富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用的制造方法与工艺

富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用相关专利申请本申请要求享有2013年3月14日提交的美国临时申请号为61/782,445的申请，以及2014年1月31日提交的美国临时申请号为61/934,365的申请，上述申请的全部内容已经通过引用并入本文中。发明领域本发明涉及富马酸单甲酯的多种前体药物。具体的，本发明涉及富马酸单甲酯的衍生物，其相对于富马酸二甲酯提供了改善的特性。本发明还涉及治疗多种疾病的方法。发明背景富马酸酯(FAEs)在德国已经被批准用于牛皮廯的治疗，此时在美国正在对牛皮廯和多发性硬化症的治疗进行评估，并且已经提出在治疗广泛的免疫的、自身免疫的和炎症性的疾病和病症的应用。已经提出了FAEs和其他的富马酸衍生物在广泛的疾病和病症的治疗中的应用，涉及的免疫的、自身免疫的和炎症性过程包括牛皮廯(Joshi和Strebel，WO1999/49858；U.S.Pat.No.6,277,882；Mrowietz和Asadullah，TrendsMolMed2005，111(1)，43-48；以及Yazdi和Mrowietz，ClinicsDermatology2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺疾病(Joshi等，WO2005/023241和US2007/0027076)；心功能不全包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛(Joshi等，WO2005/023241；Joshi等，US2007/0027076)；线粒体和神经退行性疾病例如帕金森氏疾病、阿尔茨海默氏疾病、亨廷顿氏疾病、色素性视网膜疾病以及线粒体脑疾病(Joshi和Strebel，WO2002/055063，US2006/0205659，U.S.Pat.No.6,509,376，U.S.Pat.No.6,858,750，以及U.S.Pat.No.7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO2002/055063，US2006/0205659，U.S.Pat.No.6,359,003，U.S.Pat.No.6,509,376，以及U.S.Pat.No.7,157,423；以及Lehmann等，ArchDermatolRes2002，294，399-404)；自身免疫性疾病(Joshi和Strebel，WO2002/055063，U.S.Pat.No.6,509,376，U.S.Pat.No.7,157,423，以及US2006/0205659)包括多发性硬化症(MS)(Joshi和Strebel，WO1998/52549以及U.S.Pat.No.6,436,992；Went和Lieberburg，US2008/0089896；Schimrigk等，EurJNeurology2006，13，604-610；以及Schilling等，ClinExperimentalImmunology2006，145，101-107)；缺血性再灌注性损伤(Joshi等，US2007/0027076)；AGE-诱导基因组损伤(Heidland，WO2005/027899)；炎性肠疾病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；关节炎；以及其它疾病(Nilsson等，WO2006/037342以及Nilsson和Muller，WO2007/042034)。，一种含有富马酸单乙酸和富马酸二甲酯(DMF)的盐混合物的肠溶片，其迅速水解为富马酸单甲酯，被视为主要的生物活性代谢产物，并且在1994年被德国批准用于牛皮廯的治疗。经由TID定量1-2克/每天给药用于牛皮廯的治疗。相对于药物吸收和食品强力降低生物利用率而言显示出高度的病人间变异。吸收被认为是发生在小肠中，在口福使用后5-6个小时是得到峰值水平。在70-90％的患者中会出现显著的副作用(Brewer和Rogers，ClinExpt′lDermatology2007，32，246-49；以及Hoefnagel等，BrJDermatology2003，149，363-369)。目前FAC疗法的副作用包括肠胃不适包括恶心、呕吐、腹泻和/或皮肤瞬间变红。多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病，具有针对中枢神经系统(CNS)抗原的自身免疫活性。这种疾病的特征在于在部分CNS中的炎症，导致包覆在神经元周围的髓鞘(渐进性脱髓鞘)的损失、轴突损害、以及神经细胞、寡树突胶质细胞和神经胶质细胞的最终致死。富马酸二甲酯(DMF)是实验治疗的活性成分，BG-12，用于研究复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的治疗。在RRMS的阶段IIb研究中，BG-12显著降低了钆增强脑部病变。在临床前研究中，DMF给药已经显示出抑制小鼠和大鼠EAE中的CNS炎症。还发现了DMF可以已知于EAE相关的星形胶质细胞聚集。参见，例如，US公开申请号为2012/0165404。MS有四种主要临床类型：1)复发-缓解型MS(RRMS)，特征在于清楚指出式在完全恢复后复发或者在恢复后有后遗症以及残余亏损的复发；疾病复发期间的特征在于疾病进展的缺乏；2)继发进展型MS(SPMS)，特征在于初始复发缓解过程伴随着有或是没有偶尔复发、较轻缓解和稳定阶段的继发；3)原发进展型MS(PPMS)，特征在于疾病的进展来自于允许偶尔的稳定和短暂较小的进展；以及4)进展复发型MS(PRMS)，特征在于疾病进展开始具有明显严重的复发，具有或不具有完全恢复；复发期间的特征在于持续的进展。临床上，所述疾病通常显示为一种复发-缓解型疾病并且，在较小的程度上，是神经性的障碍的稳定进展。复发-缓解型MS(RRMS)表现为局部或多发性神经功能障碍反复侵害的形式。所述侵害可能会在很多年之间出现、减轻和复发。缓解通常是不完全的并且会一种侵害连着另一种侵害，一种逐步加重的恶化会随着增加的永久性神经性的缺陷而发生。对于大多数的患者而言，在RRMS的通常过程中的特征在于与疾病进展的最终发作有关的反复复发。所述疾病随后的过程是不可预期的，虽然大多数患有复发-缓解型疾病的患者将最终发展为继发性疾病。在复发-缓解阶段，复发与临床休止状态交替，并且依据在发作期间的神经性缺陷的存在而会或者不会具有后遗症。在复发-缓解阶段期间的复发周期是临床稳定的。另一方面，具有进展性MS的患者表现出缺陷稳步增加的状态，如上文所定义的，并且要么是从发病起家你或者是在发作阶段之后，但是这种名称并不排除进一步出现新的复发。尽管如上文所述，富马酸二甲酯还涉及显著的缺陷。举例来说，众所周知富马酸二甲酯通过口服给药会产生副作用，例如个体脸红和胃肠道反应包括恶心、腹泻和/或上腹部疼痛。例如参见Gold等，N.Eng.J.Med.，2012，367(12)，1098-1107。富马酸二甲酯以BID或TID给药，以大约480mg至大约1gram或更多的总日剂量。进一步，在用于长期治疗的药物应用中，理想的是所述药物被配制从而适用于每日一次或每日两次施用，从而有助于患者的依从性。每日一次或更少的给药频率是更为理想的。长期治疗的另一个问题是确定最佳剂量的需求，所述最佳剂量可以是被患者耐受的。如果这样的剂量没有被确定，那么会导致施用药物效力的减轻。综上所述，本发明的一个目的在于提供一种适用于长期施用的化合物和/或组合物。本发明的另一个目的在于提供一种药物活性制剂在一种方式中的应用，这种方式能够使得人们在使用药物活性制剂治疗的患者中实现药物的可容忍稳态水平。由于上文所描述的富马酸二甲酯的缺点，因而仍然需要减少与DMF相关的给药频率，降低与DMF相关的副作用和/或改善与DMF相关的的物理化学特性。因此，在神经性疾病(例如MS)治疗中仍然存在对一种维持DMF的药理优势但是克服了其在制剂和/或给药后不利影响中的缺陷的药物的需求。本发明解决了这些需求。附图说明附图1描述的是，在90分钟内通过NMR观测到的在pH7.9，25℃下，化合物16的水解作用，显示的乙烯基区域。附图2描述的是，在19个小时内通过NMR观测到的在pH7.9，25℃下，化合物16的水解作用，显示的乙烯基区域。附图3描述的是，在19个小时内通过NMR观测到的在pH7.9，25℃下，化合物16的水解作用，显示的脂肪族区域。附图4描述的是，在15个小时内通过NMR观测到的在pH7.9，37℃下，参照物化合物A的水解作用，显示的乙烯基区域。附图5描述的是，在15个小时内通过NMR观测到的在pH7.9，37℃下，参照物化合物A的水解作用，显示的脂肪族区域。附图6描述的是对于化合物14和DMF的重量损失vs时间的图表。附图7描述的是对于结晶的化合物14的单位晶胞。

