本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及沙库比曲的一种晶型及其制备方法，包含该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备用于预防或治疗心衰或高血压药物中的用途。
背景技术：
沙库比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化学名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，结构如式I所示，是一种脑啡肽酶抑制剂。
当沙库比曲或其盐与血管紧张素II AT1受体拮抗剂，如缬沙坦等，联合给药时，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，即能同时作用于肾素-血管紧张素系统并促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，促进保护性机制。诺华公司开发的LCZ-696，即沙库比曲钠与缬沙坦二钠组成的如式II所示的共晶，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，其效果显著，安全性良好。LCZ-696已在美国、欧盟等多个国家提交新药上市申请，本品有望成为近10年来获批用于慢性心力衰竭的首个新药。
专利US5217996A最早公开了沙库比曲及其制备路线，其中叔丁酯化的沙库比曲在氯化氢气体的二氯甲烷溶液中搅拌16小时，然后浓缩除去溶剂，得到泡沫状的沙库比曲，实验表明该泡沫状的沙库比曲为无定形态。
专利CN101516831A1公开了另外一条可工业化的沙库比曲的制备路线，其中提及相关中间体与丁二酸酐发生取代反应生成沙库比曲，但具体的工艺描述。
本发明人在对沙库比曲固态形式的研究过程中，惊喜地发现了沙库比曲的新固态形式，该固态形式流动性好、制备方法简单、稳定性良好、适用于多种制剂。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供沙库比曲的新固态形式，该固态形式流动性好、制备方法简单、稳定性良好、适用于多种制剂。
本发明的另一目的在于提供沙库比曲新固态形式的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的含沙库比曲新固态形式的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的沙库比曲新固态形式的药物组合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供沙库比曲新固态形式在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压病症的药物的用途。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
根据本发明的目的，本发明首先提供了一种结晶态的式I所示的沙库比曲。
进一步地，本发明提供了结晶态沙库比曲的一种晶型，即晶型A。
本发明提供的沙库比曲晶型A使用CuKα源辐射的粉末X-射线衍射图谱特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、13.2°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.7°±0.2°等的位置具有特征衍射峰。
进一步地，本发明提供的沙库比曲晶型A使用CuKα源辐射的粉末X-射线衍射图谱特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、6.6°±0.2°、8.3°±0.2°、8.8°±0.2°、10.0°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、14.0°±0.2°、14.4°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.7°±0.2°等的位置具有特征衍射峰。
进一步地，所述沙库比曲晶型A使用CuKα源辐射的粉末X-射线衍射图具 有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度：
进一步地，本发明提供的沙库比曲班晶型A具有基本如图1所示的使用CuKα源辐射的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲晶型A的晶型纯度(即沙库比曲中含晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沙库比曲晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲溶于苯类溶剂，加入烷烃类溶剂析出固体；
(2)分离步骤(1)中所析出的固体；
(3)可选的，将步骤(2)中分离出的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得，这些文献通过引用的方式并入到本申请中。
上述制备方法的步骤(1)中，苯类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯、苯甲醚或它们的混合物，优选甲苯；烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环 己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷或它们的混合物，优选正己烷或正庚烷。
上述制备方法的步骤(1)中，所述苯类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～20:1，优选为5:1～10:1。所述烷烃类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～10:1，优选为0.5:1～5:1。
上述制备方法的步骤(1)中，沙库比曲溶于苯类溶剂或加入烷烃类溶剂的温度一般为0～60℃，优选为20～50℃。
上述制备方法的步骤(1)中，析出固体可以在搅拌下进行，析出固体的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、加晶种等方法的单用或联用。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为0～60℃，优选30～50℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的方式为本技术领域的常规方式，包括减压干燥、常压干燥、鼓风干燥等方式的单用或联用。
本发明的提供的沙库比曲晶型A的粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的Cu-Kα源(波长为)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～60％的相对湿度。
本发明的提供的沙库比曲晶型A的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图1)。所述“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，粉末X-射线衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
根据本发明的目的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的沙库比曲晶型A和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A日给药量或单位剂量一般为1mg至2g，优选5mg至300mg，更优选20mg至250mg。
根据本发明的目的，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法， 该制备方法包括：将沙库比曲晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型。
进一步的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的沙库比曲晶型A，治疗有效量的其他活性成分，和药用辅料。其中其他活性成分选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
所述AT1受体拮抗剂的基本信息如下：
在一实施方案中，所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg 至250mg。在一实施方案中，所述氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至900mg(以AT1受体拮抗剂游离物计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为氯沙坦或其药用盐，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)，所述氯沙坦的药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为依普沙坦或其药用盐，所述依普沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为200mg至900mg(以依普沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为缬沙坦或其药用盐，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为厄贝沙坦或其药用盐，所述厄贝沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为30mg至350mg(以厄贝沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦或其药用盐，所述坎地沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至50mg(以坎地沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦酯或其药用盐，所述坎地沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦或其药用盐，所述奥美沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至60mg(以奥美沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦酯或其药用盐，所述奥美沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为替米沙坦或其药用盐，所述替米沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至100mg(以替米沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦或其药用盐，所述阿齐沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至100mg(以阿齐沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦酯或其药用盐，所述阿齐沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)，所述阿齐沙坦酯药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为非马沙坦或其药用盐，所述非马沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至150mg(以非马沙坦计)，所述非马沙坦药用盐优选为钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、氯沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给 药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)。