专利名称：用作精神抑制剂的(4－哌啶基)－1h－2－苯并吡喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备新化合物的中间体，新化合物，通过给予该新化合物治疗精神病的方法，以及这些化合物的制备方法。
背景技术：
精神病是一种极大地妨碍正常生活所需能力的疾病。从概念上而言，它是自我界限丧失或是现实判断标准(reality testing)显著损害。术语精神病的含义包括精神分裂症，精神分裂症样精神障碍，情感分裂性精神障碍，妄想性精神障碍，短暂性精神障碍，共享性精神障碍，因一般医学条件(General Medical Condition)造成的精神障碍，物质诱导的精神障碍及未另行规定的精神障碍，正如美国精神病学会1994年在美国华盛顿特区出版的《精神病诊断和统计手册》第四版中所定义的，该书结合在此作为参考。
精神分裂症是一种思维疾病，其特征在于积极症状(妄想，幻觉，显著的奇特行为)和消极症状(情感淡漠，语言贫乏，与社会脱离，快感缺乏)。精神分裂症的发展，据认为是由于脑内多巴胺能的过量传递。此理论的提出是基于以下的观察典型的精神抑制药阻断了D2型多巴胺受体，和能升高多巴胺水平的药物导致了类似于妄想型精神分裂症的精神病。参见1987年纽约Raven出版社出版的、H.Y.Meltzer编辑的《精神药理学发展的第三代》中第715至726页所载的Losoncyzy，M.F.等人所著的文章“精神分裂症的多巴胺假说”。
目前可获得的精神病的治疗方法是给病人服用精神抑制药，如氯丙嗪、氟哌啶醇和舒必利。当然，这些药物有许多具有不希望的副作用(例如，锥体束外症状)，也不象所有病人所期望的那么有效。因此，仍然需要不同的药物疗法。
发明概述本发明涉及式I化合物
其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是H，C1-6烷基，可选取代的芳烷基，可选取代的杂芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氢化茚，C1-6烷基磺酰基，三氟乙酰基，或(CH2)mZ(CH2)t可选取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可选取代是指，一个基团适当地被各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羟基的一个、两个或三个取代基取代；R2和R3各自独立地为H，C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6链烯基；X和Y各自独立地为H，羟基，C1-6烷基，卤素，酰氧基或C1-6烷氧基，苄氧基，或者X和Y一起形成二苯基亚甲基酮缩醇、亚环己基酮缩醇、亚甲基缩醛或环碳酸酯基，条件是X和Y是邻位的；和n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；和t是整数0、1、2或3。
本发明还包括一种药物组合物，它包含式I化合物和药学上可接受的载体；通过给患者服用治疗有效量的式I化合物而治疗精神病、特别是精神分裂症患者的方法；以及式I化合物的制备方法。
本发明的一个目的是提供一种用于治疗精神病的新的化合物。本发明的另一个目的是用该化合物治疗医学病症，特别是精神病，尤其是精神分裂症。发明详述本文中所用的某些术语具有以下特定含义(1)“芳烷基”是指经亚烷基桥与该分子的剩余部分相连的芳基或二芳基部分。该亚烷基桥可以是直链或支链的，并有一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子长。“芳基”是指在单环系统中具有六个原子的芳族基团，如苯基，或是稠环系统，诸如1-萘基，2-萘基等等。该芳基或二芳基可以如本文中所述被可选地取代。取代可以视情况发生在邻位、间位或对位。优选的芳烷基的实例是苄基、苯乙基、丙基苯基、和二苯基丁基。
(2)“可选地取代”是指相关部分如本文中所定义被适合于该结构的一个、两个或三个相同或不同的取代基所取代，即，这些取代基独立地选自氢、卤素(氟、氯、碘或溴)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羟基。
(3)“杂芳烷基”是指通过亚烷基桥与该分子的其余部分相连的杂芳基。该亚烷基桥可以是直链或支链的，并有一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子长。“杂芳基”部分指的是有一个、两个或三个环原子为氧、氮、硫或其相结合的五或六元芳族部分。五元杂芳基的一些实例是噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、和异噁唑。六元杂芳基的一些实例是吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、和哒嗪。杂芳基也可以是有一个、两个或三个环原子为氧、氮、硫或其相结合的稠环芳族系统，诸如苯并噻吩、苯并吡喃、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、2-氧-2，3-二氢苯并咪唑基、酞嗪、喹唑啉、噌啉、异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、1，2-苯二甲酰亚胺和苯并异噁唑。如本文中所述，杂芳烷基在其杂芳基部分也可被可选地取代。
(4)“患者”是指哺乳动物，如狗、猫、豚鼠、小鼠、大鼠或人。
(5)“治疗”或“用来治疗”是指减轻症状、暂时或永久性消除病因、或者防止或延缓指定疾病的症状的出现。
(6)“精神障碍”或“精神病”可交换使用，并具有本说明书中所规定的含义。
(7)单独使用或与其他术语结合使用的“C1-6烷基”是指直链或支链的烷基(视情况也可是亚烷基)，其具有一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子或其中的范围，例如，C1-2、C1-3、C1-4、C2-3、C2-4等。有一些例子是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基等等。同样，“C1-6烷氧基”可以具有一个、两个、三个、四个、五个或六个直链或支链碳原子或其范围内的原子，诸如甲氧基、乙氧基等。
(8)“立体异构体”是各分子的所有异构体的一般用语，它们仅是原子在空间的取向不同。它包括镜象异构体(对映体)，几何(顺式/反式)异构体，和具有一个以上手性中心的化合物的、不是彼此成镜象的异构体(非对映异构体)。
(9)“药学上可接受的盐”是指与预期用其治疗的患者相容的酸加成盐或碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是式(I)代表的碱性化合物或其任何一个中间体的无毒的有机或无机酸加成盐。能形成合适盐的无机酸的一些实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸，以及酸金属盐，诸如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。能形成合适盐的有机酸的例子包括一元羧酸、二羧酸和三羧酸。这样的酸的实例是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这样的盐可以水合物或基本无水的形式存在。一般说来，酸加成亲水性有机盐与它们的游离碱形式相比，通常证明有更高的熔点。
“药学上可接受的碱加成盐”是指式(I)化合物或其任何一个中间体的无毒的有机或无机碱加成盐。实例是碱金属或碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨，和脂族胺、脂环族胺或芳香胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
(10)“治疗有效量”是指能有效治疗指定疾病的化合物的量。
式I中的可变基团X和Y，当处于邻位时，可以形成分别如下所示的二苯基亚甲基酮缩醇，亚甲基缩醛，亚环己基酮缩醇，或环碳酸酯基
这些基团，不包括氧原子，常被认为是“儿茶酚保护基”。它们的合成记载于由John Wiley and Sons公司出版的、由Greene，T.等人所著的《有机合成中的保护基》第二版中，和医药化学杂志342561-2569(1991)中，二者均结合在此作为参考。本发明意图包括这些以及本领域技术人员熟知的其他常用保护基。
本发明的化合物可以利用以下方案中描述的合成途径或对本领域技术人员来说显而易见的其他方法进行制备。
方案A
在方案A中，Y’和X’代表如前所定义的Y和X，只是不为羟基，并优选为C1-6烷氧基，或一起形成亚环己基酮缩醇，更优选是在苯并吡喃的5和6位。
步骤A1异腈化物1可用可从商业上可获得的(Aldrich)4-(氨基甲基)吡啶制得，其与甲酸乙酯反应，形成4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶，再将其转化为异腈化物1。完成前述过程的一个方法是，用光气和叔胺将水消除。例如，三苯基膦和三乙胺与4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反应生成异腈化物1。该异腈化物1与苯甲醛2缩合形成甲酰胺3，将其在酸性介质中水解为乙酮4(参见V.Schllkopf等，利比希化学纪事1976969-977页)。用碱金属醇盐如叔丁醇钾，在醚溶剂、优选四氢呋喃中引发异腈化物1与苯甲醛2的缩合反应，可得到乙烯基甲酰胺3。该反应的温度可在0℃和溶剂的沸点之间变化。优选温度在0℃和室温之间。
步骤A2将乙烯基甲酰胺3转化为4-乙酰吡啶4。该反应可以在质子溶剂如甲醇中，利用无机酸、优选浓盐酸进行。该反应的温度可以在0℃和溶剂的沸点之间变化，但优选0℃至40℃。
步骤A3利用任何适当的还原剂如氢化铝锂、碱土氢硼化物等，将4-乙酰吡啶4还原为醇5，氢硼化钠是优选的还原剂。该反应优选在适当的溶剂如乙醇中、在0℃到溶剂的沸点范围内的温度下进行，优选在室温，约22℃下。
步骤A4在酸性条件下，在催化剂的存在下，将醇5氢化，从而将醇5的吡啶环还原为哌啶环，得到哌啶6。可使用的催化剂的实例是含有铑、钯或铂的那些，其中氧化铂是优选的。酸性反应条件可以通过以链烷酸作为溶剂进行该反应而得到。可使用的链烷酸的实例是乙酸、丙酸或丁酸。优选乙酸。在这些条件下，氢化反应以适当的速率、在约大气压到5个大气压范围内的氢气压下进行。氢化压力优选为一个大气压。
步骤A5哌啶6与Lg-Pg反应，其中Lg是适当的离去基，如卤素，而Pg是保护基，如C1-6烷基磺酰基，三氟乙酰基，或C(＝O)C1-6烷基。更优选Pg为三氟乙酰基，甲磺酰基，或乙酰基，而Lg是可利用标准酰基氯形成技术形成的氯化物或酸酐。
方案B显示了另一种得到用于生产本发明化合物的中间体7b的方法。
方案B
步骤B1异哌啶甲酸乙酯8与Lg-Q和乙醇反应，其中Lg是合适的离去基如卤素，而Q是一个基团如苄基。该反应在无机碱如碳酸钾的存在下进行，优选在诸如醇如乙醇等溶剂的存在下反应生成酯9。
步骤B2用适当的还原剂如氢化铝锂在THF中将酯9还原为醇10。
步骤B3将醇10氧化为醛11。优选Swern氧化。
步骤B4醛11优选在适当溶剂的存在下环氧化为环氧化物12。例如，在约室温下，将醛11加入到(CH3)3SOI/KOt-Bu的DMSO溶液中。
步骤B5取代的苯基13与环氧化物12反应生成中间体14。当使用一定的X’、Y’和Q部分时，可以使用不同的溶剂和条件，这是本领域技术人员所熟知的。例如，当X’和Y’形成亚环己基酮缩醇时，可以使用碱如正丁基锂的THF溶液。
步骤B6中间体14通过除去Q部分而脱保护生成哌啶15。该过程可利用氢化、优选在合适催化剂和溶剂的存在下完成。例如，当Q为苄基时，环己烯和钯催化剂在甲醇的存在下与哌啶15反应。该混合物加热回流约1-10小时。
步骤B7通过在氮气下加入保护基(Pg)而选择性地保护哌啶15。可以使用能制备用于环化步骤的哌啶15的任何适当的保护基。一个方法是提供三氟乙酰基、C1-6烷基-C(O)-或C1-6磺酰基作为保护基，其中三氟乙酰基是优选的。哌啶15可以与适当的酸酐如三氟乙酸酐在合适的溶剂如二氯甲烷中进行反应。加入酸清除剂如三乙胺，对该反应来说是有用的。三氟乙酰基位于氮和该点处前羟基的氧上。该羟基可以利用选择性脱保护方法重新形成，优选通过碱水解，利用无机碱如碳酸钾在适当的溶剂如甲醇中进行。由此生成氮被保护-羟基未保护的中间体7b，现在它已可用于方案C中所示的环化步骤。
方案C
步骤C1羟基哌啶7(可以是用方案A制得的7a，也可以是用方案B制得的7b)与酰胺16在适当的非质子惰性溶剂中反应形成甲酰胺17。合适的非质子惰性溶剂的实例是卤代烃基的溶剂，优选二氯甲烷。然后，该反应混合物与适当的路易斯酸催化剂反应。合适的路易斯酸催化剂的实例是三氟甲磺酸三甲硅酯或三氟化硼合乙醚，优选三氟化硼合乙醚。环化可以在约0℃至约室温下进行。优选的起始温度是0℃，之后使反应升至室温，得到苯并吡喃17。参见M.P.DeNinno等，医药化学杂志，34卷，256-2569页(1991)，该文结合在此作为参考。
生成的甲酰胺17带有Pg部分，它代表来自方案A的Pg或来自方案B的Pg。当X和Y都不是羟基时，X’和Y’代表X和Y，并优选为被护形式的氧(酰氧基，C1-6烷氧基，苄氧基，或者X和Y一起形成二苯基亚甲基酮缩醇、亚环己基酮缩醇、亚甲基缩醛或环碳酸酯基)。Pg优选C(O)CF3、C(O)CH3或S(O)2CH3。