技术实现要素：
本发明涉及在神经性疾病的治疗中有效的令人惊奇且出乎意料发现的新药及其相关方法。在本发明中所描述的方法和组合物包括一种或多种富马酸单甲酯(MMF)的前药(例如，胺烷基前药)。所述方法和组合物为受试者在至少大约8个小时到至少大约24个小时期间提供了一种治疗有效量的活性成分。更为具体的，本发明的化合物可以通过口服施用在体内转化为富马酸单甲酯。在转化期间，所述活性成分(即富马酸单甲酯)有效用于治疗经受神经性疾病的受试者。在某种程度上，本发明提供了一种式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；以及R2和R3每个是，各自独立地，H，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或者一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。本发明还提供了一种药物组合物，包括一种或多种这里所描述的通式化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。本发明还提供了用于治疗神经性疾病的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述疾病。本发明还提供了用于治疗多发性硬化症的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述多发性硬化症。本发明还提供了用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述多发性硬化症。本发明还提供了用于治疗继发进展型多发性硬化症(SPMS)的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述多发性硬化症。本发明还提供了用于治疗原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述多发性硬化症。本发明还提供了用于治疗进展复发型多发性硬化症(PRMS)的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述多发性硬化症。本发明还提供了用于治疗阿尔兹海默疾病的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述阿尔兹海默疾病。本发明还提供了用于治疗脑性瘫痪(cerebralpalsy)的方法，所述方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的这里所描述的通式化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，从而治疗所述脑性瘫痪。本发明还提供了化合物和组合物，所述化合物和组合物可以改善口服的、控制的或这持续释放的制剂。特别是，富马酸二甲酯被一天两次或三次给药，用于治疗复发-缓解型多发性硬化症。与此相反，本发明的化合物和组合物能够得到具有修饰持续时间的治疗效果的制剂，用于对具有多发性硬化症的受试者中降低释放速率。例如，本发明的化合物和组合物提供了在受试者中至少大约8个小时、至少大约12个小时、至少大约16个小时、至少大约20个小时或者至少24个小时的治疗有效量的富马酸单甲酯。本发明还提供了相对于富马酸二甲酯而言施用于受试者时可导致减少的副作用的化合物、组合物和方法。例如，胃刺激和脸红是某些受试者口服施用富马酸二甲酯的众所周知的副作用。本发明的化合物、组合物和方法可以在有过经历的或者是有发展为上述副作用的风险的受试者中被利用。本发明还提供了相对于富马酸二甲酯而言表现出改善的物理稳定性的化合物和组合物。特别是，富马酸二甲酯在本领域中已知在室温和升高的温度条件下会升华。在控制的温度和相对湿度条件下，本发明的化合物具有比富马酸二甲酯更好的物理稳定性。特别是，在一个实施方案中，本文所述的通式化合物表现出相对于富马酸二甲酯降低的升华。进一步，富马酸二甲酯也是已知的一种接触刺激性。参见，例如DMF的材料安全数据表。在一个实施方式中，富马酸二甲酯已知是接触刺激性的。参见，例如，DMF的材料安全数据手册。在一个实施方案中，本发明的化合物表现出相对于富马酸二甲酯而言表现出降低的接触刺激性。例如，在本发明中所描述的通式化合物相对于富马酸二甲酯而言表现出降低的接触刺激性。本发明还提供了化合物和组合物，其相对于富马酸二甲酯而言表现出降低的食物影响。当与食物一起施用时，富马酸二甲酯的生物利用度在本领域中已知会降低。特别是，在一个实施方案中，在本发明中所描述的通式化合物相对于富马酸二甲酯而言表现出降低的食物影响。除非另有定义，否则在本发明中所使用的所有技术术语和科学术语具有相同的含义如由普通技术人员对本发明所属领域中通常理解的。在本发明说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确说明。尽管方法与类似或等同于本文描述的材料可以在本发明的实践或测试中使用，合适的方法和材料描述如下。的所有出版物，专利申请，专利和其他参考文献本文提及的引入作为参考。本文引用的参考文献都没有承认是现有技术所要求保护的发明。在冲突的情况下，本说明书将控制，包括定义。此外，材料，方法和实施例仅是用于说明性的，并不旨在进行限制。本发明的其它特点和优点从下面详细说明和从权利要求书看将是显而易见的。具体实施方式本发明提供了通过给药一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物用于治疗一种神经性疾病的新的化合物和方法，用于合成式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物的合成方法，以及含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物的药物组合物。本发明还提供了通过给药所需要的受试者用于治疗牛皮癣的化合物和方法，治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物。本发明提供了，部分地，用于治疗一种神经性疾病的方法，通过给药所需要的受试者治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物。神经性疾病可以是多发性硬化症。本发明进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，在植被用于有效治疗一种神经性的疾病的药物中的应用。根据本发明所述所述，一种神经性疾病是一种受试者内脑、脊髓或神经的疾病。在一个实施方案中，神经性疾病的特征在于中枢神经系统的脱髓鞘、或者髓鞘的退化。髓鞘促进通过神经纤维或轴突神经冲动的传输。在另一个实施方案中，神经性疾病选自由下述疾病所组成的组中：多发性硬化症、阿尔茨海默氏病，脑性麻痹、脊椎损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、中风、亨廷顿氏病、帕金森病、视神经炎、视神经脊髓炎、横贯性脊髓炎、急性感染后肪炎髓膜炎、肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病，急性炎症性脱髓鞘多神经病(AIDP)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、急性横贯性脊髓炎、渐变多焦点白质脑病(PML)、急性感染后肪炎髓膜炎(ADEM)，以及其他遗传性异常，例如脑白质病，遗传性视神经萎缩，以及腓骨肌萎缩症。在某些实施方案中，所述神经性的疾病是一种自体免疫疾病。在一个实施方案中，神经性疾病是多发性硬化症。在另一个实施方案中，神经性疾病是中风。在另一个实施方案中，神经性疾病是阿尔茨海默氏病。在另一个实施方案中，神经性疾病是脑部麻痹。在另一个实施方案中，神经性疾病是脊椎损伤。在另一个实施方案中，神经性疾病是ALS。在另一个实施方案中，神经性疾病是亨廷顿氏病。参见，例如，US专利号为8,007,826、WO2005/099701以及WO2004/082684，这些专利文献的全部内容在这里以引用的形式并入本发明。