专利名称：从粉末形式的聚合物中除去残余挥发性单体的方法
从粉末形式的聚合物中除去残余挥发性单体的方法本发明涉及一种通过真空干燥、喷雾干燥或超临界流体干燥来纯化聚 合物赋形剂例如含挥发性单体的共聚物的方法。聚合物赋形剂例如共聚物可以用于药物组合物。例如，以商品名Eiidragit RS已知的甲基丙烯酸铵共聚物B类在内服固体剂型中最常用作 持续释放的包衣剂。同样的聚合物赋形剂可以用于其它药物组合物和剂型， 例如，用于皮肤用或局部用药物组合物。共聚物Eudragit RSi聚(丙烯酸乙 酯-共_2-甲基丙烯酸甲酯-共-2-甲基丙烯酸2-(三曱基铵)乙酉旨)氯化物通过 丙烯酸乙酯(丙烯酸乙酯)、2-甲基丙烯酸甲酯(甲基丙烯酸甲酉旨)和2-曱基丙 烯酸2-(三甲基铵)乙酯共聚合制备。这些共聚物是具有低含量的季铵基团 的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的混和物。更准确地说，共聚物中丙烯酸乙酯 基团与2-甲基丙烯酸酯基团与2-甲基丙烯酸2-(三甲基铵)乙酯基团的比例 为大约1:2:0.1，且甲基丙烯酸铵基团的含量基于干物质一般为大约 4.5-7%。 Eudragit RS以片剂和粉末形式销售，已知分别登记为商品名 Eudragit RS 100和Eudragit RS PO。根据Ph. Eur.或USP/NF的专著，市 购可得的Eudragit RS共聚物含有残余量的单体，即最大100 ppm丙烯酸 乙酯和50 ppm曱基丙烯酸甲酯。丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯都被认为 是皮肤致敏物质。含有具有皮肤致敏性的挥发性单体的聚合物赋形剂对于 药物组合物来说是个问题，尤其是对于局部用药物组合物来说。因此，需 要开发纯化方法，该方法减少药物聚合物中，例如在例如以商品名Eudragit RS公知和市购可得的曱基丙烯酸铵共聚物B类中的挥发性单体含量。残余单体的去除是聚合物工业中公知的问题。用于药物应用的聚合物已经通过沉淀、在反溶剂中捏合或通过体积排斥法例如通过渗析进行了纯 化。但是，迄今为止实现低ppm范围的或者甚至低于lppm的残余挥发性4单体含量仍然是一个挑战。例如，在70°C和20 mbar下简单地对Eudragit RS 100片剂进行为期一周的真空处理没有显著地减少共聚物中丙烯酸乙 酯和甲基丙烯酸甲酯单体的量。
本发明提供了改进的纯化含残余挥发性单体的共聚物的方法，其中残 余挥发性单体含量被显著降低到小于1 ppm的残余量。特别是在曱基丙烯 酸铵共聚物B类的情况下，共聚物中丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸甲酯的残余 量可以被降低到小于1 ppm。
在本发明的一个方面，提供了纯化粉末形式的含残余挥发性单体的共 聚物的加工方法，是通过在低于大约100 mbar，优选低于20 mbar，更优 选低于10 mbar的压力下，和在足以允许残余单体在加工条件下挥发的高 的温度下，真空干燥该聚合物。特别是在甲基丙烯酸铵共聚物B类的情况 下，温度一般可以为50。C-80°C。任选地在干燥加工之后，柏"軟的聚集体 可以通过筛分碎裂和解聚集。
在本发明的另一个方面，提供了一种纯化共聚物的方法，是通过将该 聚合物溶解于适合的溶剂中，以及通过随后的喷雾干燥除去聚合物中的残 余挥发性单体。
在本发明的又一个方面，提供了 一种通过使用压缩的二氧化碳干燥该 聚合物来出纯化共聚物的方法。
本发明用于纯化药物应用的聚合物的方法的优点在于残余单体含量可 以被减少到小于lppm。通过减少聚合物中单体的量，可以显著降低例如 局部用药物配制剂的皮肤致敏潜性。
本发明在大约70。C的温度下在真空炉中纯化例如粉末形式的甲基丙 烯酸铵B类聚合物的方法的优点在于尽管甲基丙烯酸铵B类粉末的玻璃化 转变温度低于60。C，但是共聚物没有熔结。
本发明通过喷雾干燥纯化共聚物的方法的优点在于不仅可以纯化粉末 形式的含残余挥发性单体的聚合物，而且可以纯化其它固体产物形式例如 片剂的聚合物。另外，通过将聚合物溶解于适合的溶剂中并通过随后的喷 雾干燥除去聚合物中的残余挥发性单体，将处理时间减少到一般小于5天。本发明通过压缩C02纯化聚合物的方法的优点在于在不到5天的时间 内单体的量可以被减少到小于1 ppm。