现在，甲酰胺17代表了本发明的一些化合物，并作为基础来制备式I的其他化合物。为了生产式I的所有可变形式，可以进行某些附加的可选步骤，可称之为脱保护步骤，本文中对此例举了许多。另外参见John Wiley and Sons公司出版的、Theodora W.Greene等人所著的《有机合成中的保护基》第二版，该书结合在此作为参考。“可选的”或“可选地”意思是这些步骤可用于生产式I范围内的其他化合物。
步骤C2如果Pg不是期望的R1部分，则可以利用合适的还原剂如氢硼化钠将Pg还原为氢，从而生成哌啶18，或者如果Pg是R1位上期望的适当部分，则剩余的胺可脱保护为合适的R2/R3部分(步骤C4)。同样，X’和Y’也可脱保护(步骤C5)。
步骤C3如果期望氢作为R1位，则在R2/R3和X/Y位上进行进一步的步骤。如果氢不是期望的R1位，化合物18可以与LgR1’反应生成化合物19。
例如，当欲在R1位上加入的取代基是烷基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳烷基或-(CH2)mC(＝O)(CH2)t-可选取代的苯基时，可在带有具有离去基(Lg)如卤化物的选择取代基的惰性溶剂中、在碱的存在下加热哌啶，以中和该反应释放的酸。当合适时，可以加入适当的催化量的碱土碘化物，以加快反应速率。
可以使用的惰性溶剂是芳族烃，如苯、甲苯等，以及极性更大的溶剂，如乙腈和二甲基甲酰胺。优选的溶剂是甲苯或乙腈。
用于该反应的碱可以选自碱土碳酸盐或碳酸氢盐，碳酸钾是优选的无机碱。优选的催化剂是为所用烷基化剂的约0.01至约0.10摩尔当量的碘化钾。该反应可以在适当的温度下进行，如在22℃到溶剂的沸点范围内。当用甲苯作为溶剂时，优选加热该混合物。该反应在回流下进行，即在溶剂的沸点温度下进行。
能用于在哌啶的氮上加入相应的R1，基团的取代基-离去基(R1’-Lg)是本领域中熟知的，可从商业上获得或由本领域技术人员制得。卤化物离去基选自氯、溴和碘。R1’用于表示R1包含的但不包括H的基团。
步骤C4如果期望R2基团是H并期望R3基团是CHO，此时可进行关于X和Y位的其他步骤。如果在R2和R3位上的其他基团是所期望的，则可进行以下步骤。化合物19可以通过除去甲酰基而可选地脱保护，这将提供两个氢，或是一个氢和一个C1-6烷基。在除去甲酰基之前应将该化合物烷基化。随后在该处进行的一烷基化或二烷基化可提供包含一个或两个C1-6烷基的R2/R3。
例如，氮保护基可以利用酸水解除去，优选通过用盐酸的乙醇溶液加热，优选用3.0N盐酸在回流下加热。脱保护后生成的胺可以通过加入烷基-离去基而一烷基化。重复该过程可得到二烷基化胺。另外，也可将还原剂如LAH加入从室温到回流温度的溶剂中而得到一烷基化胺。
步骤C5由X’和Y’代表的、作为X和Y部分(如果存在的话)的氧保护基可以用本领域中熟知的方法除去而得到为羟基的X”和Y”。例如，当X’和/或Y’是C1-6烷氧基时，化合物18或19与48％氢溴酸一起加热，利用氯化铝，或用三溴化硼使其分裂。用三溴化硼分裂烷氧基可以在较低的温度下，在78℃到0℃的范围内，在诸如选自卤代烃的惰性溶剂中进行。优选的温度范围是从-78℃至-30℃，并在诸如二氯甲烷的溶剂的存在下进行。
步骤C6如果期望X和Y是酰氧基(Xa和Ya)，则可用R-C(＝O)卤素或(RCO)2O(其中R是C1-6烷基)将存在的羟基酰化。
各种起始物都可从商业上获得或由本领域技术人员容易地制得。例如，化合物2的商业上可获得的起始物包括2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，5-溴-2-乙氧基苯甲醛(Lancaster)，2-氟-5-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)，和5-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。苄基溴或苄基氯与2，5-二羟基苯甲醛(Aldrich)、3，4-二羟基苯甲醛(Aldrich)、或2，4-二羟基苯甲醛(Aldrich)反应可制得苄氧基苯甲醛。化合物2代表的其他可从商业上获得的起始物包括3-氟-p-茴香醛(也叫做3-氟-4-甲氧基苯甲醛)(Aldrich)，3，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-溴-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3，4-二乙氧基苯甲醛(Pflatz & Bauer)，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二甲基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，3，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-氟苄甲醛(Aldrich)，4-氯-3-氟苯甲醛(Lancaster)，4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，胡椒醛(Aldrich)，二苯基亚甲基酮缩醇苯甲醛(Salor)，2，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，2-氟-4-甲氧基苯甲醛(Fluorochem)，4-氟-2-甲氧基苯甲醛(Wychem)，2，4-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，4-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。
对于化合物16，其中n＝3时，氨基丁醛-二甲基(Airproducts)可以与甲醛反应；其中n＝2时，可将1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷(E-Merck)还原为胺并与甲醛反应，或者按照医药化学杂志(1991)第34卷第8期第2561-2569页描述的方法，从(H3CO)2CH(CH2)2Br开始制备。对于其中n＝1的化合物16，可以将氨基乙醛二甲基缩醛(Aldrich)甲酰化，例如，化学与药学通报42(8)，1655-1657(1994)。
当X和Y形成环碳酸酯时，可以用2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛(Aldrich)作为起始物。
当认为合适时，本领域技术人员可以将前述步骤结合或改变顺序。使用术语“保护基”不意味着含有保护基的部分没有预期的治疗活性。
M.P.DeNinno等人在医药化学杂志342561-2569(1991)上发表的文章中报道的工艺可以用来制备带有不同X和Y基团，以及R2和R3基团的化合物，该文结合在此作为参考。
下面是可用前述方法制备的本发明化合物的一些具体实例。应当理解，本发明化合物并不限于以下实施例，这些实施例只是为了说明在权利要求书范围内可制得的各种化合物。同样，在以下实施例中所用的各步骤的顺序也可改变。
本文中所用的简写含义如下THF意为四氢呋喃，CH2Cl2意为二氯甲烷，TLC意为薄层色谱法，EtOAC意为乙酸乙酯，Et2NH意为二乙胺，IR意为红外光谱，NMR意为核磁共振波谱，CHCl3意为氯仿，CDCL3意为氘代氯仿，MS意为质谱，HCl意为盐酸，EtOH意为乙醇，NaBH4意为氢硼化钠，NaOH意为氢氧化钠，mp意为熔点，C意为摄氏的，MeOH意为甲醇，BF3O(Et)2意为三氟化硼合乙醚，Na2CO3意为碳酸钠，h意为小时，BBr3意为三溴化硼，LAH意为氢化铝锂。实施例1A
中间体N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺将4-(氨基甲基)吡啶(54.1g，0.5mol)和甲酸乙酯(44.4ml)的溶液回流2小时，然后将其在室温下放置16小时。将该反应蒸馏得到61.6g N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。
将N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺(27.7g，0.20mol)、四氯化碳(26g，0.17mol)、三乙胺(16.8g)、三苯基膦(52.3g，0.2mol)和二氯甲烷(170ml)的溶液回流3小时。使该反应冷却，将其过滤，滤液浓缩为深色固体。该固体用100ml乙醚研制并在25℃放置过夜。再次将其过滤。将乙醚蒸发生成油状混合物，将其过滤后得到N-(4-吡啶基甲基)异氰化物。
在氮气下，向冷却到0℃的、搅拌的、叔丁醇钾(39.9g，0.36mol)的THF溶液(400ml)中滴加溶于THF(100ml)的N-(4-吡啶基甲基)异氰化物(20.8g，0.17mol)，接着滴加溶于THF(100ml)的2，3-二甲氧基苯甲醛(28.6g，0.17mol)。使该反应升至室温，然后滴加HOAc(20.8g)。将该反应倒入水中，该水混合物用CH2Cl2萃取。萃取液(用盐水)洗涤，(用硫酸镁)干燥并浓缩，得到黄白色固体，将其从甲醇中重结晶两次，得到白色固体(1.2g)，mp161-162℃。分析计算值C16H16N2O367.59％C5.68％H9.85％N实测值67.50％C5.68％H9.73％N实施例1B
中间体2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮向冷却到0℃的、搅拌的、N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺(45.2g，0.16mol)的甲醇悬液(400ml)中滴加浓盐酸(120ml)。加完后，使温度升至35-40℃2小时。让该反应在室温下静置1小时，在冰浴中冷却后，滴加50％氢氧化钠水溶液，直到该混合物为碱性。加入水，收集所得白色沉淀得到预期的酮，将其移开并从异丙醇中重结晶两次，得到标题化合物，为白色固体，mp99-101℃。分析计算值C15H15NO3 70.02％C5.88％H5.44％N实测值 69.86％C5.61％H5.32％N实施例1C
中间体盐酸4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]吡啶向搅拌的2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(2.4g，0.009mol)的EtOH溶液(25ml)中分次加入NaBH4(0.005mol)。该反应在室温下搅拌2小时，然后将其倒入水中。该水溶液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗涤，(用硫酸镁)干燥并浓缩得到油。该油用Et2O研制，得到1.9g白色固体。将该固体溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色盐酸盐。该盐从EtOH中重结晶两次，得到白色固体状醇，mp204-206℃。分析计算值C15H18ClNO3 60.91％C6.13％H4.74％N实测值 60.82％C6.39％H4.68％N实施例1D
中间体4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]哌啶4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]吡啶(20.0g，0.077mol)的乙酸溶液(170ml)在帕尔氏震动器上，在1.5g PtO2上方氢化45分钟。另用21.0g(0.08mol)4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]吡啶进行上述操作。将反应通过硅藻土过滤，并将滤液合并。合并后的滤液真空浓缩，所得油状物用水稀释。该水溶液用50％NaOH水溶液使成碱性，所得碱性混合物用EtOAc萃取。该有机萃取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到34.3g油状物，随放置而固化。将该固体移出并在5℃下从异丙醚中重结晶两次得到哌啶，为白色固体，mp82-84℃。分析计算值C15H23NO367.90％C8.74％H5.28％N实测值 67.92％C8.77％H5.21％N实施例2A
中间体4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺在氮气下，向从实施例1D得到的哌啶醇(1.8g，6.8mmol)的搅拌的二氯甲烷溶液(15ml)中加入Et3N(2.8ml，20.4mmol)。将该反应冷却至约5℃(冰浴)并滴加三氟乙酐(3.1g，2.1ml，15mmol)。在室温下反应1.5小时后，将该反应浓缩为黄色油状物。其用水稀释，用Et2O进行提取处理，得到黄色油。实施例2B
中间体4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]哌啶三氟乙酰胺4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]哌啶三氟乙酰胺化合物(2.3g，6.0mmol)、K2CO3(粉碎，1.0g，6.6mmol)和无水甲醇(15ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应过滤，滤液浓缩得到2.3g浓厚的黄色油。该油用Et2O研制(得到白色固体)。将该固体过滤，滤液浓缩得到浓厚的黄色油。实施例2C
