g(0.1Mol)钠溶解在10ml绝对乙醇中，然后加入14.7g(0.13Mol)氰醋酸乙酯。混合物在室温下搅拌1-2小时，然后与0.1Mol所需的5-取代的3-氨基三唑混合，并回流加热4-6小时。冷却的反应混合物与水混合，在搅拌条件下调节成酸性，然后过滤出固体，洗涤并干燥。
用该方法制备了下列化合物表2
>步骤3合成烷基化的三唑并嘧啶衍生物(5)和(12)
通用操作步骤将66mMol有关的7-氨基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶-5-酮(4)溶解在10-20倍量的无水二甲基甲酰胺中，加入76mMol碳酸钾和76mMol所需的烷基碘。反应混合物在室温下搅拌1-2天，浓缩至干。残留物与水和二氯甲烷一起搅拌。在多数情况下在该处理(5)后过滤出固体，并由此分离。然后，如下所述可以由滤液得到异构体(12)。
如果搅拌时没有固体沉淀，或为了从滤液中分离(12)而对滤液进行相分离用二氯甲烷萃取含水相，合并的有机相经硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过色谱提纯残留物分离化合物(5)和必要时的(12)。所需的烷基卤R’-X(R’＝R4、R5)是可以商购的，或者可以按照文献已知的方法制备。
用该方法制备了下列物质表3<
下一步进行异构体分离步骤4合成亚硝基化合物(6)或(13)
通用操作步骤(方案A)将10mMol 7-氨基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶-5-酮(4)、(5)或(12)溶解或悬浮在10-30ml无水二甲基甲酰胺中，将混合物冷却到-5℃。加入20mMol亚硝酸异戊酯，其中温度不超过0℃，并在该温度下搅拌4-24小时，需要时还要在室温下继续搅拌到完全反应。在真空下去除溶剂，残留物与醚一起搅拌，过滤，用水洗涤并在真空下干燥。
用该方法制备了下列物质表4a
通用操作步骤(方案B)将20mMol 7-氨基-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶5-酮(4)、(5)或(12)悬浮在80-100ml冰醋酸中。将混合物加热到70℃，与一种由20mMol亚硝酸钠在2-4ml H2O中形成的溶液混合，并在70℃搅拌0.5-2小时，然后在10℃搅拌0.5-2小时。过滤产物，洗涤并在真空下干燥。用该方法制备了下列物质表4b
步骤5合成二胺(7)或(14)
通用操作步骤(方案A)在搅拌条件下将12.7mMol亚硝基化合物(6)或(13)悬浮在86ml水中，并与4.9g(2.9mMol)Na2S2O4混合。将悬浮液加热到80℃，在30分钟内加入15ml50％的H2SO4。混合物回流加热直到反应完全。冷却后在多数情况下产物作为半硫酸盐沉淀出来。如果没有固体沉淀，则用30％的氢氧化钠溶液中和，并过滤出沉淀的游离碱。
通用操作步骤(方案B)在搅拌条件下向由175ml25％的氨水溶液和36ml乙醇形成的混合物中添加11.5mMol亚硝基化合物(6)或(13)。接着在30℃搅拌，直到亚硝基化合物基本上溶解，再滴加一种由6.1g(34.7mMol)Na2S2O4在57ml H2O中所形成的溶液，并继续在室温下搅拌1.5-3小时。然后，如果还存在原料化合物，加入10％上述量的Na2S2O4，并搅拌直到反应结束。通过过滤分离产物。
用该方案之一(A或B，参见表5)的方法制备了在表5中列出的化合物表5
步骤6合成酰胺(8)或(15)
通用操作步骤(方案A)将30mMol二氨基化合物(7)或(14)悬浮在165ml无水二甲基甲酰胺中，并与45mMol(在半硫酸盐情况下与78mMol)4-二甲基氨基吡啶混合。在室温下搅拌30分钟，将混合物冷却到5-10℃，加入一种由39 mMol所需的羧酸氯在16ml无水二甲基甲酰胺中所形成的溶液。接着在10℃搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去溶剂。残留物加入水中，过滤出固体，洗涤并在必要时通过重结晶或色谱提纯。
所需的羧酸氯是可以是商购的，或者可以按照文献已知的方法制备。
用该方法制备了在表6a中列出的通式(8)和(15)化合物
表6a
通用操作步骤(方案B)将6.6mMol二胺(7)或(14)和7.3mMol相应的羧酸一起悬浮在15-25ml乙腈中。在搅拌条件下缓慢地添加7.3mMolN-甲基吗啉。接着在10-20分钟内于20-25℃下滴加入一种由7.3mMol氯甲酸异丁酯在6-7ml乙腈中的溶液。得到的悬浮液在室温下搅拌4-6小时。过滤并在乙腈洗涤。浓缩得到的滤液，并在硅胶上继续色谱分离。
用该方法制备了在表6b中列出的通式(8)和(15)化合物表6b
步骤7合成咪唑并三唑并嘧啶(9)或(16)的环化反应
通用操作步骤(方法A，方案A)将14.4mMol(8)或(15)悬浮在75.5ml水和37.8ml乙醇中，并与17.4ml 50％的NaOH和4.82g(65mMol)Ca(OH)2回流加热24小时。将物料冷却，调节成酸性，过滤出固体并干燥。必要时通过重结晶或色谱提纯。
用该方法制备了在表7a中列出的通式(9)和(16)的化合物
表6a
通用操作步骤(方法A，方案B)使4mMol酰胺(8)或(15)在10-15ml四氢呋喃和25-35mlH2O中与46mMol氢氧化锂一水合物一起在45-65℃搅拌14天。此后用6N盐酸酸化并吸滤。粗产物在甲醇中重结晶。得到的产物在硅胶柱上色谱分离。
用该方法制备了在表7b中列出的通式(9)的化合物表7b
通用操作说明(方法B)使10.1mMol(7)或(14)在34ml甲酰胺中于200℃搅拌1.5小时。在真空下蒸馏出剩余的甲酰胺，残留物与水一起搅拌。过滤出固体，与水洗涤，得到的产物通过重结晶或色谱法提纯。
用该方法制备了在表7c中列出的通式(9)和(16)的化合物表7c
通用操作步骤(方法C)在0℃向一种由6.8mMol所需的N-甲酰基胺在6ml二甘醇二甲醚中形成的溶液中加入0.66ml(7.2mMol)磷酰氯。混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后添加4.8mMol亚硝基化合物(6)或(13)。混合物在80℃搅拌30-60分钟，并倒入冰水中，过滤出固体产物，洗涤并干燥。通过重结晶或色谱提纯产物。
用该方法制备了在表7d中列出的通式(9)的化合物表7d
所需的甲酰基胺可以按照文献已知的方法通过胺与88％的甲酸和乙酸酐反应而制备。
步骤8烷基化反应通用操作步骤(方案A)使4mMol在3-和4-位未取代的咪唑并[4，5-e]-5三唑并[1，5-α]嘧啶-5-酮[R4＝H的(9)；R5＝H的(16)]溶解在26ml无水二甲基甲酰胺中，首先与一种由0.1g(4.2mMol)钠在4ml无水乙醇中所形成的溶液混合，然后与4.2mMol所需的烷基碘混合。混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。残留物溶解在2N NaOH中，溶液用甲苯洗涤，然后将pH调节到6。过滤出沉淀的固体并通过色谱提纯。其中需要时也可以分离烷基化产物(Ia)和(Ib)。
用该方法制备了下列化合物(9)表8a
另外，用该方案还得到了下列化合物(Ia)和(Ib)
表8b
通用操作步骤(方案B)使20.4mMol在3-和4-位未取代的咪唑并[4，5-e]-s-三唑并[1，5-α]咪啶-5-酮[R4＝H的(9)；R5＝H的(16)]与40.8mMol碳酸钾和40.8mMol叔丁基溴一起在100ml无水二甲基甲酰胺中于70℃下搅拌7天。浓缩至干，使残留物与100ml 2NNaOH混合，用甲苯充分洗涤含水相，并中和。过滤出沉淀物，用9∶1的CH2Cl/CH3OH萃取，并浓缩萃取液。通过硅胶色谱(CH2Cl/CH3OH95∶5)分离异构体的烷基化产物(9)和(16)。用该方法制备了下列化合物(9)表8c
通用操作步骤(方法C)使0.05Mol原料化合物(9)溶解在500ml无水二甲基甲酰胺中，并与0.055Mol碳酸钾和0.055Mol苄基溴一起在室温下搅拌过夜。在真空下蒸馏出溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷/水中。分离出有机相，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用乙醚结晶。得到的化合物(Ia/Ib)列在表8d中。
表8d
IX.通式(I)的咪唑并三唑并嘧啶的官能化IX.a.对有保护的羟基官能团的咪唑并三唑并嘧啶(Ia)/(Ib)的去保护以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌上述反应按照文献已知的方法(Tetrahedron 1986，42，3021)进行。由此得到以下的化合物表9<
>IX.b.对有支链中的保护的胺官能团的咪啶并三唑并嘧啶(Ia)/(Ib)的去保护以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使0.83mMol 7-(4-N-苄基-1-哌嗪基)-咪唑并[4，5-e]-s-三唑并[1，5-α]嘧啶-5-酮溶解在30ml冰醋酸中，并在60℃和5巴下，在有0.1g 10％的钯披碳存在下加氢6小时。过滤出催化剂，残留物浓缩至干，并用CH3OH搅拌，过滤出固体产物，洗涤并干燥。由该操作步骤得到以下的化合物表10<
>IXc.断开由咪唑并三唑并嘧啶酮核心结构的胺保护基团以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使通式(I)的7-N-苄基化的咪唑并三唑并嘧啶溶解在甲醇和无水冰醋酸中，在25-80℃和氢气气氛下(1-5巴)借助于一种钯催化剂(例如Pd/C)加氢2.5-40小时。吸滤出催化剂，浓缩滤液，并用硅胶提纯残留物。提纯的产物在洗脱液中结晶优选是用醚，此后如果可能，结晶成盐(优选甲磺酸盐)。由该方式得到了以下的化合物表11
IXd.羟基取代的咪唑并三唑并嘧啶的烷基化以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使3mMol通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的羟烷基或羟芳基取代的咪唑并三唑并嘧啶溶解在30ml无水二甲基甲酰胺中，与3.6mMol氢化钠(在矿物油中的60％的悬浮液)混合，在室温下搅拌1小时，与3.6mMol烷基碘混合，并在25-60℃搅拌1-2天。为了完全反应，加入各50％的氢化钠和烷基卤。将反应混合物蒸发成残渣，放入二氯甲烷和水中，用2N盐酸酸化，水相再一次用二氯甲烷萃取，用食盐溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上提纯残留物并将洗提液在乙醚中结晶。
由该方法得到了以下的化合物表12