根据本发明的聚合物包括具有低的季铵基团含量的丙烯酸酯和甲基丙 烯酸酯的混和物，如以如下商品名为人所知Eudragit RS 100(聚(丙烯酸 乙酯，甲基丙烯酸甲酯，曱基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物))l:2:0.1(CASno. 33434-1)和Eudragit RS PO(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，曱基丙烯酸 三甲基铵乙酯氯化物))1:2:0.1 (CAS no. 33434-1)， RL 100 (聚(丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸甲酯，曱基丙烯酸三铵乙酯氯化物))1:2:0.2 (CAS no. 26936-24-3)，以及EudragitRLPO(聚(丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯，甲基 丙烯酸三铵乙酯氯化物氯化物))1:2:0.2 (CAS no. 26936-24-3) (Fiedler's LexikonderHilfstoffe，第5版，ECV Aulendorf， loc.cit.，第689页)。另 外根据本发明的聚合物包括以商品名EUDRAGIT E 100 (聚(甲基丙烯酸丁 酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙酯)，甲基丙烯酸甲酯))1:2:1 (CAS no.24938-16-7)或Eudragit E PO(聚(甲基丙烯酸丁酯，曱基丙烯酸(2-二曱 基氨基乙酯)，曱基丙烯酸甲酯))l:2:l(CASno.24938-16-7)为人所知的基 于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物；以商 品名Eudragit L 100 (聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))1:1 (CAS no. 25806-15-1)， Eudragit S 100(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))h2或 Eudragit L 100-55(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯))1:1 (CAS no. 25212-88-8) 为人所知的基于曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。
粉末形式的共聚物可以通过真空下干躁、通过溶解在适合的溶剂中并 随后将所述溶液喷雾干燥、或通过在压缩二氧化碳中干燥而纯化。固体形 式的共聚物可以优选地通过溶解在适合的溶剂中并随后将所述溶液喷雾 干燥而纯化。
通过本发明的方法除去的单体包括但不限于丙烯酸乙酯(丙烯酸乙酯)， 2-曱基丙烯酸曱酯(甲基丙烯酸甲酯)，丙烯酸正丙酯(甲基丙烯酸正丙酯)和 丙烯酸正丁酯(甲基丙烯酸正丁酯)。
本发明用于纯化聚合物的方法可以如下进行在标准的实验室规^=莫的干燥炉中和真空下，即在优选低于大约100mbar，更优选低于20 mbar， 最优选低于10 mbar的压力下，和足以允许残余单体在给定的加工条件下 蒸发的高的温度下，干燥该粉末形式的聚合物。特别是在甲基丙烯酸铵共 聚物B类的情况下，温度可以优选为大约50°C-80。C，更优选为大约 60°C-70°C，最优选为在大约70。C在真空下进行4-8天，优选进行5-7天， 最优选进行6天。
在另一方面，纯化粉末形式的聚合物的方法可以如下进行在优选低 于大约100 mbar，更优选低于20 mbar,并最优选低于10 mbar的压力下， 和在足以允许残余单体在给定的加工条件下蒸发的高的温度下，使用桨式 干燥机在真空下进行。特别是在甲基丙烯酸铵共聚物B类的情况下，温度 可以优选为大约50°C-80°C，更优选为大约55。C-75°C，最优选为在大约 60°C-70°C下进行2-8天，优选进行2-5天。在桨式干燥机中，聚合物粉末 可以另外旋转，这样可以加速纯化过程并避免或者显著降低粉末聚集。
在本发明的另一个方面，该纯化共聚物的方法可以通过将聚合物溶解 于适合的溶剂中并随后将所述溶液喷雾干燥来进行。