当式I是R1＝三氟乙酰基；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基时。顺式-N-[3，4-二氢-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮气下，向在冰浴中冷却的、4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]-1-哌啶三氟乙酰胺(19.7g，54mmol)、N-甲酰氨基乙醛二甲基乙缩醛(8.8g，66mmol)的搅拌的二氯甲烷溶液(150ml)中滴加BF3·O(Et)2(39.4ml，320mmol)。该反应在室温下搅拌5.5小时，然后滴加饱和Na2CO3直到停止起泡。将有机层合并，用水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩得到黄色油。该油在醚的存在下用玻璃棒刮涂，收集黄色固体。该样品从IPA-水中重结晶(两次)得到淡黄色固体，mp165-167℃。分析计算值C20H25F3N2O5 55.81％C5.85％H6.51％N实测值 55.86％C5.77％H6.51％N实施例2D
当式I是R1＝H；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基时。顺式-N[-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]盐酸盐向搅拌的、顺式-N-[-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(17.3g，40mmol)与EtOH-THF(100-100ml)的混合物中缓慢加入NaBH4(1.5g，40mmol)。该反应在室温下搅拌，约0.5小时后成为溶液。反应6小时后，TLC(EtOH-NH4OH，9∶1)指示还有一些未反应的起始物；因此再加入适量NaBH4(0.33g，8.7mmol)。使该反应在室温下再进行16小时，然后真空浓缩得到白色发粘固体。该固体用水稀释，用CH2Cl2进行标准提取处理得到15.7g白色蜡状固体。将该固体溶于无水EtOH(100ml)并加入醚合HCl直到该溶液为酸性。加入乙醚(50ml)并收集盐酸盐，将其从EtOH-Et2O中重结晶，然后从DMF中重结晶，得到白色固体，mp219-221℃。分析计算值C18H27ClN2O458.29％C7.34％H7.55％N实测值 57.94％C7.35％H7.76％N实施例3A
中间体4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]-1-哌啶甲磺酰胺将4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]哌啶(10.0g，0.037mmol)和Et3N(5.7ml)的搅拌的CH2Cl2溶液(75ml)冷却至5℃并滴加甲磺酰氯(3.6g，0.03mol)，以使温度不高于10℃。使该反应在室温下放置1小时，并将其真空浓缩。残余物用水处理，导致白色固体形成，将其收集得到10g磺酰胺。该固体从甲苯中重结晶得到标题化合物，将其再次重结晶，得到0.8g分析纯产物，为白色固体，mp112-114℃。分析计算值C16H25NO5S 55.96％C7.34％H4.08％N实测值 56.05％C7.47％H4.27％N实施例3B
当式I是R1＝甲磺酰基；R2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮气下，将4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]-1-哌啶甲磺酰胺(6.3g，0.018mol)和N-甲酰基乙醛二甲基乙缩醛(3.0g，0.022mol)的搅拌的二氯甲烷溶液(150ml)在冰浴中冷却并滴加BF3·O(Et)2(13.1ml，0.11mol)。加完后，使该反应在室温下放置16小时。小心地加入饱和Na2CO3溶液，并将有机层分离。有机层用水洗涤，干燥(K2CO3)，并浓缩除去溶剂，得到粘性黄色固体。该固体用Et2O研制，并收集得6.2g微黄色固体。该化合物从异丙醇中重结晶，得到5.8g(78％)苯并吡喃。将1.5g样品进一步重结晶，得到标题化合物，为白色固体，mp133-135℃。分析计算值C19H28N2O6S 55.32％C6.84％H6.79％N实测值55.05％C6.61％H6.60％N实施例3C
当式I是R1＝甲磺酰基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃盐酸盐将顺式-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-3-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(3.8g，0.009mol)和6N HCl(30ml)的混合物搅拌并回流2小时，然后在室温下放置16小时。该反应用水稀释，在冰浴中冷却并用NaOH水溶液使成碱性。从溶液中沉淀出黄白色固体，将其收集得到预期化合物。将该化合物溶于EtOH并加入醚合HCl以形成白色盐酸盐。该盐首先从EtOH中重结晶，然后从MeOH-Et2O中重结晶，得到盐酸胺，为白色固体，mp277-279℃。分析计算值C18H29ClN2O5S 51.36％C6.94％H6.65％N实测值 51.28％C6.72％H6.55％N实施例3D
当式I是R1＝甲磺酰基；R2和R3＝H；X和Y＝羟基时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇氢溴化物这是一个脱甲基过程，该化合物用与实施例15A中描述的类似过程、从顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃开始制备，mp278-280℃(分解)。分析计算值C16H25BrN2O543.94％C5.76％H6.41％N实测值 43.74％C5.92％H6.19％N实施例4A
当式I是R1＝苯乙基(芳烷基)；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基。顺式-N-[-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]富马酸盐顺式-N-[-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)、(2-溴乙基)苯(3.9g，0.021mol)和CH3CN(125ml)的混合物在氮气下回流搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将该反应过滤，滤液浓缩得到7.6g浅黄色油。该化合物用制备型HPLC(Water’s联合制备型LC/系统500)纯化，利用2根硅胶柱，并以4％Et2NH-EtOAc作为洗脱液，得到白色泡沫，将其溶于EtOAc(20ml)，并将该溶液在回流下搅拌。加入富马酸(0.12g，1.0mmol)的热的25％MeOH-EtOAc溶液(4ml)。将该悬液冷却并过滤得到富马酸盐。从CH3CN中重结晶得到白色固体，mp192-194℃。分析计算值C30H38N2O864.97％C6.91％H5.05％N实测值64.98％C7.07％H5.00％N实施例4B
当式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃将顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺盐酸盐(4.7g，10mmol)和其游离碱(2.1g，4.7mmol)的混合物溶于3N HCl(30ml)-EtOH(30ml)，并回流2小时。该反应用水稀释，然后搅拌并在冰浴中冷却，同时滴加50％NaOH水溶液。从溶液中分离出白色固体，将其收集得到标题化合物。该化合物从甲苯中重结晶，得到胺，为白色固体，mp100-102℃。分析计算值C25H34N2O3 73.14％C8.35％H6.82％N实测值 72.93％C8.56％H6.72％N实施例4C
当式I是R1＝苄基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃富马酸氢盐这是已转化为富马酸氢盐的、实施例4B的苄基形式。它是用与实施例4A和4B类似的过程，从顺式-N[-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(苄基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺开始制备的。
将该化合物溶于温EtOAc(200ml)中并过滤。该温滤液用溶于50％MeOH-EtOAc(25ml)的富马酸(2.05g，17.7mmol)热溶液处理，盐沉淀为发粘固体。冷却至室温后，刮涂得到白色固体，将其从EtOH中重结晶得到白色固体。从EtOH中重结晶两次，得到富马酸氢盐，为白色固体，mp＝145-147℃。分析计算值C32H40N2O1161.14％C6.41％H4.46％N实测值61.05％C6.83％H4.66％N实施例4D
当式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物倍半水合物在氮气下，向搅拌的、冷却到-78℃的、顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.5g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中滴加1M BBr3的CH2Cl2溶液(31ml，31mmol)。加完后，该反应在-78℃搅拌3小时，然后在-10℃搅拌1小时。该反应再次冷却至-78℃并滴加甲醇(30ml)。将冷却浴除去，减压浓缩溶剂得到白色固体。该固体用甲醇(30ml)研制，真空蒸除甲醇。该操作再重复一次，所得固体用EtOH研制，收集得到标题化合物，将其从MeOH-Et2O中重结晶两次，再从甲醇中重结晶一次，得到白色固体。该固体在110℃和高度真空中干燥2.5小时，得到儿茶酚，为二氢溴化物倍半水合物，mp188-190℃。分析计算值C23H30N2O3·2HBr·1.5H2O 48.34％C6.17％H4.90％N实测值 48.52％C6.26％H4.88％N实施例4E
当式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝酰氧基。顺式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二氢溴化物在氮气下，在室温下，在10分钟内，向顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物(5.0g，9.2mmol)的搅拌的CF3CO3H溶液(40ml)中滴加乙酰溴(1.5ml，20.3mmol)。加完后，该反应在室温下搅拌90分钟。加入水(4滴)并将该反应浓缩得到8.3g树胶状米色残余物。将该粗产物溶于温IPA(25ml)并过滤。滤液在氮气下搅拌到其冷却，加入Et2O(100ml)以沉淀出白色固体。该悬液在氮气下搅拌2小时，收集固体得到7.0g。该化合物从MeOH-Et2O中重结晶两次得到白色固体。将其与另外两份样品合并(共8.3g)，并从MeOH-Et2O中重结晶，结晶后所得化合物在110℃在高度真空下干燥3小时，得到白色固体，mp190-193℃。分析计算值C37H36Br2N2O5 51.61％C 5.77％H 4.46％N实测值 51.70％C 5.80％H 4.42％N实施例5
当式I是R1＝苯乙基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝羟基时。顺式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物这是实施例4D的一烷基化形式，可以用类似的方法，从顺式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(3.2g，7.5mmol)开始制备。mp208-211℃。分析计算值C24H36Br2N2O3； 51.63％C6.14％H5.02％N实测值51.67％C6.16％H4.93％N实施例6
当式I是R1＝苯丙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物半水合物这是实施例4D的苯丙基形式，用类似的方法从顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.6g，37mmol)开始制备。mp263-265℃。分析计算值C24H34Br2N20O3·0.5H2O50.80％C6.21％H4.94％N实测值 50.97％C6.33％H4.77％N实施例7
当式I是R1＝苄基；R2和R3＝H；X和Y＝羟基时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(1-苄基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物这是实施例4D的苄基形式，用类似的方法从顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(2.2g，5.5mmol)开始制备。mp210-213℃。分析计算值C22H30Br2N2O349.83％C5.70％H5.28％N实测值49.86％C5.58％H5.15％N实施例8