IX.e.羟基取代的咪唑并三唑并嘧啶的酰基化以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使羟基化合物溶解在吡啶中，并在用冰冷却的条件下与化学计量的酰基氯混合。完全反应后将物料倒入冰水中，用2N盐酸酸化。水相多次用二氯甲烷萃取。用食盐溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上提纯残留物并将流出液在乙醚中结晶。
由该方法得到了以下的化合物表13
IX.f.羟基取代的咪唑并三唑并嘧啶的卤化以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
以常见的方式使羟基化的咪唑并三唑并嘧啶与卤化试剂如SOCl2、SOBr2、POCl3等在惰性溶剂中在碱的存在下(例如NEt3)转化成相应的卤化物。
类似地得到了以下的化合物表14
IX.g.卤素取代的咪唑并三唑并嘧啶的亲核取代以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
X氯、溴、碘使用通常已知的标准方法通过在碱存在下使卤素取代的咪啶并三唑并嘧啶衍生物与亲核试剂(例如醇、胺)反应而转化成相应的胺和烷基氧/芳基氧化合物。为了制备胺可以参考前面步骤8所述的合成路线。
烷基氧/芳基氧化合物可以按照IX.d所述的一般操作步骤合成。相应地得到了以下的化合物
表15<
>IX.h.羟基取代的咪唑并三唑并嘧啶的氧化以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使用通常已知的标准方法(例如Tetrahedron letters 1979，5，399-402)可以使羟基取代的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物转化成具有更高氧化级官能团(例如醛、羧酸)的咪唑并三唑并嘧啶。类似地得到了以下的化合物表16<
>IX.i.咪唑并三唑并嘧啶-羧酸的衍生以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
借助于文献已知的方法可以将咪唑并三唑并嘧啶羧酸转化成许多羧酸衍生物(例如卤化物、酸酐、酰胺、酯等等)。为了制备相应的咪唑并三唑并嘧啶酮-羧酸甲酯，可以遵循以下通用操作步骤。
使0.003mol咪唑并三唑并嘧啶酮羧酸悬浮在1M的SOCl2在MeOH中(1.5当量)的溶液中。所得的清澈溶液在室温下搅拌。反应完全后在真空下蒸馏出溶剂，剩余的残渣通过在硅胶上色谱提纯。由该方法得到了以下的化合物表17
IX.k.咪唑并三唑并嘧啶酮-醛的还原性胺化以通式(Ib)的化合物为例子的通用合成流程
使用通常已知的标准方法可以通过使咪唑并三唑并嘧啶酮醛与伯或仲胺反应并接着还原或氢化作为中间物的席夫碱而转化成相应的胺。类似地得到了以下的化合物表18
表19列出了以类似于所述的方法得到的通式(I)的化合物
表19
a)甲磺酸盐上述合成的化合物(Ia)至(Id)的实例的结构通过NMR-光谱证实。
所选择的化合物的NMR-光谱数据如下实施例(3)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.10(1H，s，宽，NH)；8.24(1H，s，H2)；7.35-7.14(5H，m，Aryl-H)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；4.09(2H，s，-CH2-苯基)；1.73(2H，m，N-CH2CH2CH3)；0.89(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(4)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.28(1H，s，宽，NH)；8.24(1H，s，H2)；7.35-7.14(5H，m，芳基-H)；4.15(2H，t，J＝7.5Hz；N-CH2CH2CH2CH3)；1.68(2H，m，N-CH2CH2CH2CH3)；1.32(2H，m，N-CH2CH2CH2CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH2CH3)。实施例(5)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.22(1H，s，宽，NH)；8.25(1H，s，H2)；7.35-7.14(5H，m，芳基-H)；5.33(1H，m，CH-异丙基)；4.09(2H，s，-CH2-苯基)；1.55(6H，d，J＝7.0Hz，(CH3)2-异丙基)。实施例(6)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.66(1H，s，宽，NH)；7.34-7.14(5H，m，Aryl-H)；4.11(2H，t，J＝7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；4.07(2H，s，-CH2-苯基)；2.79(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；1.71(2H，m，N-CH2CH2CH3)。1.29(3H，t，J＝7.5Hz，-CH2-CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(7)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.70(1H，s，宽，NH)；7.43-7.14(5H，m，芳基-H)；4.09(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.07(2H，s，-CH2-苯基)；2.75(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)；1.74(4H，m，N-CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3)；0.92(6H，m，N-CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3)。实施例(8)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.34-7.12(5H，m，芳基-H)；4.07(2H，s，CH2-苯基)；3.55(3H，s，N-CH3)；3.23(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.52(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(9)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.68(1H，s，宽，NH)；7.40-7.14(5H，m，芳基-H)；4.19(2H，qu，J＝7.5Hz，N-CH2CH3)；4.09(2H，s，CH2-芳基)；3.24(1H，m，CH-环戊基)；2.26-1.50(8H，m，CH2-环戊基)；1.26(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH3)。实施例(10)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.65(1H，s，宽，NH)；7.38-7.14(5H，m，芳基-H)；4.11(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.08(2H，s，苯基-CH2-)；3.23(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.49(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；0.89(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(11)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.85(1H，s，宽，NH)；7.62-7.33(5H，m，芳基-H)；4.34(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2)；4.28(2H，s，CH2-苯基)；3.43(1H，m，CH-环戊基)；2.33-1.38(12H，m，CH2-环戊基；N-CH2-CH2CH2-CH3)；1.10(3H，t，J＝7.5Hz，N-(CH2)3-CH3)。实施例(12)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.58(1H，s，宽，NH)；7.52-7.14(10H，m，芳基-H)；5.52(2H，s，N-CH2-Aryl)；4.18(2H，s，-CH2-芳基)；3.31(1H，m，CH-环戊基)；2.21-1.50(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(13)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.38(1H，s，宽，NH)；7.34-7.14(5H，m，芳基-H)；4.08(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.6(2H，s，-CH2-苯基)；3.69；3.59(8H，m，吗啉基-H)；1.70(2H，m，N-CH2CH2CH3)；0.88(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(14)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.26(1H，s，宽，NH)；7.38-7.14(10H，m，芳基-H)；4.08(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.06(2H，s，CH2-苯基)；3.57；2.46(8H，m，-CH2-哌嗪基)；3.52(2H，s，N-CH2-苯基)；1.70(2H，m-CH2CH2CH3)；0.88(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(15)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.40-7.14(5H，m，芳基-H)；4.76(3H，s，宽，NH，NH2)；4.08(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2-CH3)；4.06(2H，s，-CH2-苯基)；3.48；2.79(8H，2m，CH2-哌嗪基)；1.90(3H，s，CH3COOH)；1.70(2H，m，N-CH2CH2-CH3)；0.88(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2-CH3)。