本文所所用的术语"溶剂"是指能够有利地使该聚合物基本溶解、分散 和/或增溶的物质。本文所所用的术语"基本上"是指每体积包含大于0.1重 量％的溶解度。溶剂可以包括单一物质或各物质的混合物。可以向溶剂中 加入提高聚合物的溶解、*和/或增溶的改性剂或助溶剂。溶剂类别的例 子包括，但不限于，醇、醚、酮、酯、烷烂、卣化物、或它们的混合物。 溶剂的例子包括，但不限于，水、氨水、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙 醇、正丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、或它们的混 合物。特别是在片剂或粉末形式的甲基丙烯酸铵共聚物B类的情况下，可 以将共聚物粉末溶解于甲醇中。共聚物溶解之后，可以将该溶液例如使用 Btichi 290型实验室规模的喷雾干燥器进行喷雾干燥。进口温度可以为大约 110°C-130。C，出口温度可以为大约55。C-70。C。挥发性单体被减少到小于 0.1 ppm丙烯酸乙酯和小于0.1 ppm甲基丙烯酸甲酯。
在本发明的又一方面，纯化共聚物的方法可以通过用压缩C02干燥粉
7末形式的共聚物来进行。操作压力可以为大约30-大约300bar，优选地， 操作压力可以为大约100bar。加工温度可以为大约25°C-70°C，优选该温 度为大约40。C。该方法可以如下进行将已知量的，例如30g聚合物加 入到压力容器中，给容器加压，并连续地将压缩的二氧化碳沖洗通过该体 系，同时保持压力恒定。在甲基丙烯酸铵共聚物B类的情况下，可以将大 约200 g Eudragit RS PO加入到l-L的压力容器中，该容器可以加压到大 约30-150 bar的压力以及温度可以控制在大约25-70。C。然后可以使大约 4-25 kg 二氧化碳以大约10-100 g/分钟的流率冲洗通过该体系。该方法可以 持续大约不到1小时至最多48小时。
实施例1
将200 g购自Roehm并且含有12 ppm丙烯酸乙酯和7 ppm甲基丙烯 酸曱酯的Eudragit RS PO置于干燥炉中。在70。C和低于10 mbar下将该 产物干燥6天。回收的Eudragit含有低于1 ppm的丙烯酸乙酯和低于1 ppm 的甲基丙烯酸甲酯。
实施例2
将20 kg含有6.3 ppm丙烯酸乙酯和2.9 ppm甲基丙烯酸甲酯的 Eudragit RS PO置于盘式干燥器中在70°C和低于50 mba下干燥7天。此 程序后，将产物筛分。回收的Eudragit含有0.2 ppm丙烯酸乙酯和低于0.1 ppm的曱基丙烯酸甲酯.
实施例3
将200 g含有16 ppm丙烯酸乙酯和8 ppm甲基丙烯酸甲酯的Eudragit RS PO置于1-L的压力容器中。然后将该容器加压到100 bar并将温度控 制在40°C。然后以100 g/分钟的速率将压缩C02连续沖洗通过该容器直到 总共消耗6kgC02，从而除去聚合物中的残余挥发性单体含量。此程序后， 回收的Eudragit含有大约2.0 ppm丙烯酸乙酯和0.9 ppm甲基丙烯酸甲酯。实施例4
将200 g含有16 ppm丙烯酸乙酯和8 ppm甲基丙烯酸甲酯的Eudragit RS PO置于l-L的压力容器中。然后将该容器加压到30 bar并将温度控制 在40。C。然后以100 g/分钟的速率将压缩C02连续沖洗通过该容器直到总 共消耗10kgCO2，从而除去聚合物中的残余挥发性单体含量。此程序后， 回收的Eudragit含有大约2.5 ppm丙烯酸乙酯和l.l ppm甲基丙烯酸甲酯。
实施例5
将大约40 g含有IIS ppm丙烯酸乙酯和6.7 ppm曱基丙烯酸甲酯的 Eudragit RSPO溶解于甲醇中，得到总量大约390 g的溶液，随后将所述 溶液在Btichi 2卯型实验室M^的喷雾干燥器中进行加工，从而蒸发溶剂 和挥发性单体，并将聚合物转变成固体颗粒。喷雾干燥塔的进口温度为大 约120°C，而出口温度为大约55°C-65。C。喷雾干燥器中的氮气流率为大 约600I/小时，产率为大约55%。此程序后，回收的Eudragit含有小于0.1 ppm的丙烯酸乙酯和小于0.1 ppm的甲基丙烯酸甲酯。
实施例6