当式I是R1＝乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物这是一个脱甲基化过程(在式I的X和Y位)，其用与实施例4D中描述的类似方法，从顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(1-乙基-4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃(2.0g，5.8mmol)开始进行。mp302-304℃(放出气体)。分析计算值C17H28Br2N2O343.61％C6.03％H5.98％N实测值43.67％C6.17％H5.93％N实施例9
当式I是R1＝可选取代的杂芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]哌啶-4-基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物从4-氨基甲基吡啶(Aldrich)制得N-(4-吡啶基甲基)异氰化物。按照利比希化学纪事1976，969-977页中记载的方法，4-氨基甲基吡啶与甲酸乙酯反应形成N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。三苯基膦和三乙胺与4-[N-甲基甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反应生成N-(4-吡啶基甲基)异氰化物。
按照实施例1A的方法，N-(4-吡啶基甲基)异氰化物与2，3-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)缩合形成N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺。按照实施例1B的方法制得2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮。按照实施例1C的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]吡啶。按照实施例1D的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]哌啶。按照实施例2A的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)-乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺。按照实施例2B的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]哌啶。按照实施例2C的方法制得顺式-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-1-(N-甲酰氨基甲基)-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。按照实施例2D的方法制得顺式-1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
在氮气下，顺式-1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)和1-氯-3-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)丙烷](6.2g，0.029mol)和CH3CN(125ml)在N2回流下搅拌6.5小时后，使其在室温下静置3.5天；再次回流4.0小时。再加入1.0g K2CO3并回流18小时。使该反应冷却并过滤。滤液浓缩得到12.1g浓厚的澄清的棕色油，用硅胶柱纯化，用Et2NH-EtOAc以200ml/分钟的速度洗脱。由此得到顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
将前述化合物(5.5g，10.8mmol)、3N HCl(30ml)和无水EtOH(30ml)回流搅拌4.5小时。该反应冷却至室温，用水(50ml)稀释并在冰浴中冷却。滴加50％NaOH(10ml)，pH7-8时开始有白色固体形成；随着进一步的碱化，油从该含水混合物中沉淀出来。该油萃取到CH2Cl2中(3×100ml)。CH2Cl2萃取液用水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到5.7g顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
在氮气下，向冷却到-78℃的、搅拌的、顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.4g，5.2mmol)的CH2Cl2溶液(32ml)中滴加BBr3(2.6ml，27.5mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)。加完后，该反应在-78℃下搅拌3小时，然后在-20℃下搅拌1小时。该反应在-78℃下冷却并滴加无水甲醇(32ml)。将该溶液浓缩得到潮湿的米色固体。该固体用无水甲醇(40ml)研制并真空蒸除挥发物，得到发粘的米色固体。上述过程再重复一次，所得米色固体用无水乙醇(30ml)稀释。该混合物在蒸汽浴上加热到溶解，该溶液在氮气下搅拌18小时。收集所得白色固体产物。从MeOH-Et2O中重结晶两次得到二氢溴酸盐。该化合物在111℃在高度真空下干燥3小时，得到含约1.5％水的白色固体。mp188-190℃。分析计算值C25H32Br2FN3O448.64％C5.22％H6.81％N实测值 48.77％C5.53％H6.70％N实施例10
当式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH时。顺式-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐在室温下，将氢化铝锂(0.073g，1.9mmol)加入顺式-N-[5，6-(亚环己基二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.96mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液(10ml)中。在回流下加热1小时后，用水和氯化铵饱和溶液终止该反应，并用乙醚稀释。真空蒸除溶剂得到无色油。然后在室温下将该产物加到5M浓盐酸的乙醇溶液(8ml)中。回流加热1小时后，从该溶液中沉淀出白色固体。过滤收集该固体并在80℃下干燥5小时得到固体，mp230-232℃。分析计算值C25H36Cl2N2O460.12％C7.26％H5.61％N实测值59.73％C7.40％H5.55％N实施例11
当式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH时。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐在室温下，将15％NaOH水溶液(15ml)加入顺式-N-(5，6-(亚环己基二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.20g，0.0023mol)中。回流下搅拌1小时后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。真空浓缩溶剂得到橙色油1.08g(95％)。然后在室温下将该产物加到5M浓盐酸的乙醇溶液(20ml)中。回流下搅拌0.5小时后，从该溶液中沉淀出淡黄色固体。收集该固体并在80℃下真空干燥5小时，mp315-317℃。分析计算值C24H34Cl2N2O459.38％C7.06％H5.77％N实测值 59.09％C 7.18％H 5.73％N实施例12
当式I是R1＝氟取代的C(＝O)CH2-苯基；R2和R3＝H；X和Y＝H。1-[2-(氟代苯基)乙酰基]-H-[3，4-二氢-5，6-二甲氢基-1-(氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶盐酸盐将顺式-N-[3-[1-[2-(4-氟代苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(11.5g，0.024mol)、3.0N HCl(60ml)和EtOH(60ml)的溶液在回流下搅拌4.5小时。将该反应冷却至室温并用水(100ml)稀释。该溶液冷却至5℃并加入50％NaOH使成碱性。该烧瓶在4℃下储存18小时并分离出棕色油。倾析出大部分的水，将油萃取到CHCl3中。CHCl3萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到10.5g黄白色胶状物。将该产物溶于Et2O(500ml)，并过滤掉一些外来杂质。滤液用1.0MEt2O-HCl处理，使溶液pH＝1。将所得悬液搅拌30分钟，收集固体得到9.4g白色固体。该固体用沸腾的CH3CN(40ml)研制约10分钟，并使其冷却至室温。将该固体过滤并干燥得到8.3g。从乙醇中重结晶得到3.8g白色固体。滤液浓缩至约1/3体积并冷却至室温，又生成3.1g物质。将这两份样品合并并悬浮于水(100ml)中，加入NaOH水溶液使该混合物成碱性。将其用CH2Cl2萃取，CH2Cl2萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到6.2g白色泡沫。经制备型HPLC纯化(Waters Prep LC2000，利用两根硅胶柱并用0.5％NH4OH-7％MeOH-CH2Cl2作为洗脱液)，得到白色泡沫，将其溶于Et2O(25ml)并过滤。滤液用1.0M Et2O-HCl处理，并收集沉淀出的白色固体。从乙醇中重结晶得到盐酸盐，为白色固体，mp229-231℃。分析计算值C25H32ClFN2O4 62.69％C6.73％H5.85％N实测值 62.49％C6.67％H5.77％N实施例13
当式I是R1＝取代的苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝羟基。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物这是一个脱甲基化过程(在式I的X和Y位)，该化合物可以用实施例4D中所述的类似方法，从顺式-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.0g，4.7mmol)开始制备。mp182-185℃。分析计算值C23H31Br2FN2O349.13％C5.56％H4.98％N实测值 49.28％C5.50％H4.95％N实施例14
当式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。顺式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氢-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐在室温下，将15％NaOH水溶液(15ml)加入顺式-N-(5，6-亚环己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.30g，0.0025mol)中。回流下搅拌1小时后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。真空浓缩溶剂得到橙色油。然后在室温下将该产物加到5M浓盐酸的乙醇溶液(20ml)中。回流下搅拌0.5小时后，从该溶液中沉淀出淡黄色固体。收集该固体并在80℃下干燥5小时，mp325-326℃。分析计算值C23H31Cl3N2O356.39％C6.38％H5.72％N实测值56.11％C6.39％H5.56％N实施例15
当式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH时。顺式-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸化物半水合物在室温下，将氢化铝锂(0.072g，0.0019mol)加入顺式-N-(5，6-亚环己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00095mol)的搅拌的溶液中。回流加热2小时后，用水和氯化铵饱和溶液终止该反应，并用乙醚稀释。将有机层分离并真空蒸除溶剂得到0.390g(80％)无色油。然后在室温下将该产物加到5M浓盐酸的乙醇溶液(8ml)中。回流加热1小时后，从该溶液中沉淀出白色固体。过滤收集该固体并在80℃下干燥5小时得到固体，mp318-320℃。分析计算值C24H33Cl3N2O3·0.5H2O 56.20％C6.68％H5.46％N实测值56.03％C6.61％H5.48％N实施例16
当式I是R1＝取代的苯乙基；R2＝H；R3＝甲基；X和Y＝甲氧基。顺式-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃倍半富马酸盐在氮气并在冰浴中冷却的条件下，在20分钟内，向顺式-N-[3-[1-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(7.2g，0.015mmol)的搅拌的THF溶液(250ml)中滴加LAH/THF(40.0ml 1.0M溶液)。加完后，该反应回流搅拌1.5小时。该反应在冰浴中冷却并滴加水(5ml)，然后滴加1.0M NaOH(2ml)。将该混合物过滤，滤液浓缩得到6.6g棕色油。将该油(6.4g，0.014mol)溶于乙醇(80ml)并过滤。将滤液搅拌并加热，加入热的富马酸(3.4g，0.029mol)在乙醇中的浆液(20ml)。将该溶液简短地回流，然后在氮气下在室温下搅拌20小时。收集所得产物得到8.0g米色固体。从乙醇中重结晶得到黄白色固体。在该过程中，有适当量的固体没有溶解，将其收集又得到2.1g白色固体，看来与重结晶的物质的质量是相同的，将其从乙醇中重结晶得到倍半富马酸盐，为白色固体，mp118-120℃。分析计算值C32H41FN2O962.31％C6.71％H4.54％N实测值 62.71％C6.95％H4.76％N实施例17