实施例(16)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.82(1H，s，宽，NH)；7.34-7.14(5H，m，芳基-H)；4.19(2H，qu，J＝7.0Hz，N-CH2CH3)；4.08(2H，s，-CH2-苯基)；3.93；3.43(4H，2m，2CH2-O)；3.09(1H，m，-CH-THP)；2.00-1.68(4H，m，2-CH2-THP)；1.25(3H，t，J＝7.0Hz，N-CH2CH3)。实施例(17)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.84(1H，s，宽，NH)；7.34-7.14(5H，m，芳基-H)；4.18(2H，qu，J＝7.0Hz，N-CH2CH3)；4.08(2H，s，-CH2-苯基)；4.08-3.74(4H，m，2CH2-O-3THF)；3.62(1H，m，CH-3THF)；2.29(2H，m，CH2-3THF)；1.25(3H，t，J＝7.0Hz，NCH2CH3)。实施例(18)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.64；12.76(2H，2s，宽，2NH)；7.35-7.14(5H，m，芳基-H)；4.02(2H，s，-CH2-苯基)；3.23(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.50(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(19)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.42；13.20(2H， 2s，宽，2NH)；8.24(1H，s，H2)；3.20(1H，m，CH-环戊基)；2.17-1.50(1H，m，CH2-环戊基)。实施例(20)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.86(1H，s，宽，NH)；8.22(1H，s，H2)；3.58(3H，s，N-CH3)；3.23(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.52(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(21)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.04(1H，s，宽，NH)；8.24(1H，s，H2)；4.13(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.21(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.52(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(22)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.68(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-CH2CH3)；3.20(1H，m，CH-环戊基)；2.45(3H，s，-CH3)；2.12-1.52(10H，m，CH2-环戊基)；0.89(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-CH2CH3)。实施例(23)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.64(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-CH2CH3)；3.20(1H，m，CH-环戊基)；2.80(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2-CH3)；2.13-1.52(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2-CH2CH3)；1.29(3H，t，J＝7.5Hz，-CH2-CH3)；0.90(3，Ht，J＝7.5Hz，-N-CH2-CH2CH3)。实施例(24)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.88(1H，s，宽，NH)；7.35-7.14(5H，m，芳基-H)；4.13(2H，s，-CH2-苯基)；4.11(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.19(1H，m，CH-环戊基)；2.09-1.52(1＝H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；0.89(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(25)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.60(1H，s，宽，NH)；7.43-7.14(5H，m，芳基-H)；4.36(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2(CH2)3-CH3)；4.19(2H，s，-CH2-苯基)；3.40(1H，m，CH-环戊基)；2.31-1.24(14H，m，CH2-环戊基；N-CH2(CH2)3-CH3)；0.89(3H，m，N-(CH2)4-CH3)。实施例(26)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.85(1H，s，宽，NH)；8.16(1H，s，H6)；7.35-7.14(5H，m，Aryl-H)；4.15(2H，s，-CH2-苯基)；3.59(3H，s，N-CH3)。实施例(27)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.02(1H，s，宽，NH)；8.19(1H，s，H6)；7.35-7.14(5H，m，芳基-H)；4.18(2H，s，-CH2-苯基)；4.15(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；1.75(2H，m，N-CH2CH2CH3)；0.93(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)。实施例(28)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.50，12.92(2H，2s，宽，2NH)；8.10(1H，s，H6))；3.24(1H，m，CH-环戊基)；2.17-1.52(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(29)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.7(1H，s，宽，NH)；8.18(1H，s，H6)；3.59(3H，s，C-CH3)；3.25(1H，m，CH-环戊基)；2.15-1.52(8H，m，CH2-环戊基)。实施例(30)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.70(1H，s，宽，NH)；8.20(1H，s，H6)；4.25(2H，qu，J＝7.0Hz，N-CH2-CH3)；3.27(1H，m，CH-环戊基)；2.21-1.52(8H，m，CH2-环戊基)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz，N-CH2-CH3).实施例(31)H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.74(1H，S，宽，NH)；8.18(1H，S，H6)；4.14(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-CH2CH3)；3.25(1H，m，CH-环戊基)；2.15-1.54(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2-CH2CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-CH2CH3).实施例(33)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.62(1H，s，宽，NH)；4.11(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.23(1H，m，CH-环戊基)；2.37(3H，s，-CH3)；2.14-1.50(10H，m，CH2-环戊基，N-CH2CH2CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(34)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.22(1H，s，NH)；4.13(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；2.75(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；1.74(2H，m，N-CH2CH2CH3)；1.29(3H，t，J＝7.5Hz，CH2-CH3)；0.92(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(35)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.62(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.25(1H，m，CH-环戊基)；2.74(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；2.17-1.51(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；1.29(3H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(36)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.58(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.24(1H，m，CH-环戊基)；2.69(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)；2.15-1.50(12H，m，CH2-环戊基；(CH2CH2CH3)2)；0.95；0.90(6H，2t，J＝7.5Hz，(CH2CH2CH3)2).