在一个进一步的实施方案中，本发明提供了用于一种疾病或者这里所描述的疾病病状的治疗方法，通过给药所需要的受试者，治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物。本发明进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、或者(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，在制备用于治疗一种疾病或者一种在本发明中所描述的病症的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法，通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；以及R2和R3每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或者一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物的一个方面中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是未被取代的C1-C6烷基连接基团，未被取代的C3-C10碳环，未被取代的C6-C10芳基，未被取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者未被取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；以及R2和R3每个是，各自独立地，H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C6-C10芳基，C3-C10碳环，杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基，烯基，芳基，碳环，杂环，或杂芳基基团可任选各自独立地被C1-C3-烷基、OH、O(C1-C4烷基)、羰基、卤素、NH2、N(H)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、SO2H、SO2(C1-C6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6烷基)或者CN取代一次或多次；或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者一种杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基或者杂环可任选地被C1-C6烷基、CN、OH、卤素、O(C1-C6烷基)、CHO、羰基、硫酮、NO或NH2取代一次或多次。在这一方面的一个实施方案中，R1和R2的至少一个是H。在这一方面的另一个实施方案中，La是(CH2)2。在式(I)的另一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成一种杂芳基，其中所述杂芳基环是一种吡咯环、一种吡唑环、一种咪唑环、一种苯并咪唑环、一种噻唑环、一种1H-1，2，4-三唑环，一种1H-1，2，3-三唑环、一种1H-四唑环、一种嘧啶酮环，一种吲哚环、或者一种苯并异噻唑环，其中所有的环可任选地被C1-C6烷基、CN、OH、O(C1-C6烷基)、CHO、NO2或NH2取代一次或多次。在式(I)的又一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成一种杂环，其中所述杂环是一种吗啉环、一种硫代吗啉环、一种吡咯烷环、一种2，5-二氢吡咯环、一种1，2-二氢吡啶环、一种哌嗪环、一种丁二酰亚胺环，一种异吲哚啉环、一种2，5-二氢-1H-四唑环，一种氮杂环丁烷环、一种哌啶环、一种六氢嘧啶环、一种2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-4，7-环氧异吲哚环、一种3，4-二氢喹唑啉环、一种1，2，3，4-四氢喹唑啉环，一种恶唑烷环，一种恶唑烷酮环，一种咪唑啉酮环、一种1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮环，一种咪唑烷硫酮环，或者一种异噻唑烷环，其中所有的环可任选地被C1-C6烷基，CO2(C1-C6烷基)，OH，(CH2)1-4OH，O(C1-C6烷基)、卤素、NH2、(CH2)1-4NH2、(CH2)1-4NH(C1-C4烷基)、(CH2)1-4N(C1-C4烷基)2、羰基、或者硫酮取代一次或多次。在式(I)的一个实施方案中：R1是未被取代的C1-C3烷基；La是(CH2)1-6；以及R2和R3每个是，各自独立地：H，甲基，乙基，异丙基，丁基，叔-丁基，环己基，环己烯基，苯基，苄基，苯并二茂，吡啶基，(CH2)2N(CH3)2，(CH2)3SO2H，(CH2)2SO2Me，CH2CO2H，或者(CH2)2CN，或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种任选被C1-C4烷基，羰基，或者(CH2)1-3N(C1-C4烷基)2取代一次或多次的吗啉环；一种8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环；一种1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷环；一种被羰基或硫酮取代一次或多次的硫代吗啉环；一种任选被C1-C4烷基，卤素，(CH2)2OH，C1-C4烷基酯取代一次或多次的哌嗪环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的吡咯烷环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的2，5-二氢吡咯环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的丁二酰亚胺环；一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的六氢嘧啶环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种任选被C1-C4烷基，卤素，C(O)NH2，或NO2取代一次或多次的吡咯环；一种任选被C1-C4烷基，C(O)NH2，或NO2取代一次或多次的吡唑环；一种任选被C1-C4烷基或NO2取代一次或多次的咪唑环；一种1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮环；一种苯并咪唑环；一种噻唑环；一种羰基取代的异吲哚啉环；一种1H-四唑环；一种硫酮取代的1H2，5-二氢-1H-四唑环；一种1H-1，2，4-三唑环；一种1H-1，2，3-三唑环；一种羰基取代的氮杂环丁烷环；一种任选被C1-C4烷基，羰基，卤素，OH，或(CH2)1-4OH取代一次或多次的哌啶环；一种任选被C1-C4烷基，OH，或CN取代一次或多次的吡啶酮环；一种羰基取代的1，2-二氢吡啶环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的恶唑烷环；一种恶唑烷酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的咪唑啉酮环；一种咪唑烷硫酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的异噻唑烷环；一种吲哚环；一种任选被羰基取代一次或多次的2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-4，7-环氧异吲哚环；一种被羰基取代的3，4-二氢喹唑啉环；被羰基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢喹唑啉环；或者一种任选被羰基取代一次或多次的苯并异噻唑环。