当式I是R1＝F取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH。顺式-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氢溴化物这是一个脱甲基化过程(在式I的X和Y位)，该化合物可以用实施例5中描述的类似方法，从顺式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃制备。mp216-218℃。分析计算值C24H33Br2FN2O350.02％C5.77％H4.86％N实测值 50.15％C5.74％H4.69％N实施例18A
中间体1-苄基-4-环氧乙烷基哌啶在氮气下，将4-哌啶基乙酯(6.36mol)、K2CO3(10.98mol)和苄基氯(7.63mol)在乙醇中的浆液(5L)在室温下搅拌48小时。该淡黄色浆液通过硅藻土过滤。滤液浓缩得到橙色油，其用EtOAc(3L)和H2O(1.5L)搅拌5分钟。将有机层分离，用水(2×500mL)和盐水(1×500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。滤液浓缩得到N-苄基异哌啶甲酸酯，为橙色油。
在氮气下，LAH(1M THF溶液，4.37mol)用THF(4L)稀释，该溶液经IPA/干冰浴冷冻至0℃。在2小时内加入N-苄基异哌啶甲酸酯(2.95mol)的THF溶液(4L)。除去冷却浴，将该溶液搅拌3小时，然后回流加热18小时。将加热套除去，该溶液在室温下搅拌18小时，然后在0℃下滴加以下物质使反应终止EtOAc(110ml)、H2O(164ml)、10％氢氧化钠水溶液(246ml)和H2O(410ml)。该浆液在室温下搅拌18小时并过滤，得到N-苄基-4-羟甲基哌啶。
在-65℃下，在1.75小时内，将DMSO(7.78mol)的二氯甲烷溶液(3L)滴加到草酰氯(3.54mol)溶液(1.77L 2M CH2Cl2溶液)中。搅拌25分钟后，在-65℃下，在1.5小时内加入N-苄基-4-羟甲基哌啶的CH2Cl2溶液(1L)。搅拌20分钟后，在30分钟内加入Et3N(10.43mol)。除去冷却浴，该米色浆液在室温下搅拌18小时，然后加入水(7.5L)。该混合物搅拌10分钟。将水层分离并用Et2O萃取(2×4L，然后1×2L)。有机层合并，用水(1×2L)和盐水(2×2L)洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。澄清的橙色滤液浓缩得到粗棕色油，其通过SiO2重力过滤而纯化，先用庚烷然后用EtOAc洗脱。将级分收集并浓缩得到N-苄基-4-哌啶基甲醛。
在氮气下，在室温下，在40分钟内，将KOt-Bu(95％，2.24mol)的四升DMSO溶液滴加到(CH3)3SOI(98％，2.24mol)的四升DMSO溶液中。该澄清的黄色溶液在50℃加热3.5小时，然后在10分钟内加入N-苄基-4-哌啶基甲醛(1.72mol)的1.5升DMSO溶液。在50℃连续加热1小时，然后该溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液倒入冰水(9L)中并庚烷萃取(6×2L)。萃取液合并，用水洗涤(2×2L)，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩(40℃/50托)为澄清的橙色油，该油通过SiO2(5L)重力过滤而纯化，用EtOAc(12L)洗脱。将级分合并，浓缩得到标题化合物，为澄清的黄色油。
实施例18B
中间体螺[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯)-2，1-环己烷将1，2-二羟基苯(2.72mol)、环己酮(2.72mol)、甲苯(2.3L)和p-TsOH(0.55g)的混合物在氮气下回流18小时。用迪安斯塔克捕集器收集总共48ml水。冷却后，该混合物用5％NaOH中和，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。滤液浓缩得到粗的金色油，其随放置而固化。该粗固体从石油醚(400ml，沸腾范围35-60℃)中重结晶，得到螺酮缩醇(spirol ketal)。实施例19
中间体2-(1-苄基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-2-乙醇在氮气下，在-3℃，在10分钟内，向搅拌的、螺[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯)-2，1’-环己烷](5.5g，0.029mol)的THF溶液(40ml)中滴加正丁基锂(14ml 2.5M正丁基锂/己烷溶液，0.035mol)。加完后，该反应在室温下搅拌4小时。该反应冷却至-3℃，在10分钟内滴加1-苄基-4-环氧乙烷基哌啶(5.9g，0.027mol)的THF溶液(10ml)。加完后，使该反应液升至室温并搅拌17小时。将该反应液倒入饱和NH4Cl(约70ml)中，并用Et2O(3×75ml)萃取该水溶液。Et2O萃取液用NH4Cl水溶液洗涤，用饱和NaCl洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到12.0g粘的红色油。该标题化合物经制备型HPLC(Waters Prep LC2000，利用2根硅胶柱，用5％MeOH-CH2Cl2作为洗脱液)分离得到米色固体，其从乙醇中重结晶得到白色固体，该固体再从乙醇中重结晶得到白色固体，mp120-122℃。分析计算值C26H33NO376.62％C8.16％H3.44％N实测值 76.44％C8.18％H3.31％N实施例20A
中间体2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-2-乙醇
2-(1-苄基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-2-乙醇(3.4g，8.3mol)、10％Pd/C(0.5g)、环己烯(13.8g，168.0mmol)和甲醇(72ml)的混合物在氮气下回流搅拌4小时。冷却后的反应液通过硅藻土床过滤，滤液浓缩得到白色固体，将其从乙酸乙酯中重结晶得到白色固体，mp145-147℃。分析计算值C19H27N1O3 71.89％C8.57％H4.41％N实测值 71.68％C8.67％H4.34％N实施例20B
2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-2-乙醇(141.7g，0.45mol)、无水CH2Cl2和三乙胺(127.1g，1.26mol)的混合物在氮气下搅拌。该溶液在冰-盐中冷却2小时到约-2℃。在4.5小时内滴加三氟乙酸酐(234.9g到1.12mol)，该溶液在室温下搅拌17小时。将该反应浓缩到500g并用600ml水稀释，用CH2Cl2(400ml)萃取。萃取液用水洗涤，用K2CO3干燥并浓缩。实施例20C
将实施例20B化合物溶于3.75升MeOH，并在氮气下在室温下搅拌2小时。将该反应过滤，浓缩液用水(250ml)稀释并用Et2O萃取。水相用NaCl饱和，并用Et2O(300ml)进一步萃取(3×300ml)。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。实施例21
当式I是R1＝氟取代的(CH3)3C(＝O)苯基；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基。N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺盐酸盐N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺(4.0g，12mmol)、4-氯-1-4’-氟丁酰苯-4-氟代苯基丁酰苯(3.6g，18.0mmol)、K2CO3(2.5g)、KI(60mg)和甲苯(150ml)的混合物搅拌并回流48小时。将该反应过滤，滤液浓缩得到8.2g黄色油。该油用HPLC用硅胶进行色谱分析，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱。将适当的级分浓缩，得到玻璃状油，将其溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色盐酸盐，mp168-170℃。分析计算值C28H36ClFN2O562.85％C6.78％H5.24％N实测值 62.77％C6.79％H4.98％N实施例22
当式I是R1＝H；R2＝H；R3＝C(＝O)H；X和Y形成酮缩亚环己基醇顺式-N-[5，6-亚环己二氧基]-3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺N-[顺式-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(39.1g，0.081mol)和50％EtOH-THF(390ml)溶液在氮气下在室温下搅拌1小时，并加入NaBH4(3.15g，0.083mol)。该反应在室温下搅拌1小时，浓缩得到白色固体。该产物用水研制，过滤并干燥得到白色固体。经硅胶快速色谱法，用10％NH4OH-MeOH洗脱得到纯物质，将其从甲苯中重结晶两次得到白色粉末，mp205-207℃。分析计算值C22H30N2O468.37％C7.82％H7.25％N实测值68.64％C7.69％H7.01％N实施例23
当式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)2苯基；Z＝0；n＝1；R2和R3＝H；X和Y＝OH。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐0.4水合物顺式-1-(氨基甲基)-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.1g，2.3mmol)和5M浓盐酸乙醇溶液(20ml)在氮气下回流搅拌1小时，沉淀出白色固体。该反应在冰浴中冷却并收集所得产物。该化合物从甲醇-乙醚中重结晶，在80℃下干燥4小时，得到白色固体，mp288-290℃。分析计算值C23H32Cl2N2O4·0.4H2O 57.71％C6.92％H5.85％N实测值57.57％C6.97％H5.80％N实施例24
式I，其中R1是杂芳烷基，R2是H，R3是甲酰基，X和Y形成酮缩亚环己基醇。顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺顺式-[N-5，6-亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(5.0g，12.9mmol)、甲磺酸2-硫代苯-2-基乙酯(2.9g，14.0mmol)、NaHCO3(1.2g)和DMF(100ml)的混合物在65℃下搅拌5小时。将该反应倒入水中，用EtOAc进行提取，处理后剩余油，其固化为白色固体。重结晶得到该产物，同时通过从EtOAc-庚烷重结晶得到分析样品，以得到甲酰胺，为白色固体，mp142-144℃。分析计算值C28H36N2O4S 67.71％C7.31％H5.64％N实测值 67.65％C7.47％H5.60％N实施例25
当式I是R1＝杂芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐水合物顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3-[1-(2-硫代苯-2-基)乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢-1H-2-苯并呋喃-1-基]甲基甲酰胺(1.4g，3.0mmol)和5M浓盐酸的乙醇溶液(20ml)回流2小时。该反应在10℃下放置16小时，收集固体。该样品与从前面的操作中得到的0.2g样品合并，合并后的样品从乙醇中重结晶，得到白色固体，mp185-187℃。分析计算值C21H28N2O4·2HCl·H2O 52.61％C6.73％H5.84％N实测值52.69％C6.76％H5.55％N实施例26
当式I是R1＝甲基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-3-[1-(2-(2-甲苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐顺式-1-(氨基甲基)-5，6-(亚环己二氧基-3，4-二氢-3-[1-[2-(2-甲苯基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃(1.2g，2.5mmol)和5M浓盐酸的乙醇溶液(15ml)回流2小时。随着反应的进行，从溶液中分离出白色固体。该反应在室温下放置2小时，收集白色固体。该固体在80℃下真空干燥4小时得到产物，为白色二盐酸盐，mp312-314℃。分析计算值C24H32N2O3·2HCl 61.40％C7.30％H5.97％N实测值 61.00％C7.48％H5.82％N实施例27