将大约2.5 kg含l2.5 ppm丙烯酸乙酯和6.7 ppm甲基丙烯酸甲酯的 Eudragit RS PO置于以10 Rpm旋转的10-L的桨式干燥机中。操作压力 为大约10 mbar并将温度控制在60。C。此程序总共进行165小时。24小 时后，回收的Eudragit含有1.4 ppm丙烯酸乙酯和0.6 ppm甲基丙烯酸甲 酯。48小时后，回收的Eudragit含有0.6 ppm丙烯酸乙酯和0.2ppm甲基 丙烯酸甲酯。在125至最多165小时后，回收的Eudragit含有小于0，1 ppm 的丙烯酸乙酯和小于0.1 ppm的甲基丙烯酸甲酯。
权利要求
1.一种用于纯化粉末形式的含残余挥发性单体的聚合物的方法，是通过在低于大约100mbar的压力下，在允许残余单体挥发的温度下，真空干燥该聚合物粉末，并任选地通过筛分解聚集。
2. 根据权利要求1的方法，其中该聚合物是(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸曱酯，曱基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物))。
3. 根据权利要求1的方法，其中该聚合物是(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸曱酯，甲基丙烯酸三铵乙酯氯化物))、(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯 酸(2-二曱基氨基乙酯)，曱基丙烯酸曱酯))、(聚(曱基丙烯酸，甲基丙烯酸 甲酯))、(聚(甲基丙烯酸，曱基丙烯酸甲酯))或(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯))。
4. 根据前述任一项权利要求的方法，其中压力为10 mbar-大约20 mbar。
5. 根据前述任一项权利要求的方法，其中千燥温度为55°C-75°C。
6. 根据权利要求4的方法，其中真空为低于10 mbar。
7. 根据前述任一项权利要求的方法，其中干燥加工施用1-8天。
8. 根据前述任一项权利要求的方法，其中使用桨式干燥机干燥该聚合物。
9. 一种用于纯化粉末形式的或片剂形式的含残余挥发性单体的聚合 物的方法，是通过将其溶解于适合的溶剂中并将所述溶液喷雾干燥以蒸发 溶剂和挥发性单体，并将该聚合物转变成固体颗粒。
10. 根据权利要求9的方法，其中聚合物是(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯 酸甲酯，曱基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物))、(聚(丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸 甲酯，曱基丙烯酸三铵乙酯氯化物))、(聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二曱基氨基乙酯)，甲基丙烯酸甲酯))、(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸曱酯))、 (聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))或(聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯))。
11. 根据权利要求9或IO的方法，其中溶剂是甲醇，喷雾塔进口温度为110oC-130oC，出口温度为55°C-650C。
12. —种用于纯化粉末形式的聚合物的方法，是通过在30-300 bar的 压力下用压缩二氧化碳C02将其干燥。
13. 根据权利要求11的方法，其中该聚合物在100 bar压力下进行干燥。
14. 根据权利要求11的方法，其中该共聚物在25。C-50。C下进行干燥。
15. 根据前述任一项权利要求的方法，其中丙烯酸乙酯的量减少到小 于1 ppm且曱基丙烯酸甲酯的量减少到小于1 ppm。
16. 通过前述任一项权利要求的方法纯化的聚合物用于局部用配制剂 的用途。
全文摘要
一种用于纯化含残余挥发性单体的聚合物的方法，是通过在压力下和允许残余单体挥发的温度下，真空干燥该聚合物粉末，并任选地通过筛分解聚集。
文档编号C08F6/28GK101326200SQ200680046678
公开日2008年12月17日 申请日期2006年12月18日 优先权日2005年12月20日
发明者G·温岑贝格, G·穆雷尔 申请人:诺瓦提斯公司