在式(I)的另一个实施方案中：R1是未被取代的C1-C3烷基；La是(CH2)1-6；以及R2和R3每个是，各自独立地：H、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔-丁基、环己基、苯基、苄基、苯并二茂、吡啶基、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3SO2H、(CH2)2SO2Me、CH2CO2H、或者(CH2)2CN；或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种任选地被C1-C4烷基，羰基、或者(CH2)1-3N(C1-C4烷基)2取代一次或多次吗啉环；一种8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环；一种被羰基或硫酮取代一次或多次的硫代吗啉环；一种被C1-C4烷基酯取代的哌嗪环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的吡咯烷环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的2，5-二氢吡咯环；一种C1-C4烷基取代一次或多次的丁二酰亚胺环；一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的六氢嘧啶环；一种C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种被NO2取代的咪唑环；一种被羰基取代的异吲哚啉环；一种被羰基取代的氮杂环丁烷环；一种任选被C1-C4烷基、羰基、卤素、OH、或者(CH2)1-4OH取代一次或多次的哌啶环；一种任选被C1-C4烷基、OH、或CN取代一次或多次的吡啶酮环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的恶唑烷环；一种恶唑烷酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的咪唑啉酮环；一种咪唑烷硫酮环；一种任选被羰基取代一次或多次的异噻唑烷环；或者一种任选被羰基取代一次或多次的苯并异噻唑环。在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物的一个方面中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是未被取代的C1-C6烷基连接基团，未被取代的C3-C10碳环，未被取代的C6-C10芳基，未被取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者未被取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；以及或者R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者一种包含一种5-元环和选自N、O和S的1-3个杂原子的杂环，其中所述杂芳基或者杂环可任选地被C1-C6烷基、CN、OH、卤素、O(C1-C6烷基)、CHO、羰基、硫酮、NO、或NH2取代一次或多次。在这一方面的一个实施方案中，R2和R3的至少其中之一为H。在这一方面的另一个实施方案中，La是(CH2)2.在式(I)的又一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成一种杂环，其中所述杂环是一种硫代吗啉环、一种吡咯烷环、一种2，5-二氢吡咯环、一种1，2-二氢吡啶环、一种哌嗪环、一种丁二酰亚胺环，一种异吲哚啉环、一种2，5-二氢-1H-四唑环，一种氮杂环丁烷环、一种哌啶环、一种六氢嘧啶环、一种2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-4，7-环氧异吲哚环、一种3，4-二氢喹唑啉环、一种1，2，3，4-四氢喹唑啉环，一种恶唑烷环，一种恶唑烷酮环，一种咪唑啉酮环、一种1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮环、一种咪唑烷硫酮环、或者一种异噻唑烷环，其中所有的环可任选地被C1-C6烷基、CO2(C1-C6烷基)、OH、(CH2)1-4OH、O(C1-C6烷基)、卤素、NH2、(CH2)1-4NH2、(CH2)1-4NH(C1-C4烷基)、(CH2)1-4N(C1-C4烷基)2、羰基、或硫酮取代一次或多次。在式(I)的一个实施方案中：R1是未被取代的C1-C3烷基；La是(CH2)1-6；以及R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种被C1-C4烷基、羰基、或(CH2)1-3N(C1-C4烷基)2取代一次或多次的吗啉环；一种8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环；一种1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷环；一种被羰基或硫酮取代一次或多次的硫代吗啉环；一种任选被C1-C4烷基，卤素，(CH2)2OH，C1-C4烷基酯取代的哌嗪环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的吡咯烷环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的2，5-二氢吡咯环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的丁二酰亚胺环；一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的六氢嘧啶环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种任选被C1-C4烷基，卤素，C(O)NH2、或NO2取代一次或多次的吡咯环；一种任选被C1-C4烷基，C(O)NH2、或NO2取代一次或多次的吡唑环；一种任选被C1-C4烷基或NO2取代一次或多次的咪唑环；一种1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮环；一种苯并咪唑环；一种噻唑环；一种被羰基取代的异吲哚啉环；一种1H-四唑环；一种被硫酮取代的1H2，5-二氢-1H-四唑环；一种1H-1，2，4-三唑环；一种1H-1，2，3-三唑环；一种被羰基取代的氮杂环丁烷环；一种任选被C1-C4烷基，羰基，卤素，OH、或(CH2)1-4OH取代一次或多次的哌啶环；一种任选被C1-C4烷基，OH、或CN取代一次或多次的吡啶酮环；一种被羰基取代的1，2-二氢吡啶环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的嘧啶酮环；一种任选被C1-C4烷基取代一次或多次的恶唑烷环；一种恶唑烷酮环；一种任选被C1-C4烷基或羰基取代一次或多次的咪唑啉酮环；一种咪唑烷硫酮环；一种任选被羰基取代一次或多次的异噻唑烷环；一种吲哚环；一种任选被羰基取代一次或多次的2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-4，7-环氧异吲哚环；一种被羰基取代的3，4-二氢喹唑啉环；被羰基取代一次或多次的1，2，3，4-四氢喹唑啉环；或者一种任选被羰基取代一次或多次的苯并异噻唑环。在式(I)的某些实施方案中，R1和R2的至少其中之一为H。在式(I)的另一实施方案中，La是(CH2)2。在式(I)的一个具体实施方案中：R1是甲基；La是(CH2)2；以及R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种丁二酰亚胺环。在式(I)的另一个实施方案中：R1是甲基；La是(CH2)3；以及R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种丁二酰亚胺环。在式(I)的又一个实施方案中：R1是甲基；La是(CH2)4；以及R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种丁二酰亚胺环。例如，神经性疾病是多发性硬化症。例如，神经性疾病是复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。例如，式(I)化合物为在本申请表1中所列出的化合物。例如，在式(I)化合物中，R1是甲基。例如，在式(I)化合物中，R1是乙基。例如，在式(I)化合物中，La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是取代或未取代的C1-C3烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是二甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是甲基或者二甲基取代的C2烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，La是未被取代的C2烷基连接基团。