当式I是R1＝三氟乙酰基；R2＝H；R3＝(C＝O)H；X和Y形成亚环己基酮缩醇。顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-[1-羟乙基-2-螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)]-1-哌啶(21.0g，0.051mol)、甲酰氨基乙醛缩二甲醇(8.1g，0.061mol)和无水CH2Cl2(200ml)溶液在氮气下搅拌并冷却至-3℃。在45分钟内滴加BF3·OEt2(37.6ml，0.306mol)，同时保持温度为-3℃。加完后，该反应在-3℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌19小时。滴加饱和碳酸钠直到停止发泡。有机相用饱和碳酸钠洗涤，用水洗涤，用碳酸钾干燥并浓缩得到22.9g深色油。该油用Et2O研制，生成固体，将其收集得到白色固体。滤液浓缩得到米色泡沫。将这两份样品合并，用1.0kg硅胶进行色谱分析，用EtOAc洗脱得到白色固体。400mg样品从IPA-H2O中重结晶得到270mg蓬松的白色固体，mp172-174℃。分析计算值C24H29F3N2O559.74％C6.06％H5.81％N实测值 59.52％C6.04％H5.80％N实施例28
式I，其中R1是F取代的联苯C1-6烷基；X和Y形成亚环己基酮缩醇；R2是氢，R3是甲酰基。顺式-N-[3-[1-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸盐半水合物在氮气下，N-[5，6-(亚环己二氧基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃]甲酰胺(2.3g，5.9mmol)、甲磺酸4，4-双(4-氟代苯基)丁酯(2.2g，6.5mmol)、NaHCO3(1.0g，11.8mmol)在DMF(50ml)中的混合物在65℃搅拌并加热2小时。该反应在室温下搅拌16小时，然后将其倒入水中。用EtOAc提取处理后，剩余3.5g棕色油。该油与经另一次操作所得的样品合并，合并后的样品进行硅胶(200g)快速色谱分析，用CH2Cl2-MeOH(4％)洗脱。将期望的级分合并，浓缩得到白色无定形固体。将该固体溶于Et2O并加入草酸(0.58g，6.4mmol)。该反应在蒸汽浴上简短地加热，收集白色的草酸盐。该盐从IPA-Et2O中重结晶，得到草酸盐产物，为白色固体，mp148-150℃。分析计算值C38H44F2N2O4·C2H2O4·0.5H2O 65.82％C 6.49％H 3.83％N实测值 65.92％C 6.42％H 3.73％N实施例29
当式I是R1＝F取代的联苯C1-6烷基；R2和R3＝H，X和Y＝OH。顺式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐二水合物顺式-1-(氨基甲基)-5，6-(亚环己二氧基)-3-[1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.0g，1.6mmol)和5M HCl的乙醇溶液(20ml)回流1小时。将该反应浓缩为棕色油，将该油溶于无水乙醇。然后加入醚，沉淀出0.8g白色固体。该产物与经另一次操作获得的0.2g样品合并，合并后的样品从EtOH-Et2O中重结晶，然后从EtOH中重结晶，得到黄白色固体。该化合物在80℃下真空干燥得到盐，为二盐酸盐，二水合物，mp185-187℃。分析计算值C31H36F2N2O3·2HCl·2H2O 58.95％C 6.70％H 4.44％N实测值 59.02％C 6.69％H 4.43％N实施例30
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y形成亚环己二氧基；R2＝H和R3＝CHO。顺式-N-[3-[1-[3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸盐三水合物在室温下，将1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(0.14g，0.00057mol)、碳酸钾(0.08g，0.00057mol)和碘化钾(0.02g，0.00010mol)顺序加入顺式-N-[5，6-亚环己二氧基)-3，4-二氢-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(0.200g，0.00052mol)的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。在65℃搅拌过夜后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。经色谱〔chromatotron〕(2mm硅胶板)纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.250g白色泡沫。从MeOH/乙醚中重结晶后形成草酸盐，为白色固体，mp100-103℃。分析计算值C36H46N2O11·3H2O 58.68％C 7.11％H 3.80％N实测值 58.19％C 6.27％H 3.59％N实施例31
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y＝OH；R2R3＝H。顺式-1-(3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基)乙酮二盐酸盐二水合物将顺式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(1.0g，0.0018mol)加入5M浓盐酸的乙醇溶液(20ml)中。回流下加热3小时后，将溶剂真空浓缩得到褐色泡沫。加入乙醇使该物质固化。该固体用热乙醇研制，得到黄白色固体，mp218-220℃。分析计算值C27H38Cl2N2O6·2H2O54.64％C7.13％H4.72％N实测值54.94％C6.87％H4.63％N实施例32
当式I是R1＝C(O)CH3；R2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。顺式-N-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-(2-(2，3-二甲氧苯基)-1-羟乙基)哌啶(3.8g，0.014mol)的乙酐(20ml)溶液在60-65℃下加热5分钟。冷却至室温后，该反应用水稀释，在冰浴中冷却并加入50％NaOH水溶液，直到反应成碱性。用EtOAc进行提取处理得到油，其用制备型HPLC(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2.7g4-(2，3-二甲氧苯基-1-羟乙基)哌啶-1-乙酰胺，为无色油。
向冷却到5℃的、搅拌的、4-(2，3-二甲氧苯基-1-羟乙基)哌啶-1-乙酰胺(2.4g，0.0078mol)、N-甲酰氨基乙醛缩二甲醇(1.2g，0.0093mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中滴加BF3·O(Et)2(7.9g，0.047mol)。加完后，除去冷却浴，使反应在室温下继续2小时，此时再加入2.0当量BF3·O(Et)2。该反应在室温下放置64小时，然后将其倒入水中。收集有机层，用饱和碳酸钠和盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩得到油，其用乙醚研制得到白色固体。该固体与另一次操作得到的固体合并，合并后的样品从甲苯中重结晶(两次)，得到白色固体化合物，mp140-142℃。分析计算值C20H28N2O563.81％C7.50％H7.44％N实测值63.68％C7.46％H7.24％N实施例33
当式I是R1＝H；R2和R3＝H；X和Y＝OH。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐0.3水合物顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.70g，1.8mmol)和5M盐酸的乙醇溶液(15ml)在氮气下回流搅拌1小时，沉淀出白色固体。该反应在冰浴中冷却，收集所得产物得到标题化合物，将其从甲醇-乙醚中重结晶，并在80℃干燥4小时，得到白色固体，mp305-307℃。分析计算值C15H24Cl2N2O3·0.3H2O50.50％C6.97％H7.86％N实测值 50.65％C6.93％H7.81％N实施例34
式I，其中X和Y＝OH，R1＝杂芳烷基，R2和R3＝H。顺式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑]-2-酮二盐酸盐1.33水合物在室温下，将顺式-N-[5，6-(亚环己基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M浓盐酸的乙醇溶液(15ml)中。回流下加热1小时后，从该溶液中沉淀出白色固体。冷却至室温后，通过过滤收集该固体并在80℃干燥5小时，得到固体，mp219-221℃。分析计算值C25H34Cl2N4O4·1.33H2O 54.65％C6.73％H10.20％N实测值 54.29％C6.69％H10.06％N实施例35
式I，其中X和Y＝OH，R1＝杂芳烷基，R2和R3＝H。3-[4-[4-(顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮二盐酸盐二水合物3-[4-[4-(顺式-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1-(N-甲酰氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮(1.0g，1.7mmol)和5M盐酸的乙醇溶液(15ml)在氮气下回流搅拌3.5小时。冷却后的反应液浓缩得到1.2g米色油。残余物用乙醚研制，蒸除溶剂得到发粘固体。该产物从沸腾的甲醇中结晶，得到白色固体。该化合物在80℃干燥4小时，得到白色固体，mp211-214℃。分析计算值C24H39Cl2N3O6S·2.0H2O 47.68％C7.17％H6.95％N实测值 47.38％C7.15％H6.90％N实施例36
式I，其中X和Y形成亚环己二氧基，R1＝杂芳烷基，R2＝H，R3＝CHO。顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)]甲酰胺二水合物在室温下，将1-(3-氯代丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(3.0g，0.0142mol)、碳酸钾(1.97g，0.0142mol)和碘化钾(0.43g，0.0026mol)顺序加入顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃搅拌过夜后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。经快速柱色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到2.53g(35％)淡黄色泡沫。1.0g该物质经色谱(6mm硅胶板)进一步纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.640g白色泡沫。加入甲醇将该物质固化为白色固体。从甲醇中重结晶得到白色固体。该固体通过过滤收集并在100℃干燥过夜，得到白色固体，mp145-147℃。分析计算值C32H40N4O5·2H2O 64.41％C7.43％H9.39％N实测值 64.17％C6.94％H9.36％N实施例37
式I，其中R1是取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y＝OH。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐0.25水合物顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-(3-氯代苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(900mg，1.7mmol)的溶液和5M浓盐酸的乙醇溶液(12ml)在氮气下回流搅拌1小时，沉淀出白色固体。该反应在冰浴中冷却，收集所得产物。该化合物在80℃干燥4小时，得到白色固体，mp313-316℃。分析计算值C23H31Cl3N2O3·0.25H2O 55.87％C6.44％H5.67％N实测值 55.90％C6.17％H5.62％N实施例38
