喹喔啉化合物、其制造方法及用途与流程

技术特征：

1.式(I)所示的化合物，

或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐，

其中L是NR⁸或O；

R¹选自由氢、卤素、NR⁹R¹⁰、OR¹¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R²选自由氢、卤素、硝基、CN、OR¹¹、COR¹²及NR¹³R¹⁴所构成的组，限制条件为只有当R¹是NR⁹R¹⁰时，R²才为氢或卤素；

R³选自由氢、卤素、羟基、偶氮基、氰基、硝基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代，限制条件为只有当R¹是NR⁹R¹⁰时，R³才为氢或卤素；

R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、CN、C₁-C₄烷基、烷氧基C₁-C₄烷氧基、二烷基氨基、C₁-C₄烷氧基及杂环基所构成的组；

R⁷是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基或芳基；

R⁸是选自由氢、SO₂R¹⁵、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基及3元至6元杂环基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基及杂环基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R⁹及R¹⁰独立地选自由氢、COR¹⁵、SO₂R¹⁵、OR¹⁶、NR¹⁷R¹⁸、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代，限制条件为只有当R⁹及R¹⁰不为氢或C₁-C₄烷基时，R²及R³才独立地选自氢或卤素；

R⁹及R¹⁰与它们所连接的氮原子共同形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被卤素、氧或C₁-C₃烷基取代；

R¹¹选自由氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R¹²选自由氢、OR¹⁹、NR²⁰R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R¹³及R¹⁴独立地选自由氢、COR¹⁵、SO₂R¹⁵、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R¹⁵选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基及芳基所构成的组；

R¹⁶选自由氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R¹⁷及R¹⁸独立地选自由氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、3元至6元杂环基及5元至6元杂芳基所构成的组，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基及杂芳基任选地被卤素、氧基(除了苯基或杂芳基的情况)、OR^a、SR^a、NR^bR^c、苯基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及环丙基取代，其中该烷基、烷氧基及环丙基任选地被R^d取代；

R¹⁹选自由氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基及芳基所构成的组；

R²⁰及R²¹独立地选自由氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基及芳基所构成的组；

其中各R^a独立地为氢或C₁-C₄烷基；

其中各R^b及R^c独立地选自由氢、SO₂R⁷及C₁-C₄烷基所构成的组，其中该C₁-C₄烷基任选地被卤素取代；

其中各R^d独立地选自由卤素、氧基、C₁-C₄烷基及C₁-C₄烷氧基所构成的组，其中该C₁-C₄烷基及C₁-C₄烷氧基任选地被卤素取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R³为氢。

3.如权利要求1所述的化合物，其中L为NH。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R⁶为氢。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R⁴及R⁵为氟。

6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为：

N1-3-[(3-{2,6-二氟-3-[(丙基磺酰基)氨基]苯胺基}-6-喹喔啉基)氨基]-2,4-二氟苯基-1-丙烷磺酰胺，

N1-(3-{[3-(2,6-二氟苯胺基)-6-喹喔啉基]氨基}-2,4-二氟苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N1-{3-[(5-氨基-3-甲氧基-6-喹喔啉基)氨基]-2,4-二氟苯基}-1-丙烷磺酰胺，

N1-{2,4-二氟-3-[(3-甲氧基-5-硝基-6-喹喔啉基)氨基]苯基}-1-丙烷磺酰胺，

N1-{2,4-二氟-3-[(3-甲氧基-5-硝基-6-喹喔啉基)氨基]苯基}-3-氟-1-丙烷磺酰胺，

N1-(2,4-二氟-3-{[3-(2-吗啉代乙氧基)-5-硝基-6-喹喔啉基]氨基}苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N1-(2,4-二氟-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-6-喹喔啉基]氨基苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N1-(7-{2,6-二氟-3-[(丙基磺酰基)氨基]苯胺基}-2-喹喔啉基)-1-环丙烷羧酰胺，

N1-[3-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-硝基-6-喹喔啉基}氨基)-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺，

N1-{3-[(5-氰基-3-甲氧基-6-喹喔啉基)氨基]-2,4-二氟苯基}-1-丙烷磺酰胺，

N1-(2,4-二氟-3-{[3-(2-氟苯胺基)-6-喹喔啉基]氨基}苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N1-(2,4-二氟-3-{[3-(3-吡啶基氨基)-6-喹喔啉基]氨基}苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N1-(3-{[3-(2,4-二氟苯胺基)-6-喹喔啉基]氨基}-2,4-二氟苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N-{2,4-二氟-3-[(3-甲氧基-5-硝基-6-喹喔啉基)氨基]苯基}甲烷磺酰胺，

N1-{3-[(5-氰基-3-羟基-6-喹喔啉基)氨基]-2,4-二氟苯基}-1-丙烷磺酰胺，

N1-(3-{[5-氰基-3-(2-吗啉代乙氧基)-6-喹喔啉基]氨基)-2,4-二氟苯基)-1-丙烷磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-乙氧基喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-(二甲基氨基)喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-(甲氨基)喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(5-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-乙氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-乙氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-(二甲基氨基)喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(2,4-二氟-3-(5-甲酰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

6-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-羧酸，

6-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-羧酸甲酯，

N-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基-7-甲基喹喔啉-6-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-乙氧基喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-乙氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-(二甲基氨基)喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)甲烷磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)-N-乙基丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2,4-二氟苯基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺，

N-(3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(5-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(2-氯-3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(2-氯-3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

N-(2-氯-3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

N-(2-氯-3-(5-氰基-3-吗啉代喹喔啉-6-基氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，或，

N-(2-氰基-3-(5-氰基-3-甲氧基喹喔啉-6-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。

7.一种药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体、或其前药，及药学上可接受的载剂。

8.一种治疗蛋白质激酶相关疾病的方法，其包含对需要的个体给予有效量的如权利要求1至6中任一项所述的化合物。

9.如权利要求8所述的方法，其中该蛋白质激酶相关疾病是癌症、糖尿病、肾脏疾病、纤维症、骨关节炎、自体免疫疾病或血管增殖性病症。

10.如权利要求9所述的方法，其中该蛋白质激酶相关疾病是癌症。

11.如权利要求10的方法，其中该癌症是肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肾脏癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、子宫颈癌、口腔癌、皮肤癌、脑癌、淋巴瘤或白血病。