实施例(37)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.62(1H，s，宽，NH)；4.13(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.24(1H，m，CH-环戊基)；3.05(1H，m，CH-异丙基)；2.14-1.50(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；1.32(6H，d，J＝7.5Hz，CH3-异丙基.)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，CH2CH2CH3).实施例(38)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.62(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.24(1H，m，环戊基-H)；2.70(2H，t，J＝7.5Hz，CH2-CH2CH2CH3)；2.15-2.16(14H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2-CH3，CH2-CH2CH2CH3)；0.90(6H，m，N-CH2CH2CH3)；(-CH2)3-CH3).实施例(39)1H-NMR(CDCl3)δ＝4.36(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.40(1H，m，CH-环戊基)；2.32-1.63(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；1.46(9H，s，C(CH3)3；1.02(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(40)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.28(1H，s，宽，NH)；8.26-7.45(5H，m，芳基-H)；4.14(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；2.71(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)；1.76(4H，m，(-CH2CH2CH3)2)；0.98；0.93(6H，2t，(-CH2CH2CH3)2).实施例(41)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.44-7.05(4H，m，芳基-H)；4.13(2H，s，CH2-苯基)；4.11(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2-CH3)；2.68(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2-CH3)；1.74(4H，m，(-CH2CH2-CH3)2)；0.95；0.89(6H，2t，J＝7.5Hz，(CH2CH2)-CH3)2).实施例(42)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.64(1H，s，宽，NH)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；2.76(4H，m，(CH2CH3)2)；1.73(2H，m，N-CH2CH2CH3))；2.29(6H，m，(CH2-CH3)2)；0.90(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(43)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.19(1H，s，宽，NH)；8.31(1H，s，H2)；8.16-7.38(5H，m，芳基-H)；4.21(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；1.83(2H，m，N-CH2CH2CH3)；0.98(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(44)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.78(1H，s，宽，NH)；8.19-7.43(5H，m，芳基-H)；4.21(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；2.83(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；1.81(2H，m，N-CH2CH2CH3)；1.33(3H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；0.95(3H，t，J＝7.5Hz，-N-CH2CH2CH3).实施例(45)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.70(1H，s，宽，NH)；8.19-7.38(5H，m，芳基-H)；4.21(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.28(1H，m，CH-环戊基)；2.19-1.50(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；0.94(3H，T，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(46)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.26(1H，s，NH)；7.84；7.10；6.69(3H，3m，呋喃基-H)；4.10(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；1.81(2H，m，N-CH2CH2CH3)；0.98(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(47)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.56(1H，s，宽，Hz)；7.70；6.91；6.50(3H，3m，呋喃基-H)；4.00(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；2.66(2H，qu，J＝7.5Hz，-CH2CH3)；1.61(2H，m，N-CH2-CH2-CH3)；1.14(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；0.77(3H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH3).实施例(48)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.84(1H，s，宽，NH)；8.00；7.18；6.78(3H，3m，呋喃-H)；4.26(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.37(1H，m，CH-环戊基)；2.28-1.62(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；1.04(3H，t，J＝7.5Hz；N-CH2CH2CH3).实施例(49)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.84(1H，s，宽，NH)；8.26(1H，s，H2)；4.32(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.18(1H，m，CH-环戊基)；2.09-1.52(10H，m，CH2-环戊基；N-CH2CH2CH3)；0.83(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(50)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.28(1H，s，H6)；8.15(1H，s，H2)；13.35(2H，s，宽).实施例(51)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.74(1H，s，宽，NH)；8.34(1H，s，H6)；4.63(2H，qu，J＝7.5Hz，N-CH2CH3)；3.33(1H，m，CH-环戊基)；2.24-1.57(8H，m，CH2-环戊基)；1.47(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH3).实施例(52)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.72(1H，s，宽，NH)；8.34(1H，s，H6)；4.53(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.34(1H，m，CH-环戊基)；2.20-1.57(8H，m，CH2-环戊基)；1.87(2H，m，N-CH2CH2CH3)；1.06(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(53)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.19(1H，s，H6)；4.00(3H，s，N-CH3)；3.58(3H，s，N-CH3)；3.42(1H，m，CH-环戊基)；2.18-1.57(8H，m，CH2-环戊基).