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亚环己二氧基。顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸盐半水合物在室温下，将甲磺酸-2-(4-甲氧苯基)乙酯(3.28g，0.0142mol)和碳酸钾(1.97g，0.0142mol)顺序加入顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃搅拌过夜后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。经快速柱色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到黄色泡沫。0.800g该物质经色谱(4mm硅胶板)进一步纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到白色泡沫。从甲醇中重结晶形成草酸盐，为白色固体，mp131-133℃。分析计算值C33H42N2O9·0.5H2O63.96％C6.99％H4.52％N实测值 64.18％C6.99％H4.45％N实施例39
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y形成亚环己二氧基。顺式-1-氨基甲基-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二草酸盐2.4水合物实施例28的甲酰胺(0.5g，0.8mmol)的THF-MeOH(5ml-5ml)和15％NaOH(2.5ml)溶液在50℃搅拌4小时。真空除去大部分溶剂，残余物用水稀释并生成黄色胶。该含水悬液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到0.6g发粘固体。该固体经硅胶快速色谱层析，用一定梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(5，8&10％)洗脱。将适当的级分浓缩得到0.4g黄色泡沫。该泡沫溶于Et2O并加入草酸(0.13g，1.4mmol)，得到黄白色草酸盐。该盐从EtOH中重结晶，得到白色固体化合物，mp153-155℃。分析计算值C37H44F2N2O3·2C2H2O4·2.4H2O59.54％C 6.39％H 3.37％N实测值 59.80％C 5.97％H 3.29％N实施例40
式I，其中R1是取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐在室温下，将顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M浓盐酸的乙醇溶液(15ml)中。在回流下搅拌1小时，从该溶液中沉淀出蓝色固体。该固体通过过滤收集并在80℃下干燥5小时，得到灰色固体，mp265-267℃。分析计算值C27H37Cl2N3O3 62.06％C 7.14％H 8.04％N实测值 61.98％C 7.42％H 7.49％N实施例41
式I，其中R1＝取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二盐酸盐在室温下，将顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00089mol)加入5M浓盐酸的乙醇溶液(10ml)中。在回流下搅拌1小时，从该溶液中沉淀出白色固体。该固体通过过滤收集并在80℃下干燥5小时，得到固体，mp299-300℃。分析计算值C24H31Cl2F3N2O3 55.07％C5.97％H5.35％N实测值 54.88％C6.21％H5.29％N实施例42
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亚环己二氧基。顺式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氢基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺半水合物在室温下，将甲磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯(3.34g，0.0142mol)和碳酸钾(1.97g，0.0142mol)顺序加入顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃搅拌过夜后，该混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。经快速柱色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到3.14g(46％)白色泡沫。0.880g该物质经色谱(4mm硅胶板)进一步纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到无色油。加入甲醇使该物质固化为白色固体。从甲醇中重结晶两次得到白色固体，mp90-92℃。分析计算值C30H37ClN2O4·0.5H2O 67.47％C7.17％H5.24％N实测值 67.52％C7.43％H5.27％N将治疗有效量的本发明化合物给予需要这种治疗的患者，即精神病患者。优选的是，本发明化合物的给药量为0.01毫克/千克/天(mg/kg/天)到100mg/kg/天。不过，相关因素诸如哺乳动物的种类、大小、年龄、患者的一般健康状况、疾病的严重程度、患者的特异反应性应答、给药途径等等也可改变患者所需的剂量。
正如本领域技术人员可确定的，给药途径可以根据前面所述的各种因素，包括该化合物的生物药学特性等变化。优选的给药途径的实例包括口服，经颊的、舌下的、静脉内的、会阴内的、吸入、皮下的、直肠的、局部的和透皮的。参见，例如Remington’s药物科学，第18版，Mack出版公司(1990)，结合在此作为参考。
本发明化合物可以单独给药，或以药学上可接受的组合物的形式给药，该组合物还包括药学上可接受的载体，它们的比例和性质由本发明化合物的特性、给药途径和标准制药实践来确定。这些化合物可以是它们的药学上可接受的盐形式，如其酸加成盐或碱加成盐。
正如可由标准结合数据或下述体内试验显示的，本发明化合物能对抗D2-型多巴胺受体上的多巴胺的作用。人多巴胺D2L受体结合试验化合物对多巴胺D2受体的亲和力与其精神抑制效力成比例(Creese等，1978年)。从人纹状体的(有尾的/壳)cDNA库中分离出多巴胺D2受体基因；测定长剪接变体(Dal Toso等，1989年)D2L序列并亚克隆到表达载体中，并在中国仓鼠卵巢细胞中稳定地转染。分离出单个高表达克隆细胞系，并将从该细胞系获得的膜用于受体结合测定。测量化合物替换[3H]N-甲基螺环哌啶酮(0.4nM)与D2L受体结合的能力(Hall等，1990年)。培养缓冲液含有50mM Tris，120mM NaCl；5mM Kcl；2mM CaCl2；1mM MgCl2；pH7.7。对于多数测定来说，制备测试化合物在水中的1mM储存液，并用培养缓冲液稀释到适于测定该化合物的IC50的浓度。在37℃下，在振荡水浴中培养30分钟，通过Whatman GF/B滤器(预浸渍于0.3％聚乙烯亚胺中)迅速过滤而终止培养，并用液体闪烁计数器计数。非特异性结合定义为在3μM依替必利的存在下剩余的结合。利用非线性回归单位点竞争分析(GraphPad，Prism)计算IC50和Ki(Cheng & Prusoff，1973年)，上限和下限分别在0％和100％抑制处保持恒定。每种药物浓度下的百分抑制率是两次测定的平均值。用于Ki计算中的配体Kd利用饱和分析(Scatcharad，1949年)以及动力学分析(缔合和分解速率)测定。(参见Creese，I.，Burt等，科学192481-483(1978)；Dal Toso等，欧洲分子生物学组织杂志(EMBO)84025-4034(1989)；H.Hall等，神经化学杂志552048-2057(1990)；Cheng，Y.等，生化药物学223099-3108(1973)；以及Scatchard，G.，纽约科学院院报51660-672(1949))。小鼠攀爬试验(CMA)该试验能用于确定化合物在治疗精神病中的有效性。Costall，B.等，欧洲药理学杂志5039-50(1978)；Protais，P.等，精神药理学501-6(1976)。低剂量水平的去水吗啡引起小鼠攀爬，而不会引起口部定型或运动刺激。去水吗啡的该作用可由D2受体拮抗剂对抗。
CD-1雄性小鼠(20-30g)分配成8组，并单独置于铁丝网笼中，使其适应新环境1小时。皮下注射1.5mg/kg去水吗啡，该剂量引起所有受试小鼠攀爬30分钟。在去水吗啡给药前30分钟，腹膜内给予20mg/kg测试化合物。
为了评估攀爬行为，按照以下评分方法，在去水吗啡给药10分钟、20分钟和30分钟后记录三次攀爬行为分数四只爪子在底部(未攀爬) 02只爪子在网壁上(立起) 1四只爪子在网壁上(完全爬上去)2计算每只小鼠攀爬分数的总和(每只小鼠经三次记录后最大分数为6)，设定对照小鼠(腹膜内注射(ip)赋形剂，皮下注射去水吗啡)的总分数为100％。利用一些本发明化合物以及标准精神抑制剂(氯氮平)的线性回归分析计算95％；置信限的ED50值，结果见表1。表1
Ph＝苯基；benzis.＝苯并异噁唑；F＝氟；所有X&Y位于5，6且n＝1。
克隆的人多巴胺D2L受体的[N-甲基-3H]螺环哌啶酮[3H]NMSP试验用于证明本发明化合物与D2受体的结合。选取[N-甲基3H]螺环哌啶酮作为配体，是因为其对D2受体的亲和力(Hall，H.等，神经化学杂志552048-2057(1990)和Leysen，J.E.等，生化药物学27307-328(1977))。
对于多数试验来说，用溶剂和缓冲液制备测试化合物的100mM储存液，使其浓度达到10-5到10-8M。利用Prism软件进行Cheng-Prisoff测定(Ki’s)。表2与人D2L受体的结合*
*列出的所有化合物均为式I，其中n＝1；·Ph＝苯基；Ac＝乙酰基；Ph-4＝对位取代的苯基；Ph-2＝邻位取代的苯基。
通过给予精神病患者本发明的化合物并观察患者的行为，结果显示本发明化合物能有效地治疗人的精神病。这些观察可用标准试验来评定，诸如简略的Hamilton精神病学等级评分，其中对定义的行为给予一定分数。
表3中显示了其他式I化合物，优选其中n＝1且在5和6位上的X和Y优选5，6-C1-6烷氧基，羟基，更优选为甲氧基；或者X和Y一起形成亚环己基酮缩醇。
表 权利要求
1.式I化合物，
其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是H，C1-6烷基，可选取代的芳烷基，可选取代的杂芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氢化茚，烷基磺酰基，三氟乙酰基，或(CH2)mZ(CH2)t可选取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可选取代是指，一个基团适当地被各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羟基的一个、两个或三个取代基取代；R2和R3各自独立地为H，C1-6烷基，C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6链烯基；X和Y各自独立地为H，羟基，C1-6烷基，卤素，酰氧基或C1-6烷氧基，苄氧基，或者X和Y一起形成二苯基亚甲基酮缩醇、亚甲基缩醛、亚环己基酮缩醇或环碳酸酯基，条件是X和Y是邻位的；而n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；和t是整数0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，芳烷基或杂芳烷基；R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基；而X和Y各自独立地为羟基，酰氧基，或C1-6烷基；且n为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y各自为羟基，C1-6烷氧基，或酰氧基；X和Y分别在5和6位；而n是1。
4.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y各自为甲氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中每个C1-6烷基和每个C1-6烷氧基分别是C1-4烷基和C1-4烷氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y各自为羟基并分别在5和6位。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的杂芳烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是苯乙基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中可选取代的芳烷基是可选取代的苄基，可选取代的苯乙基，或可选取代的苯丙基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中杂芳烷基是可选取代的1，2-苯并异噁唑基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中杂芳烷基是(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y之一是H。
16.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羟乙基]-1-哌啶甲磺酰胺。