例如，在式(I)化合物中，R2是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的C1-C3烷基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的C1-C2烷基。例如，在式(I)化合物中，R2是C(O)ORa-取代的C1-C6烷基，其中Ra是H或者未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R2是S(O)(O)Rb-取代的C1-C6烷基，其中Rb是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R3是H。例如，在式(I)化合物中，R3是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R3是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，恶唑烷基，异恶唑烷基，三唑烷基，四氢呋喃，哌啶基，哌嗪基，或吗啉环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的哌啶环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的哌啶环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种卤素取代的哌啶环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种4-卤素取代的哌啶环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的吗啉环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种吗啉N-氧化物环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的吡咯烷基环。例如，在式(I)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(I)化合物中，R2是取代或未取代的C6-C10芳基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的C6-C10芳基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的苯基。例如，在式(I)化合物中，R2是未被取代的苄基。在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(Ia)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(Ia)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环以及1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环以及1-4个选自N、O和S的杂原子；以及R2isH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，神经性疾病是多发性硬化症。例如，神经性疾病是复发-缓解型多发性硬化症(RRMS).例如，在式(Ia)化合物中，R1是甲基。例如，在式(Ia)化合物中，R1是乙基。例如，在式(Ia)化合物中，La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是取代或未取代的C1-C3烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是二甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是甲基或二甲基取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，La是未被取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ia)化合物中，R2是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是甲基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是未被取代的C1-C3烷基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是未被取代的C1-C2烷基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是C(O)ORa-取代的C1-C6烷基，其中Ra是H或未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ia)化合物中，R2是S(O)(O)Rb-取代的C1-C6烷基，其中Rb是未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(Ib)的化合物，或者其药学上可接受的多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(Ib)的化合物，或者其药学上可接受的多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：A-是一种药学上可接受的阴离子；R1是未被取代的C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；R3’是取代或未取代的C1-C6烷基；以及R2和R3每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者可选择地，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，神经性疾病是多发性硬化症。例如，神经性疾病是复发-缓解型多发性硬化症(RRMS).例如，在式(Ib)化合物中，R1是甲基。例如，在式(Ib)化合物中，R1是乙基。例如，在式(Ib)化合物中，La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是取代或未取代的C1-C3烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是二甲基取代或未取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是甲基或二甲基取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，La是未被取代的C2烷基连接基团。例如，在式(Ib)化合物中，R2是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的C1-C3烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的C1-C2烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是C(O)ORa-取代的C1-C6烷基，其中Ra是H或者未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是S(O)(O)Rb-取代的C1-C6烷基，其中Rb是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R3是H。例如，在式(Ib)化合物中，R3是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R3是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、或者吗啉环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的哌啶环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的哌啶环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种卤素取代的哌啶环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种4-卤素取代的哌啶环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的吗啉环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种未被取代的吡咯烷基环。