实施例(55)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝14.12(1H，s，宽，NH)；8.44(1H，s，Hz)；4.53(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.28(1H，m，CH-环戊基)；2.17-1.55(8H，m，CH2-环戊基)；1.87(2H，m，N-CH2CH2CH3)；1.05(3H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3).实施例(56)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.28(1H，s，H2)；4.36(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.12(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.21(1H，m，CH-环戊基).2.12-1.57(12H，m，CH2-环戊基；(N-CH2CH2CH3)2)；0.92；0.87(6H，2t，J＝7.5Hz，(N-CH2CH2CH3)2).实施例(57)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.02(1H，s，H2)；4.45(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；4.14(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2CH2CH3)；3.24(1H，m，CH-环戊基)；2.14-1.57(12H，m，CH2-环戊基；(N-CH2CH2CH3)2；0.93；0.89(6H，2t，J＝7.5Hz，(N-CH2CH2CH3)2；下表列出了KiA1(人类)和KiA2(鼠)的受体结合值。
表20
下表列出了KiA3(人类)的受体结合值。
表21
<p>通式(I)化合物可以单独使用或者与本发明的其它活性物质结合使用，必要时与其它的药物活性物质相结合。合适的使用方式例如是片剂、胶囊、栓剂、溶液、汁剂、乳液或者可分散的粉剂。相应的片剂例如可以通过使一或多种活性物质与公知的助剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或为达到存放效果的试剂如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚醋酸乙烯酯混合得到。片剂也可以由多层构成。
糖衣丸可以相应地通过在类似于片剂得到的核上涂覆在糖衣丸涂层中常见的试剂例如可力丁或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖得到。为了实现存放效果或者为了避免不相容性，也可以使核由多层构成。同样，为了实现存放效果，也可以使糖衣丸的外壳由多层构成，其中可以使用前面对片剂提到的助剂。
本发明活性物质或活性物质混合物的汁剂还可以另外含有甜味剂如糖精、环己基氨基磺酸盐、甘油或糖以及调味剂例如芳香物质如香兰素或橙提取液。它们还可以另外含有悬浮助剂或者增稠剂如羧甲基纤维素钠、润湿剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合物或者防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
注射液以常见的方式例如在添加防腐剂如对羟基苯甲酸酯或者稳定剂如乙二胺四醋酸的碱金属盐的情况下而制备，并灌注到注射瓶和安瓿中。
含有一种或多种活性物质或活性物质混合物的胶囊例如可以这样得到使活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，并装入明胶胶囊中。
合适的栓剂例如可通过与所需的载体如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物混合而得到。
治疗有效的日剂量为每个成年人1至800mg，优选10-300mg。
下面的实施例用来详细说明本发明，但并不限制其范围。
药物制剂实施例A)片剂 每片活性物质 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯烷酮15mg硬脂酸镁 5mg
500mg使磨细的活性物质、乳糖和一部分玉米淀粉相互混合。使混合物过筛，用一种由聚乙烯吡咯烷酮在水中形成的溶液湿润，捏合、湿法造粒并干燥。使颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并相互混合。将混合物压制成为适当形状和大小的片剂。
B)片剂 每片活性物质 80mg玉米淀粉 190mg乳糖 55mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮15mg羧甲基钠淀粉 23mg硬脂酸镁 2mg400mg使磨细的活性物质、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮相互混合，使混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水一起加工成颗粒，干燥并过筛。加入羧甲基钠淀粉和硬脂酸镁并相互混合，并将混合物压制成为适当大小的片剂。
C)糖衣丸每个糖衣丸活性物质 5mg玉米淀粉 41.5mg乳糖 30mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸镁 0.5mg80mg使磨细的活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮完全混合，用水湿润。使湿的物料加压通过一个筛眼大小为1mm的筛，在45℃干燥并接着使颗粒通过该筛。加入硬脂酸镁之后，在一个压片机上压制成直径6mm的凸起的糖衣丸核。以公知的方式在糖衣丸核上涂覆一层主要由糖和滑石组成的涂层。成品糖衣丸用蜡磨光。
D)胶囊 每个胶囊活性物质50mg玉米淀粉268.5mg硬脂酸镁1.5mg320mg使物质和玉米淀粉混合，用水湿润。使湿的物料过筛并干燥。使干的颗粒过筛并与硬脂酸镁相互混合。将最终混合物装入1号大小的硬明胶胶囊中。
E)安瓿液活性物质50mg氯化钠 50mg注射用水5ml使活性物质溶解在本身的pH或者必要时在5.5-6.5的pH值下的水中，并与作为等渗剂(Isotonans)的氯化钠混合。在无热原的条件下过滤所得溶液，在无菌条件下将滤液装入安瓿中，接着灭菌并熔封。安瓿含有5mg、25mg和50mg活性物质。
F)栓剂活性物质50mg固体脂肽1650mg1700mg使硬脂熔化。在40℃下使磨细的活性物质均匀分散。冷却到38℃，浇注成稍微预冷的栓剂形式。
G)口服悬浮液活性物质50mg羟乙基纤维素50mg山梨酸 5mg山梨糖醇(70％的)600mg甘油200mg芳香物 15mg水加至 5ml将蒸馏水加热到70℃。在搅拌条件下溶解羟乙基纤维素。添加山梨糖醇和甘油后，冷却到室温。在室温下添加山梨酸、香味剂和活性物质。为了使悬浮液排放空气而在搅拌条件下抽真空。
权利要求
1.通式(I)的咪唑并三唑并嘧啶
式中，R1或R3表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基；R1或R3表示必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或者必要时取代的杂芳基、必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中A经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R1或R3表示以下通式的取代基
式中R 表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、或取代的氨基所取代；R2表示氢、羟基、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基、或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R2表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以是取代的并且该杂环经C-原子或N-原子直接连接或通过C1-C6-烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基桥相连接；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的杂芳基磺酰基、或必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R2表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R2表示必要时取代的下式的取代基
R2表示必要时取代的下式的取代基
C1-C6-烷基C1-C6烷基式中Y表示单键或在链中有至多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R2表示必要时取代的下式的取代基
式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R4或R5表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或必要时取代的杂芳基；R4或R5表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中杂环是经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基；R4或R5表示A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，并经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R4或R5表示以下通式的取代基
