专利名称：高纯聚乳酸或其衍生物、它们的盐及这些物质的提纯方法
技术领域：
本发明涉及具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，及提纯这些物质的方法。
背景技术：
聚乳酸是一种可生物降解的聚合物，由于其具有优异的生物可降解性，且可以水解成对人体无害的乳酸，所以以多种形式被应用于药物载体。聚乳酸衍生物包括具有不同性质的聚乳酸，所述性质取决于分子量。例如，分子量为2000道尔顿或更高的聚乳酸衍生物不溶于水中，因此将其开发成微球体、纳米颗粒、聚合凝胶体和植入剂。另外，用作药物载体的聚乳酸衍生物可以在分子量和共聚物构成方面改性，以控制药物释放速度。在控制药物释放速度方面，聚乳酸衍生物的纯度起到重要作用。在从单体聚合成聚合物的过程中，未反应的单体可能会留在聚合物中，降低聚乳酸衍生物的纯度。 如果未反应的单体含量高，则聚乳酸衍生物的分子量分布宽。这样，向人体施用低分子量聚合物分子在初始时可能造成过多的药物释放。此外，当剩余单体分解后，PH值降低，聚合物分解速度提高。这将难于实现延长药物释放。根据相关技术，通过溶剂/非溶剂法来提纯聚乳酸。此方法优势在于当聚合物具有高分子量或当制备L，L-聚乳酸衍生物时，可以得到固化的聚合物。然而，当聚合物具有低分子量或当制备非晶体D，L-聚乳酸衍生物时，在非溶剂中沉降时会形成凝胶状沉淀物， 从而难以提纯聚合物。具体地，在低分子量D，L-聚乳酸的情况中，其丙酮溶液在蒸馏水中的沉淀引起形成凝胶状沉淀物。即使进行真空干燥，这样的凝胶状沉淀物也难以除去水分。因此，除去水分需要很长时间。此外，在高温真空条件下，可能发生缩聚，难以控制分子量。此外，在相同条件下，可能生成丙交酯单体。另外，当聚合物具有高分子量或当制备结晶L，L-聚乳酸时，通过上述溶剂/非溶剂法可以得到固化的聚乳酸。然而，在基于溶剂/非溶剂法进行提纯的过程中，单体和有机金属催化剂可能会在非溶剂中共沉淀，且不能从中有效去除。同时，通过液-液相分离法来提纯低分子量D，L-聚乳酸的方法是已知的。聚合之后，在加热下，将聚合物溶解在甲醇或乙醇中。然后，将聚合物溶液在_78°C的温度下冷冻， 从而发生相分离。将具有低分子量的聚乳酸溶解在上层有机溶剂层中，而具有高分子量的聚乳酸在下层中固化。将下层分离，将溶剂蒸馏出以去除单体和低聚物。以这种方法，制得分子量分布窄的高纯D，L-聚乳酸。然而，聚合过程中产生的丙交酯单体在高温下溶解在醇溶剂中，但在低温下重结晶。因此，即使在进行上述方法后，单体还是不能从D，L-聚乳酸有效去除。
发明内容
技术问题
本发明提供有效提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法。本发明还提供具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。本发明还提供包括具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的药物组合物。技术方案本发明公开了具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。本发明还公开了提纯聚乳酸或其衍生物的方法。更具体地，所述方法包括将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶解到水混溶性有机溶剂中；向聚合物在所述有机溶剂中的溶液中添加水或含水碱金属盐溶液，随后混合；对混合物进行相分离，以除去水并回收有机溶剂层；并从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。此外，本发明公开的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的内酯单体的含量为ι. O重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少。有益效果根据本发明公开的方法，可以制得高纯聚乳酸或其衍生物及它们的盐，未反应的单体、低聚物和金属能有效地从中去除。
结合下面的详细描述和附图可以更清楚地了解上述及其他方面、所公开的示例实施方案的特征、优势，其中图1是从制备例1得到的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图2是根据比较例1提纯的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图3是根据实施例1提纯的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图4是根据实施例2提纯的D，L-聚乳酸的钠盐的1H-NMR谱。