例如，在式(Ib)化合物中，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，形成一种取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，在式(Ib)化合物中，R2是取代或未取代的C6-C10芳基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的C6-C10芳基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的苯基。例如，在式(Ib)化合物中，R2是未被取代的苄基。例如，在式(Ib)化合物中，R3’是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R3’是未被取代的C1-C3烷基。例如，在式(Ib)化合物中，R3’是甲基。在一个实施方案中，本发明提供了一种式(II)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(II)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；R4和R5每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、或者取代或未取代的杂芳基包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；R6，R7，R8和R9每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或C(O)ORa；以及Ra是H或者取代或未取代的C1-C6烷基。在式(II)的一个实施方案中，R1是甲基；R4和R5每个是甲基；以及R6，R7，R8和R9每个是，各自独立地，H或者甲基。例如，神经性疾病是多发性硬化症。例如，神经性疾病是复发-缓解型多发性硬化症(RRMS).例如，在式(II)化合物中，R1是甲基。例如，在式(II)化合物中，R1是乙基。例如，在式(II)化合物中，R4是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的C1-C3烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的C1-C2烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是C(O)ORa-取代的C1-C6烷基，其中Ra是H或者未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是S(O)(O)Rb-取代的C1-C6烷基，其中Rb是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R5是H。例如，在式(II)化合物中，R5是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R5是未被取代的C1-C6烷基。例如，在式(II)化合物中，R4是取代或未取代的C6-C10芳基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的C6-C10芳基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的苯基。例如，在式(II)化合物中，R4是未被取代的苄基。例如，在式(II)化合物中，R6，R7，R8和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6是取代或未取代的C1-C6烷基并且R7，R8和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6是未被取代的C1-C6烷基并且R7，R8和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R8是取代或未取代的C1-C6烷基并且R6，R7和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R8是未被取代的C1-C6烷基并且R6，R7和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6和R8每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基并且R7和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6和R8每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基并且R7和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6和R7每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基并且R8和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R6和R7每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基并且R8和R9每个是H。例如，在式(II)化合物中，R8和R9每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基并且R6和R7每个是H。例如，在式(II)化合物中，R8和R9每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基并且R6和R7每个是H。在一个实施方案中，本发明提供了一种式(III)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(III)化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；选自由下述结构所组成的组中：X是N、O、S、或SO2；Z是C或者N；m是0、1、2或3；n是1或2；w是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R6，R7，R8和R9每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者C(O)ORa；以及Ra是H或者取代或未取代的C1-C6烷基；以及每个R10各自独立地是，H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者，可选择地，两个连接到相同碳原子上的R10’，与它们所连接的碳原子一起，形成一种羰基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；或者，可选择地，两个连接到不同原子上的R10’，与它们所连接的原子一起，形成一种取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。例如，神经性疾病是多发性硬化症。例如，神经性疾病是复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。例如，在式(III)化合物中，R1是甲基。例如，在式(III)化合物中，R1是乙基。