在一具体实施方案中，所述氯沙坦的药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、依普沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述依普沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为200mg至900mg(以依普沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、缬沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、厄贝沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述厄贝沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为30mg至350mg(以厄贝沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、坎地沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述坎地沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至50mg(以坎地沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、坎地沙坦酯或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述坎地沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比 曲晶型A、奥美沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述奥美沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至60mg(以奥美沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、奥美沙坦酯或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述奥美沙坦酯或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、替米沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述替米沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至100mg(以替米沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、阿齐沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述阿齐沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至100mg(以阿齐沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、阿齐沙坦酯或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述阿齐沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)。在一具体实施方案中，所述阿齐沙坦酯药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲晶型A、非马沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲晶型A的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg，所述非马沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至150mg(以非马沙坦计)。在一具体实施方案中，所述非马沙坦药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两 次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲晶型A，和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型。
上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。
上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。在一实施方案中，本发明将沙库比曲晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸钾、棕榈酸、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微分硅胶、三乙酸甘油酯。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物等。
在一实施方案中，上述药物组合物或制剂中，所述沙库比曲晶型A的粒径分布控制在90％小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
根据本发明的目的，本发明提供了沙库比曲晶型A在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压药物中的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
进一步的，本发明提供了一种包含治疗有效量的沙库比曲晶型A，和可选的治疗有效量的选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的药物组合物或单位剂量药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭或高血压的药物的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
经实验证明，本发明提供的沙库比曲晶型A具有如下优势：
(1)、沙库比曲晶型A的制备方法简便，晶型易于控制；可制得高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上的产品。
(2)、沙库比曲晶型A的具有良好化学稳定性，比如在高温(如40℃)、高湿(如75％RH)、光照(如5000Lx)条件下的影响因素试验均表明沙库比曲晶型A有关物质和晶型稳定。
(3)、沙库比曲晶型A具有良好流动性，适宜用于多种制剂，比如片剂、胶囊等。
(4)、沙库比曲晶型A具有良好的药效和安全性。
附图说明
图1为沙库比曲晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例中的1H NMR测试是以氘代氯仿作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-III 400MHz核磁共振仪在室温下测定的。
以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。
实施例1：沙库比曲晶型A的制备
在45～50℃下，将沙库比曲10.00g(24.30mmol)溶于甲苯50ml中。搅拌下，滴加正庚烷10ml至沙库比曲的甲苯溶液中，得到澄清溶液。搅拌过夜，有白色固体析出。过滤，滤饼经甲苯20ml/正庚烷4ml混合溶剂洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沙库比曲晶型A。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.186-1.200(d,3H),1.230-1.266(t,3H),1.510-1.581(m,1H),1.919-1.988(m,1H),2.418-2.451(t,2H),2.548-2.600(m,1H),2.628-2.6691(t,2H),2.818-2.887(t,2H),4.108-4.162(q,2H),4.239-4.276(m,1H),5.996-6.017(d,1H),7.2416-7.262(d,2H),7.322-369(m,1H),7.418-7.458(m,2H),7.526-7.596(m,4H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于3％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲晶型A”。
实施例2：沙库比曲晶型A的制备
在20～25℃下，将沙库比曲10.00g(24.30mmol)溶于苯100ml中。搅拌下，滴加正己烷10ml至沙库比曲的异丙苯溶液中，得到澄清溶液。加入晶种，静置过夜，有白色固体析出。过滤，滤饼经异丙苯20ml/正己烷4ml混合溶剂洗涤，在30～35℃下常压干燥，得沙库比曲晶型A。
实施例3：沙库比曲晶型A的制备
在35～40℃下，将沙库比曲10.00g(24.30mmol)溶于二甲苯50ml中。搅拌下，滴加正己烷10ml至沙库比曲的二甲苯溶液中，得到澄清溶液。搅拌过夜，有白色固体析出。过滤，滤饼经二甲苯20ml/正己烷4ml混合溶剂洗涤，得沙库比曲晶型A。
实施例4：沙库比曲氯沙坦钾片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲晶型A、氯沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例5：沙库比曲坎地沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲晶型A、坎地沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例6：沙库比曲缬沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲晶型A、缬沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例7：沙库比曲非马沙坦钾胶囊及其制备
处方：
制备：将沙库比曲晶型A、非马沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后填充于明胶囊壳中，即得。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。