具体实施例方式下面将参考附图对示例实施方案进行更详细的描述，附图中显示了示例实施方案。然而，本发明可以以多种不同形式实现，不局限于所显示的示例实施方案。提供这些示例实施方案是为了使本公开清楚完整，向本领域技术人员充分展示本发明的范围。在说明中，省略了已知特征和技术的细节，以避免不必要地混淆本发明所提出的实施方案。这里所用术语仅用于描述具体实施方案，不用于限制本发明公开。这里所用的“一种”、“一个”和“所述”等单数形式也包括复数形式，除非前后文中明确指明。此外，“一种”、 “一个”不限定数量，而是表示存在至少一种。还可以进一步理解，本申请文件中所用术语 “包含”或“包括”指明存在所述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但不排除存在或加入一种或多种其他特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组分、和/或它们的组合。除非明确限定，这里使用的所有术语(包括技术和科学术语)都与本领域普通技术人员通常理解的相同。还可以进一步理解，在常用词典中定义的术语应理解为具有与它们在本领域和本发明公开中的意义一致的意义，而不应理解为理想化的或过于形式上的意义，除非明确说明。一方面，本发明提供一种提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法。具体地，所述方法可以制备聚乳酸或其衍生物或它们的盐，其中内酯含量为1.0重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少，特别是20ppm或更少。
内酯单体、水解物及其低分子量低聚物在体内和水溶液中容易分解，使得pH值降低。因此，加速了聚合物的分解，且聚合物中含有的药物的稳定性受到影响，导致产生杂质。 此外，聚合物中含有的有机金属催化剂作为异物加速了聚合物的水解，导致聚合物分子量的降低，因此PH值降低。当聚合物的水解被有机金属催化剂加速时，配制的组合物中作为药物载体使用的聚合物的连续药物释放受到阻碍。因此，聚合物可引起不必要的早期药物释放，从而难于控制药物释放速度。因此，在使用聚乳酸或其衍生物或它们的盐的药物输送体系中，需要控制单体和低分子量低聚物的量，及有机金属催化剂的含量，以控制药物释放速度并防止产生杂质。当内酯单体含量超过1.0重量％，聚合物的分解加速，不利地影响聚合物中含有的药物的稳定性，导致产生杂质。此外，当有机金属催化剂中金属含量超过50ppm，聚合物的水解加速，PH值降低，导致连续药物释放失败。因此，本发明中公开了通过有效去除未反应的单体、低聚物或在制备聚乳酸或其衍生物或它们的盐的时候残留在粗聚合物中的有机金属催化剂，来提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，从而提供高纯聚合物。术语“聚乳酸”是指从丙交酯或乳酸聚合而来的聚合物，其中聚乳酸可以由羟基或羧基封端。在另一实施方案中，“聚乳酸衍生物”可以是以下物质中的至少一种化合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐或它们的共聚物。特别地，所述聚乳酸衍生物可包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮。所述聚乳酸或其衍生物的具体实例可包括以下物质中的至少一种化合物聚乳酸、乳酸与扁桃酸的共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与己内酯的共聚物、和乳酸与1， 4-二氧六环-2-酮的共聚物。除非文中明确指明，本申请文件中使用的术语“聚乳酸”或“聚乳酸衍生物”总称聚乳酸和聚乳酸衍生物，因为聚乳酸和聚乳酸衍生物的提纯方法没有区别。在另一实施方案中，聚乳酸或其衍生物的盐可以包括聚乳酸或聚乳酸衍生物的碱金属盐。特别地，所述碱金属盐可以包括选自钠、钾和锂的单价金属离子的金属离子盐。在一个示例实施方案中，所述聚乳酸或其衍生物或它们的盐的数均分子量为 500-20，000道尔顿，具体地为500-10，000道尔顿，更具体地为500-5，000道尔顿。下面解释用于制备作为原材料的聚乳酸或其衍生物的方法的具体实施方案。在一个实施方案中，使用内酯，例如L-丙交酯或D，L-丙交酯作为单体进行开环聚合过程。作为引发剂，可以使用含羟基化合物。例如，可以使用具有高沸点的醇。这种醇的具体实例包括十二醇、1，6己二醇等。除引发剂之外，使用有机金属催化剂，从而通过引发剂的羟基聚合单体。特别地， 当制备用于医学用途的聚乳酸衍生物时，通常使用FDA核准的辛酸亚锡作为催化剂。开环聚合方法用于制备高分子量聚乳酸衍生物。从所述开环聚合方法制得的聚乳酸衍生物仍含有未反应的单体和作为催化剂加入的有机金属化合物。在另一实施方案中，使用游离酸，例如乳酸来进行缩聚。所述缩聚方法可用于制备低分子量聚乳酸。这是因为所述缩聚方法不容易有效去除作为副产物产生的水。为去除副产物水，需要在高温真空条件下进行熔融缩聚。否则，在装有Dean-Stark trap的反应器中使用与水不混溶的有机溶剂进行溶液聚合。使用乳酸进行的缩聚可用于制备分子量为 5，000道尔顿或更小的聚乳酸或其衍生物。