例如，在式(III)化合物中，例如，在式(III)化合物中，是例如，在式(III)化合物中，是例如，在式(III)化合物中，是例如，在式(III)化合物中，R6是取代或未取代的C1-C6烷基并且R7，R8和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R6是未被取代的C1-C6烷基并且R7，R8和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R8是取代或未取代的C1-C6烷基并且R6，R7和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R8是未被取代的C1-C6烷基并且R6，R7和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R6和R8每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基并且R7和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R6和R8每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基并且R7和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R6和R7每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基并且R8和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R6和R7每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基并且R8和R9每个是H。例如，在式(III)化合物中，R8和R9每个是，各自独立地，取代或未取代的C1-C6烷基，和R6和R7每个是H。例如，在式(III)化合物中，R8和R9每个是，各自独立地，未被取代的C1-C6烷基，并且R6和R7每个是H。在式(III)的一个实施方案中：R1是未被取代的C1-C6烷基；是选自由所组成的组中；m是0、1、2或3；t是2、4或6；R6，R7，R8和R9每个是，各自独立地，H，未被取代的C1-C6烷基、或C(O)ORa，其中Ra是H或者未被取代的C1-C6烷基；以及连接到相同碳原子上的两个R10，与它们所连接的碳原子一起，形成一种羰基。在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物，或者一种神经性疾病的治疗方法通过给药所需要的受试者一种治疗有效量的式(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐、多晶型、水合物、溶剂化物或者共晶物：其中：R1是未被取代的C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C6烷基连接基团；R2和R3每个是，各自独立地，H、取代或未取代的酰基、NR14R15、C(S)R11，C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14、C(NR13)NR11R12，、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；R11和R12每个是，各自独立地，H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；R13是H或者取代或未取代的C1-C6烷基；以及R14和R15每个是，各自独立地，H、取代或未取代的酰基，取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10碳环，取代或未取代的杂环包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或者取代或未取代的杂芳基，其包括一个或两个5-元或者6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；其中R2和R3的至少其中之一是取代或未取代的酰基、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14、或者C(NR13)NR11R12.在式(IV)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基；La是取代或未取代的C1-C4烷基连接基团；以及oneofR2和R3的其中之一是CO2(C1-C6烷基)、CO2CH2Ph、CO2Ph、CO2Py、吡啶基-N-氧化酯、C(O)CH2(咪唑)，C(S)NHPh、或者C(NH)NH2，其中Ph或者咪唑基团任选被NO2取代。在式(IV)的另一个实施方案中，R1是C1-C4烷基；La是取代或未取代的C1-C4烷基连接基团；以及R2和R3每个是，各自独立地，H，甲基，乙基，异丙基，丁基，叔-丁基，环己基，环己烯基，苯基，苄基，苯并二茂，吡啶基，(CH2)2N(CH3)2，(CH2)3SO2H，(CH2)2SO2Me，CHO，CH2CO2H，C(O)(CH2)2CO2H，NO，C(O)NH2，(CH2)2CN，叔-丁基酯、苄基酯、吡啶基酯、吡啶基-N-氧化酯，C(O)CH2(2-硝基-1H-咪唑-1-基)，C(S)NHPh，羰基取代的乙基、羰基取代的丙基、或者NO2取代的苯基酯，其中所述苯基和苄基基团可任选被甲基，NH2，NO2，OH、或者CHO取代一次或多次；其中R2和R3的至少其中之一是取代或未取代的酰基、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14、或者C(NR13)NR11R12。在式(IV)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基；La是(CH2)1-4；R2是H或者C(O)C1-C6烷基；以及R3是H或者C(O)C1-C6烷基；其中R2和R3的至少其中之一是C(O)C1-6烷基。例如，所述化合物是在本申请表1中所列出的化合物。本发明代表性的化合物包括在表1和表2中所列出的化合物。表1：A-是一种药学上可接受的阴离子。表2：本发明还提供了药物组合物，其包括一种或多种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物是一种控制释放的组合物，包括一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体，其中所述控制释放的组合物为受试者提供了一种治疗有效量的富马酸单甲酯。在另一个实施方案中，所述药物组合物是一种控制释放的组合物，包括一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体，其中所述控制释放的组合物为受试者提供至少大约8个小时到至少大约24个小时的一种治疗有效量的富马酸单甲酯。在另一个实施方案中，所述药物组合物是一种控制释放的组合物，包括一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体，其中所述控制释放的组合物为受试者提供至少大约8个小时，至少大约10个小时，至少大约12个小时，至少大约13个小时，至少大约14个小时，至少大约15个小时，至少大约16个小时，至少大约17个小时，至少大约18个小时，至少大约19个小时，至少大约20个小时，至少大约21个小时，至少大约22个小时，至少大约23个小时或者至少大约24个小时或更长时间的一种治疗有效量的富马酸单甲酯。例如，至少大约18个小时。例如，至少大约12个小时。例如，超过12个小时。例如，至少大约16个小时。例如，至少大约20个小时。例如，至少大约24个小时。在另一个实施方案中，一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物被有效转化为活性物质，即富马酸单甲酯，在口服施用后。例如，所施用的种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物总剂量的大约50摩尔百分比，大约55摩尔百分比，大约60摩尔百分比，大约65摩尔百分比，大约70摩尔百分比，大约75摩尔百分比，大约80摩尔百分比，大约85摩尔百分比，大约90摩尔百分比，或者超过90摩尔百分比在口服施用之后被转化为富马酸单甲酯。在另一个实施方案中，一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物口服施用后被转化为活性物质物，即富马酸单甲酯，比富马酸二甲酯更为高效。在另一个实施方案中，一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物在口服施用后被转化为活性物质即富马酸单甲酯，是比US8,148,414中所描述的一种或多种化合物更为高效。例如，一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或者(IV)的化合物在口服施用后基本上完全转化为活性物质，即富马酸单甲酯。