式中R 表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R6表示氢、羟基、-CHO、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R6表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以是取代的和杂环经一个碳原子或氮原子直接相连接或者经一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基桥相连接；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基或者必要时取代的杂芳基磺酰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氨基、C2-C10-链烯基氨基羰基氨基或C2-C10-炔基氨基羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氨基或必要时取代的杂芳基氨基羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基；R6表示取代基A-CO-，其中A含义同上；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧-C1-C6-烷基、C2-C10-链烯基羰基氧-C1-C6-烷基或C2-C10-炔基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧-C1-C6-烷基或杂芳基羰基氧-C1-C6-烷基；R6表示取代的下式的基R10-O-B-(CH2)n-其中n＝1、2、3或4，B表示C6-C10-芳基或者单键；R6表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R6表示必要时取代的下式的取代基
R6 表示必要时取代的下式的取代基
C1-C6-烷基 C1-C6-烷基式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R6表示必要时取代的下式的取代基
式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R8表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，并且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以带有一个下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、＝O、缩酮，(优选-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n＝2、3、4)、卤素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9，-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10，R10表示氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、苄基或苯基，它们必要时可以被OCH3单取代或多取代，该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
2.、通式(Ia)至(Id)的化合物
其中R1或R3表示氢、C1-C4-烷基或苄基；R2表示氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基，它必要时可以被以下基团取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、＝O、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以直接或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥被一个或多个以下基团所取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时可以直接或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥被一个或多个以下基团所取代-CN、NR8R9、＝O、-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R2表示下式的基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亚烯基、A-C2-C6-亚炔基或A-，其中A是一个与C或N相连接的5、6或7元杂环，它含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所单取代或多取代；R2表示C3-C7-环烷基，它必要时被＝O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R2表示苯基，它必要时被-OH、卤素、-OR10、C1-C4-烷基、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二环烷基-甲基-(优选二环丙基甲基)、金刚烷或者正金刚烷取代基；R2表示-CH＝CH-苯基，其中苯环被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代；R2表示一个[3，3，0]-双环辛烷-，R2表示一个与C相连接的哌啶或者呋喃；R2表示通式NR8R9的胺；R4或R5表示氢、必要时支链的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，它被下列基团所取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-OCH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、＝O、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R4或R5表示苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时直接或者经1至4个碳原子的亚烷基桥被一或多个下列取代基所取代，优选为单取代-C1-C3-烷基、-CN、-NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2-R10、NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9-、OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R4或R5表示必要时取代的C3-C7-环烷基；R4或R5表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基、或C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时直接或者经1至4个碳原子的亚烷基桥由下列取代基所取代-CN、-NR8R9、＝O、-OH、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8-R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R4或R5表示下式取代基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-链烯基或A-C2-C6-炔基或A-，其中A是一个与C或N连接的杂环，它含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，并且必要时被C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、-OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2R10或-CONR8R9所单取代或多取代；R6表示氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基，它被下列基团取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH＝CH-R12、OCONR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以直接或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥被一个或多个下列基团所取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、环丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、-CO-R10、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、必要时被甲基单取代或多取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C7-环烷基-C2-C6-炔基，其中环烷基必要时可以直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥被一个或多个下列基团所取代-CN、NR8R9、＝O、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、卤素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH＝NOH、-CH＝NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH＝CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、或被甲基取代的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷；R6表示下式中的一个基团A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-链烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-链烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亚烯基、A-C2-C6-亚炔基或A-，其中A是一个与C或N相连接的5、6或7元杂环，它含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、＝O、缩酮、亚乙基缩酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所单取代或多取代；R6表示-CHO、-COOR10、-CONR8R9；R6表示C3-C7-环烷基，它必要时被＝O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R6表示苯基、它必要时被-OH、卤素、-OR10、C1-C4-烷基、优选-CH3-、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R6表示一个必要时被