在这种情况下，可以不加入任何催化剂进行所述聚合。通过缩聚进行的乳酸聚合提供的聚乳酸仍含有未反应的乳酸和在高温真空条件下产生的丙交酯。通过以上所述开环聚合或缩聚方法制得的聚乳酸或其衍生物，它们的盐包括一定量的未反应的单体，即丙交酯和乳酸，其低聚物，及有机金属催化剂。在得到的粗聚合物中含有的单体、低聚物和有机金属催化剂在体内和水溶液内易于分解，导致pH值降低(酸化)。这样，促进了聚合物的分解。当所述聚合物的分解被这些杂质加速时，在配制组合物中作为药物载体使用的聚合物在药物释放连续性上受到阻碍，引起不必要的早期药物释放，从而难以控制药物释放速度。因此，本发明提供提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，有效去除在其制备过程中产生的副产物或杂质，从而提供具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。根据提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法的一个实施方案，所述方法包括 将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶解入水混溶性有机溶剂中；向溶入所述有机溶剂中的聚合物溶液加入水或碱金属盐溶液，随后搅拌；对混合物进行相分离，以去除水并回收有机溶剂层；从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。 本发明的方法可以用于具有低分子量的聚乳酸或其衍生物。首先，将聚乳酸或其衍生物，或所述聚乳酸或其衍生物溶入水混溶性有机溶剂中， 以提供聚合物溶液。例如，所述有机溶剂可以是能够溶解聚合物，并可以包括沸点为100°c 或更低的水兼容性有机溶剂。特别地，所述有机溶剂可以包括丙酮或乙腈。接着，向溶入有机溶剂中的聚合物溶液加入水或碱金属盐溶液。特别地，向有机溶剂中逐渐加入水或含水碱金属盐溶液，在所述有机溶剂中溶入聚乳酸或其衍生物或它们的盐，以水解未反应的单体和低聚物。例如，所述含水碱金属盐溶液的浓度为0. 05-0. lg/mL。 尽管水或含水碱金属盐溶液的量由未反应的单体的量和有机溶剂的量决定，但水或含水碱金属盐溶液的加入量可以相当于有机溶剂的体积的0. 5-2倍。除了上述含水碱金属盐的作用，当向聚合物溶液加入含水碱金属盐溶液时，在此步骤，可以从在端部具有羧酸基的聚乳酸得到聚乳酸盐、羧基被碱金属羧酸盐取代的聚乳酸。例如，所述碱金属盐可以是选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和碳酸锂中的至少一种金属盐。碱金属盐的具体类型决定了与聚乳酸盐的羧基离子键联的金属，所述聚乳酸盐由羧基封端，例如化学式为2或3的化合物。特别地，所述含水碱金属盐溶液可以是含水碳酸氢钠溶液或含水碳酸氢钾溶液。同时，当向聚合物溶液加水时，提供了以具有质子的羧酸封端的聚乳酸。在一个示例实施方案中，搅拌操作可以通过在40-100°C下搅拌混合物10分钟到 M小时来进行。特别地，所述混合操作包括在60-80°C下搅拌混合物2到6小时。在加热下搅拌，低分子量聚乳酸和单体被水解。当使用碱金属盐时，碱金属盐、低分子量聚乳酸和单体之间发生中和，以提供盐化合物。由于盐化合物对水溶液具有高溶解性，便于通过相分离进行提纯。在搅拌操作中设定加热温度和搅拌时间是为了促进水解和盐的形成。例如， 如果加热温度过高，制备后，聚乳酸会发生水解，导致分子量降低。
然后，放置混合物使其相分离。在另一实施方案中，向混合物中加入盐可以促进相分离，从而混合物被分离成有机溶剂层和水层。例如，所述盐可以包括氯化钠或氯化钾。使用盐来分离可以例如通过在水解后向混合物加入氯化钠来进行，从而将溶液分离为水混溶性有机溶剂层和水层。在相分离后，只有提纯后的聚合物溶入有机溶剂层，而盐化合物、碱金属盐、未反应的单体、低聚物和有机金属催化剂溶入到水层中。当聚乳酸或其衍生物由具有质子的羧酸封端时，相分离可以在不加入任何盐的情况下进行，因为聚合物不溶于水中。相分离后，从有机溶剂层去除有机溶剂以回收所述聚合物。例如，通过分馏从有机溶剂层去除有机溶剂。例如，分馏可以在60-80°C的温度下进行。在另一实施方案中，所述方法还包括，在去除溶剂以回收聚合物后将回收的聚合物溶入无水有机溶剂中，随后过滤，获得含聚合物的有机溶剂；并从所述含聚合物的有机溶剂去除所述无水有机溶剂。例如，所述无水有机溶剂可以是无水丙酮或无水乙腈。在获得所述含聚合物的有机溶剂的过滤操作中，将已去除最初使用的水混溶性有机溶剂的聚乳酸或其衍生物或它们的盐重新溶入无水有机溶剂中。以这种方式，将聚合物溶入无水有机溶剂中，而少量盐化合物，如氯化钠或碳酸氢钠和碱金属盐则沉淀。沉淀的化合物通过离心分离或过滤除去。然后，当从所述含聚合物的有机溶剂去除无水有机溶剂时，将已经去除氯化钠等盐的聚合物蒸馏，以去除有机溶剂。例如，所述蒸馏在60-80°C的温度下进行。去除有机溶剂后，制得提纯的聚合物。在一个具体实施方案中，所述聚乳酸或其衍生物或它们的盐可以包括由化学式1 表示的单体化学式权利要求