US8,148,414在此已明确引入作为参考。在另一个实施方案中，化合物1-133的任意其中之一在口服施用后有效转化为活性物质，即富马酸单甲酯。例如，所施用的化合物1-133的任意其中之一总剂量的大约50百分比、大约55百分比、大约60百分比、大约65百分比、大约70百分比、大约75百分比、大约80百分比、大约85百分比、大约90百分比、或者超过90百分比在口服施用后被转化为富马酸单甲酯。在另一个实施方案中，化合物1-133的任意其中之一在口服施用后转化为活性物质即富马酸单甲酯比富马酸二甲酯更为高效。在另一个实施方案中，化合物1-133的任意其中之一在口服施用后转化为活性物质即富马酸单甲酯，其比US8,148,414中所描述的一个或多个化合物更为高效。例如，化合物1-133的任意其中之一在口服施用后完全转化为活性物质即富马酸单甲酯。针对一种药物用于获得其治疗效果，需要维持所要求水平的血液或者血浆浓度。许多药物，包括富马酸二甲酯，必须在一天中多次给药以维持所需浓度。此外，即使每天多次给药所述药物，活性成分的血液或血浆浓度仍然会随着时间变化，也就是说，在施用期间的某些时间点具有比其它时间更高的活性成分浓度。因此，在24个小时阶段的某些时间点上，患者可接受治到疗有效量的活性成分，但是在其它的时间点上血液中的活性成分浓度可能低于治疗水平之下。这种药物的其它问题包括一天多次给药常常对遵从治疗的患者产生不利地影响。因此，期望具有一种药物剂量形式形式，其中活性成分以一种控制的方式进行递送，从而通过每天一次或至多两次给药就能得到一种恒定或者基本上恒定水平血液或血浆浓度的活性成分。综上，本发明提供了如下所述的控制-释放之际。通常来说，这种制剂是本领域技术人员已知的或者是使用常规方法可利用的。如在本文中所使用的，“控制-释放”指的是一种剂量形式，其中活性制剂的释放是指在欲断时间内被控制的或被修饰的。控制可以意味着，例如，在某些特定的时间上持续、延迟或者脉冲释放。例如，控制-释放可指的是活性成分的释放被延长超过其是以立即-释放剂量形式，即至少数个小时。如在本文中所使用的，“立即-释放“指的是一种剂量形式，其中到过或等于大约75％的活性成分在施用2个小时内释放，或者更为具体的，在施用1小时内释放。立即-释放或者控制-释放的特征还在于它们的溶出曲线。制剂的特征还在于其药代动力学参数。如在本文中所使用的，“药代动力学参数”描述的是在活性成分随时间在体内的特征，包括例如活性成分的血浆浓度。如在本文中所使用的，“Cmax”指的是在最大浓度点上活性成分在血浆中的浓度。“Tmax”指的是在血浆中活性成分浓度是最高的时候的时间点。“AUC”指的是从一个时间点到另一个时间点测量的活性成分(通常为血浆浓度)浓度vs时间的曲线图的曲线下的面积。在这里所提供的所述控制-释放制剂提供了所期望的特性和优势。例如，所述制剂可以每天给药一次，其对于本文所述的受试者是可取得。所述制剂可提供多种治疗作用，而这些治疗作用是想一个你的较短活性或立即-释放剂型所无法得到的。例如，所述制剂可维持较长、更为稳定的血浆峰值，例如Cmax，从而降低了可能的副作用的发生率和严重程度。缓释剂量形式在将所述剂量形式施用于患者后在持续的一段时间内将其活性成分释放到患者的胃肠道中。具体的剂量形式包括：(a)那些将活性物质包埋在通过扩散或侵蚀从其中释放的机制中的剂量形式；(b)那些活性成分存在于核心中的剂量形式，所述核心用释放速率控制薄膜包覆；(c)那些活性成分存在与设有不可透过活性成分的外涂层的核心中的剂量形式，所述外涂层具有一种开口(其可以是被钻孔的)用于活性成分的释放；(d)那些活性成分通过一种半渗透薄膜被释放的剂量形式，使药物穿过薄膜扩散或通过薄膜中的液体填充小孔进行扩散；以及(e)那些活性成分以一种离子交换复合物形式存在的剂量形式。本领域技术人员显而易见的是某些用于得到持续释放的上述方式是可以结合的，例如含有活性化合物的基质可被配制在一种多颗粒剂中和/或用一种设有开口的不可透过的涂层进行包覆。脉冲释放制剂在将所述剂量形式施用于患者持续一段时间后释放活性化合物。然后所述释放是以一种立即释放或者持续释放的形式。这种延迟可通过在特定点将药物释放到胃肠道实现，或者通过在预设时间后释放药物实现。脉冲释放制剂可以以片剂或多颗粒剂或者它们二者的结合形式存在。颗粒制剂形式包括：(a)渗透势触发释放(参见US专利号为3,952,741的专利)；(b)压缩涂层两层片剂(参见US专利号为5,464,633的专利)；(c)含有易蚀插头的胶囊(参见US专利号为5,474,784的专利)，S型释放微丸(在US专利号为5,112,621的专利中被提到)；以及(d)涂覆有或者含有pH依赖性聚合物的制剂，所述pH依赖性聚合物包括虫胶、酞酸酯衍生产品、聚丙烯酸衍生物和巴豆酸共聚物。双释放的制剂可将立即释放形式的活性成分与其它控制释放形式的活性成分进行结合。例如，一种双层片剂可用含有立即释放活性成分的一层以及含有包埋在通过扩散或侵蚀释放的机制中的活性成分的另一层进行制备。可选择的，一种或多种立即释放小球可在胶囊中与一种或多种被释放速率控制薄膜包覆的小球进行结合，从而提供一种双释放制剂。其中活性成分存在于一种核心中的缓释制剂可以用立即释放形式的药物进行包覆从而提供一种双释放制剂，其中所述核心配制有一种不可透过活性成分的外涂层，所述外涂层具有一种开口(其可以是被穿孔的)用于活性成分的释放。双释放制剂还可以将立即释放形式的药物与其它的脉冲释放形式的药物进行结合。例如，一种含有可侵蚀的插头的胶囊可以初步地释放药物，并且在预设的一段时间之后，以立即释放形式或缓释形式释放其余的药物。在某些实施方案中，所使用的剂量形式可被提供用于针对这里所使用的一种或多种活性成分进行控制释放，例如羟丙基甲基纤维素，其它的聚合物基质、凝胶、可渗透的薄膜、渗透系统、多层包衣、为力、脂质体或微球，或者它们的组合，从而提供不同比例的期望的释放曲线。本领域技术人员已知的合适的控制释放制剂，包括这里所描述的那些，可被悬着作为本发明的药物组合物应用。因此，本发明涵盖了适用于口服施用的单个单位剂量形式，例如适合于控制释放的片剂、胶囊、软胶囊以及囊片。多数控制释放制剂被设计成初始释放一种量的药物，其迅速残生所期望的治疗效果，并且逐步且继续地释放其它量的药物从而在一段延长的时间周期内维持所述水平的治疗效果。为了在体内维持这种恒定水平的药物，所述药物必须以一种速率从剂量形式中被释放，其将代替被身体代谢和排出的药物的量。控制释放的活性成分可可被多种诱导剂刺激，例如，pH、温度、酶、浓度、或者其它生理条件或化合物。本发明的药物制备的变成粉末并且是颗粒的制剂可以使用抑制的方法进行制备。这些制剂可被立即施用于受试者，应用于例如形成片剂，用于填充胶囊，或者用于通过向其中添加一种水载体或油载体制备一种水溶性或者油溶性的悬浮液或者溶液。这些制剂的每一个可进一步包括一种或多种分散剂、润湿剂、悬浮剂，以及防腐剂。其它的赋形剂，例如填充物、甜味剂、调味，或染料，也可以包含在这些制剂中。适用于口服施用的本发明的药物组合物的制剂可被制备或者包装在一种离散固体剂量单元形式中，包括，但不限于，一种片剂、一种硬或软胶囊、一种扁囊剂、一种锭剂或者一种糖锭，每一种包含一种预设剂量的活性成分。在一个实施方案中，适用于口服施用的本发明的药物组合物的制剂可用一种肠溶衣进行包衣。一种包含活性成分的片剂，例如可以通过压缩或模制所述活性成分进行制备，优选使用一种或多种其它成分。压缩片剂可以通过在合适的装置中压缩自由流动形式(例如粉末或者颗粒制剂)的活性成分进行制备，优选与一种或多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂，以及分散剂。模制片剂可通过在合适的装置中模制活性成分、药学上可接受的载体以及至少足以润湿混合物的液体的混合物进行制备。在片剂制备中所使用的药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，惰性稀释剂、粒化和分裂剂，虫胶粘合剂，以及润滑剂。已知的分散剂包括，但不限于，马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。已知的表面活性剂包括，但不限于，十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆。已知的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙，以及磷酸钠。已知的粒化和分裂剂包括，但不限于，玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括，但不限于，明胶、阿拉伯胶、预糊化的玉...