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二环烷基-甲基-(优选二环丙基甲基)、金刚烷或者正金刚烷取代基；R6表示-CH＝CH-苯基，其中苯环被甲氧基、羟基或卤素单取代或多取代；R6表示一个[3，3，0]-双环辛烷-；R6表示一个与C相连接的哌啶或者呋喃；R7表示C1-C4-烷基，它必要时可以被OH、-OCOR10、-OCO吡啶基、-NH2、NR8R9或NHCOR10所取代，优选-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCOR10、-CH2-CH2-CH2-OH或者-CH2-CH2-CH2-OCOR10；R8表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(优选C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一或多个杂原子，并必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代；R9表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m＝1、2、3或4；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOH、-SO3H、或-COOR10单取代或多取代；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基所取代，或者可以带有一个下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、＝O、缩酮，(优选-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n＝1、2、3、4)、卤素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9，-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10，R10表示氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、苄基或苯基，它们必要时可以被OCH3单取代或多取代，R11表示C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，它们必要时可以被苯基、必要时取代的苄基或C3-C6-环烷基所取代，R12表示-COOR10、-CH2OR10、-CONR8R9、氢、C1-C3-烷基、必要时取代的苯基、-CH2NR8R9；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
3.通式(Ia)至(Id)的化合物
其中R1或R3表示氢、C1-C4-烷基或苄基；R2表示氢、C1-C8-烷基，优选C1-C6-烷基；R2表示苯基，必要时被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被卤素(优选氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示式NR8R9的胺；R2表示必要时直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C或N连接的5或6元杂环，该杂环含有选自氮或氧中的一或多个杂原子，并且必要时可以被苄基或者C1-C4-烷基所取代；R2表示C3-C6-环烷基，它必要时可以被＝O、-OH、C1-C4-烷基或者-C1-C4-烷氧基所取代；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或者正金刚烷；R4或R5表示氢、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氢、C1-C8-烷基，其中烷基链可以被卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-C1-C4-烷氧基、-苄氧基、-O-苄基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基，它必要时可以被卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NH2、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、-CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C6-链烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯环必要时可以被卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示必要时直接或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C或N连接的5或6元杂环，该杂环含有选自氮或氧中的一、二或三个杂原子，且必要时可以被苄基或者C1-C4-烷基单取代或多取代；R6表示C3-C6-环烷基或者C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，它必要时被＝O、-OH、C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基所取代；R6表示一个必要时被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或者正金刚烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基或者-CONR8R9；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R8表示一个与C相连接的5或6元杂环，其含有选自氮、氧或硫中的一、二或三个杂原子，必要时可以被苄基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O所取代；R9表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R9表示一个与C相连接的5或6元杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一、二或三个杂原子，必要时可以被苄基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、＝O所取代；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮或氧作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基所取代优选为甲基，或者被-(CH2)1-4-苯基取代，优选为苄基，该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
4.通式(Ia)和(Ib)的化合物
其中R1或R3表示氢、C1-C4-烷基或苄基；R2表示氢、C1-C6-烷基；R2表示环戊基、环己基、环戊酮、环己酮、羟基环戊烷或者羟基环己烷；R2表示吗啉取代基，它必要时被C1-C4-烷基所取代，哌啶基，哌嗪基，它必要时被苯基或C1-C4-烷基所取代，吡啶基，四氢呋喃基、四氢吡喃基或呋喃基；R2表示苯基，必要时被C1-C4-烷基、卤素、或者羟基所取代；R2表示苯基-C1-C4-烷基，其中苯环必要时可以被卤素(优选氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基或者NR8R9所取代；R2表示通式NR8R9的胺；R2表示一个必要时被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或者正金刚烷；R4表示氢、C1-C7-烷基、苯基-C1-C3-烷基，其中苯环可以被卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氢、C1-C6-烷基，其中烷基链可以被卤素、羟基、＝O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-O-C1-C4-烷氧基、苄氧基、-O-苄基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-吡啶基、-OCO-苄基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基，其中苯环可以被卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或NR8R9所取代；R6表示苯基-C1-C3-烷基，其中苯环可以被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-苄基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亚烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基＝NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示一个经单键或者经一个1至4个碳原子的亚烷基桥连接的环戊基、环己基、环己基-C1-C3-烷基，优选环己基甲基、环戊酮、环己酮、羟基环戊烷或者羟基环己烷；R6表示一个经单键或者经一1至4个碳原子的亚烷基桥与C连接的呋喃、四氢呋喃、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、吗啉、硫代吗啉、噁唑、异噁唑、噁嗪、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑或者吡唑烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-苄基、-CO-NH-C1-C4-烷基、-CO-N(C1-C4-烷基)2或者-CO-NH-苯基；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R8表示一个必要时被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的与C连接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或噻二唑；R9表示氢、支链或直链的1至4个碳原子的烷基；R9表示一个必要时被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的与C连接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或噻二唑；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮或氧作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基所取代，或者被-(CH2)1-4-苯基所取代，该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