1.提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其包括将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶入水混溶性有机溶剂中；向聚合物在所述有机溶剂中的溶液中添加水或含水碱金属盐溶液，随后混合；对混合物进行相分离，以去除水并回收有机溶剂层；并从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。
2.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述水混溶性有机溶剂是丙酮或乙腈。
3.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述碱金属盐是选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的至少一种金属盐。
4.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述混合通过在40-100°C下搅拌所述混合物10分钟到M小时来进行。
5.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述相分离通过向所述混合物加入盐，从而将所述混合物分离成有机溶剂层和水层来进行。
6.根据权利要求5所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述盐是氯化钠或氯化钾。
7.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其还包括，在从所述有机层去除有机溶剂以回收聚合物之后将回收的聚合物溶入无水有机溶剂中，随后过滤，以得到含聚合物的有机溶剂；并从所述含聚合物的有机溶剂去除所述无水有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述无水有机溶剂是无水丙酮或无水乙腈。
9.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述聚乳酸或其衍生物，或所述据乳酸或其衍生物的盐包含由化学式1表示的单体[化学式1]
10.根据权利要求1所述的提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其中所述聚乳酸或其衍生物或它们的盐由化学式2或3表示 [化学式2]HO-ERKR2]^^ = 0)-0"M [化学式3][HO-ERKR2]^^ = 0)-O-Jn-A 其中R1 代表-C ( = 0) -O-CHZ-；R2 代表-C ( = 0) -O-CHY-、-C ( = 0) -O-CH2CH2CH2CH2CH2-或-C ( = 0) -O-CH2CH2OCH2-； Z和Y独立地代表H、甲基或苯基；1和m代表0到150的整数，条件是1和m不能同时代表0 ； M 代表 H、Na、K 或 Li ；A代表二醇或含有3-12个羟基的多元醇；且 η代表2到12的整数，并与A中含有的羟基数量相同。
11.聚乳酸或其衍生物或它们的盐，其内酯单体的含量为1.0重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少。
12.根据权利要求11所述的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，其是选自以下物质的至少一种化合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮、它们的共聚物、 聚氨基酸、聚原酸酯和聚酐。
13.根据权利要求11所述的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，其数均分子量为500到 20，000道尔顿。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的方法提纯的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，或根据权利要求11所述的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。
全文摘要
本发明公开了高纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐，及提纯这些物质的方法。所述聚乳酸或其衍生物或它们的盐可以用于多种医疗和药物载体体系等。
文档编号C08G63/08GK102209743SQ200980144492
公开日2011年10月5日 申请日期2009年6月23日 优先权日2008年11月7日
发明者徐敏孝, 金峯吴 申请人:株式会社三养社