18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
20.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
21.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
22.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
23.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
25.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
26.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
27.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
28.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基]丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
29.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
30.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-(1-苄基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
31.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3-(1-苄基-4-哌啶基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
32.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
33.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-氨基甲基-3，4-二氢-3-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
34.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是1-[4-[顺式-1-((氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶-1-基]-2-(4-氟代苯基)乙酮。
35.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
36.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-2-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
37.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
38.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
39.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
40.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-4-(哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
41.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3，4-二氢-3-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
42.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
43.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氢-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
44.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氢-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
45.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
46.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基](N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
47.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
48.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-氟代苯基乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
49.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3，4-二氢-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
50.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
51.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
52.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
53.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)3，4-二氢-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
54.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-4-基]1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
55.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-2-[1-(3-噻吩-2-基-乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
56.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(2-甲苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
57.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
58.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-[1-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
59.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-双-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
60.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-[1-[3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
61.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。
62.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3，4-二氢-5，6-二甲氧基-1-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
63.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
64.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。
65.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氢-5，6-二羟基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。
66.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
67.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
68.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
69.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-氨基甲基-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-3-[1-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
70.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
71.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-1-(氨基甲基)-3，4-二氢-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
72.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是顺式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亚环己二氧基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
73.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
74.通过给予患者治疗有效量的权利要求1化合物而治疗精神病的方法。
75.如权利要求43的方法，其中的精神病是精神分裂症。
76.制备式I化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐的方法
其中R1是H，C1-6烷基，可选取代的芳烷基，可选取代的杂芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氢化茚，C1-6烷基磺酰基，三氟乙酰基，或(CH2)mZ(CH2)t可选取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中任意取代是指，一个基团适当地被各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羟基的一个、两个或三个取代基取代；R2和R3各自独立地为H，C1-6烷基，C(＝O)C1-6烷基，CHO，或C2-6链烯基；X和Y各自独立地为H，羟基，C1-6烷基，卤素，酰氧基或C1-6烷氧基，苄氧基，或者X和Y一起形成二苯基亚甲基酮缩醇、亚甲基缩醛、亚环己基酮缩醇或环碳酸酯基，条件是X和Y是邻位的；而n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；且t是整数0、1、2或3该方法包含以下步骤a)化合物17脱保护生成化合物18，
其中X’和Y’分别是除了羟基以外的X和Y，而Pg是适当的保护基；
b)可选地化合物18与R1’-Lg反应，其中Lg是适当的离去基，而R1’是除了氢以外的R1，反应生成化合物19；
c)可选地将胺一烷基化或二烷基化，其中R2’是氢，而R3’是氢或C1-6烷基，反应生成化合物20；
d)当X’或Y’之一是C1-6烷氧基或苄氧基时，或当X’和Y’形成二苯基亚甲基酮缩醇、亚甲基缩醛、亚环己基酮缩醇或环碳酸酯基时，可选地将化合物18、19或20脱保护生成化合物21，其中X”或Y”之一是羟基，而R2”和R3”各自是氢，甲酰基或C1-6烷基；
e)当至少X”或Y”之一是羟基时，可选地将化合物21酰化生成化合物22，其中至少Xa和Ya之一是酰氧基。
全文摘要
本发明包含用作精神抑制剂的(4－哌啶基)－1H－2－苯并吡喃衍生物,它们的中间体、药物组合物及这些化合物的制备方法。这些化合物用于治疗精神病。
文档编号C07D405/04GK1246859SQ9880235
公开日2000年3月8日 申请日期1998年1月20日 优先权日1997年2月7日
发明者J·T·斯特拉普克泽乌斯基, K·J·伯尔缔尤, S·L·帕乌莱克 申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司