5.通式(Ib)的化合物
其中R2表示氢、C1-C4-烷基、苯基、苄基(其中苯环必要时可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-苄基哌嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、NR8R9、环戊基、环己基、金刚烷基、正金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R3表示氢、C1-C3-烷基或者苄基；R4表示氢、C1-C5-烷基或者苄基；R6表示氢，C1-C4-烷基，它必要时可以被羟基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，苯基，必要时被氟或苄氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，必要时被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，必要时被甲氧基取代的苄氧基-C1-C3-烷基，苄基氧基苄基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、环戊基、呋喃基、环己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-吗啉并甲基；R8表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
6.通式(Ia)的化合物
其中R1表示氢、C1-C3-烷基或者苄基；R2表示氢、C1-C4-烷基、苯基、苄基(其中苯环必要时可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-苄基哌嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、NR8R9、环戊基、环己基、金刚烷基、正金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R4表示氢、C1-C5-烷基或者苄基；R6表示氢，C1-C4-烷基，它必要时可以被羟基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，苯基，必要时被氟或苄氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，必要时被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，必要时被甲氧基取代的苄氧基-C1-C3-烷基，苄基氧基苄基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、环戊基、呋喃基、环己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-吗啉并甲基；R8表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氢、C1-C4-烷基或者吡啶基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。
7.通式(Ic)的化合物
其中R1表示氢或者C1-C3-烷基；R2表示氢、C1-C4-烷基、环戊基、环戊酮、羟基环戊烷、呋喃或者苄基；R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢、苄基或者环戊基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
8.通式(Id)的化合物
其中R1表示氢或者C1-C3-烷基；R2表示氢、C1-C4-烷基、环戊基、环戊酮、羟基环戊烷、呋喃或者苄基；R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢、苄基或者环戊基；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
9.通式(Ib)的化合物
其中R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、4-氟苄基、吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氢、甲基、乙基、正丙基或者苄基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
10.通式(Ia)的化合物
其中R1表示氢、甲基、乙基、正丙基或者苄基；R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、4-氟苄基、吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
11.通式(Ib)的化合物
其中R2表示氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氢；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、2-苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
12.通式(Ia)的化合物
其中R1表示氢；R2表示氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、4-苄基哌嗪基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、-NMe2、环戊基、环己基、金刚烷-1-基、正金刚烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者苄基；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、2-苯基乙基、N-吗啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐的形式存在。
13.权利要求1至12中之一的所述的化合物作为药品的用途。
14.权利要求1至12中之一的所述的化合物作为具有腺苷拮抗作用的药品的用途。
15.药物制剂，它含有权利要求1至12中之一的所述的一或多种化合物或其药理学可接受的酸加成盐作为活性物质，并结合有通常的助剂和/或载体。
16.通式(I)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物的制备方法，
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6含义与权利要求1至12相同，其特征是a).使通式(9)的一种化合物
或其互变异构体在一种合适的有机溶剂或其混合物中在碱性条件下与通式R1-X1或R3-X3的一种合适的烷基化剂反应，式9中的R2、R4和R6含义同上，而烷基化剂中的R1和R3含义同上，X表示离去基团，或者b).使通式(16)的一种化合物
或其互变异构体在一种合适的有机溶剂或其混合物中在碱性条件下与通式R-X1或R-X3的一种合适的烷基化剂反应，式16中R2、R4和R6含义同上，而烷基化剂中的R1和R3含义同上，X表示离去基团，或者c).对于R4＝R1的情况下，使通式的一种化合物
或其互变异构体在一种合适的有机溶剂或其混合物中，在碱性条件下与通式R-X1或R-X3的一种合适的烷基化剂反应而成为单烷基化合物(9)或者直接反应成为二烷基化合物(1)，通式中R2和R6含义同上，而烷基化剂中的R1和R3含义同上，X表示离去基团。
17.通式(9)的咪唑并三唑并嘧啶酮呤衍生物或其互变异构体的制备方法，
式中R2、R4和R6含义与权利要求1至12相同，其特征是a).使如下通式的一种化合物
其中R2、R4和R6含义同上，在碱性、酸性或者脱水条件下环化成通式(9)的三环咪啶并三唑并嘧啶酮衍生物，或者b).对于R2＝H的情况下，使如下通式的二胺
通过与甲酰胺进行热反应而转化成通式(9)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物，其中R4和R6含义同上，或者c).对于其中R8和R9含义同上的R2＝NR8R9的情况下，使如下通式的一种亚硝基化合物
在脱水条件下与N-甲酰胺反应而成为通式(9)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物，其中R4和R6含义同上。
18.通式(16)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物或其互变异构体的制备方法，
式中R2、R5和R6含义与权利要求1至12相同，其特征是a).使通式如下的一种化合物
其中R2、R5和R6含义同上，在碱性、酸性或者脱水条件下环化成通式(16)的三环咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物，或者b).对于R2＝H的情况下，使如下通式的二胺
其中R5和R6含义同上，通过与甲酰胺进行热反应而转化成通式(16)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物，或者c).对于R2＝NR8R9的情况下，其中R8和R9含义同上，使如下通式的一种亚硝基化合物
其中R5和R6含义同上，在脱水条件下与N-甲酰胺反应成通式(16)的咪唑并三唑并嘧啶酮衍生物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的咪唑并三唑并嘧啶酮,以及基本的咪唑并三唑并嘧啶酮主体。本发明的化合物具有对腺苷受体的亲合性,因此是一种新的腺苷拮抗药。通常,在与腺苷受体活化有关的疾病或病理情况下,腺苷拮抗药具有治疗有用的作用。
文档编号C07D487/00GK1242368SQ9812394
公开日2000年1月26日 申请日期1998年11月5日 优先权日1998年11月5日
发明者乌尔里克·基夫纳－米尔, 沃纳·库墨, 杰拉尔德·波尔, 沃尔夫拉姆·盖达, 埃里克·莱尔, 乔基姆·迈劳, 托马斯·韦泽 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司