发明领域
本发明涉及咪唑并[2,1-b]噻唑和5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物、这些衍生物的药物组合物及其作为药物的用途。更具体而言，本发明涉及用于治疗癌症、自身免疫疾病、炎性疾病和神经变性疾病的咪唑并[2,1-b]噻唑和5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物。
发明背景
s100a9属于钙结合蛋白的s100-家族且已经被公认为是用于治疗例如自身免疫、炎性疾病、神经退行性疾病和癌症的有吸引力的新治疗靶点。其它s100蛋白在许多不同的生物过程中具有不同的作用且与许多疾病包括癌症、心肌病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏疾病和炎性疾病相关。二十一种人类基因，包括s100a9，位于染色体区域1q21中，其在肿瘤中经常改变(marenholz等人，2004)。有趣的是，尽管基本序列(primarysequence)在家族成员之间趋异，但不同蛋白的3d结构非常类似。
s100a9经常与s100a8(s100蛋白家族的另一成员)共同表达，且它们在骨髓细胞诸如嗜中性粒细胞和单核细胞中高度表达，但也可在其它细胞或组织中诱导(srikrishna,2012)。它们形成可响应细胞活化而特异性释放的非共价同源复合物(homocomplex)和异源复合物(heterocomplex)(foell等人，2007，ryckman等人，2003)。s100a9可在功能上描述为损伤相关分子模式(damp)分子，其在组织中释放并通过与受体诸如rage和tlr4相互作用而诱导信号传导(foell等人，2007)。至于许多其它damp分子，除了胞外功能以外，s100a9还具有细胞内作用，例如通过结合细胞骨架并影响细胞骨架重排且由此影响细胞迁移(srikrishna,2012)。
s100a9的促炎作用得到炎性疾病中升高的s100a9血清水平和局部炎症位点(例如在类风湿性关节炎患者(foell等人，2004)或骨关节炎患者(vanlent2012)的滑液中，在这些患者中的高水平与关节损伤相关)s100a9的高浓度的支持。同时，敲除s100a9的小鼠的临床前研究表明s100a9参与包括在骨关节炎期间的滑液活化和软骨损坏的许多炎性过程。在各种形式的癌症中也已经发现高水平的s100a9，且已经显示高表达水平与在这些癌症形式中的一些中的不良肿瘤分化相关(arai等人，2008)。在慢性炎症的病理学病况中以及在癌症中的升高的s100a9水平支持在炎症相关致癌作用中的可能作用。
s100a9在免疫系统和癌症之间的关联中的作用也得到显示s100a8和s100a9在源自骨髓的抑制细胞(mdsc)中高度表达并对其功能重要的研究的支持(cheng等人，2008；sinha等人，2008；wang等人，2013)，源自骨髓的抑制细胞是抑制t-细胞和nk-细胞激活且促进血管生成和肿瘤生长的未成熟骨髓细胞的混合物。通过干扰肿瘤浸润性mdsc的s100a9调节的积累，这些过程之间的平衡可有利于肿瘤进展受抑制的抗血管生成和较低免疫抑制环境而变化。此外，有数据表明s100a9在将炎性细胞和肿瘤细胞募集至转移性位点中起作用(hiratsuka等人，2006；acharyya等人，2012；hibino等人，2013)。因此，阻断s100a9的功能可提供预防转移的新方法。
尽管已经提议了s100a9的许多可能的生物学功能，但s100a9在炎症、癌症和其它疾病中的确切作用仍然未知。已经报道s100蛋白家族的成员与促炎分子rage相互作用且研究显示在生理水平的ca2+和zn2+存在的情况下s100a9是s100家族内最强的rage结合剂(
s100a8和s100a9蛋白已经主要被描述为在激活时从骨髓细胞分泌的胞质蛋白。通常相信与炎症有关的主要生物学功能需要将s100蛋白释放至胞外空间。在该模型中，胞外s100a9将结合到例如促炎受体rage和tlr4且导致炎症反应。这得到显示s100a9在人单核细胞中经由tlr4诱导tnfα产生的研究的支持(riva等人，2012，cesaro等人，2012)。同时，与s100a8复合的s100a9已经显示经由rage信号传导直接对肿瘤细胞的生长促进活性(ghavami等人，2008)。s100a9还以膜相关形式存在于单核细胞上(bhardwaj等人，1992)。膜相关的s100a9打开了涉及s100a9的细胞-细胞或细胞-ecm信号传导的可能性。
收集的数据表明s100a9在炎症、癌症生长、癌症转移及它们的关联中具有重要作用。抑制s100a9在这些过程中的活性且由此扰乱肿瘤微环境的新型化合物将在不同类型的癌症的治疗中有吸引力。
除了癌症、炎症和自身免疫以外，s100a9还与神经退行性疾病具有强烈关联。s100a9在阿尔茨海默氏疾病(ad)患者中和小鼠疾病模型中的大脑中上调(shepherd等人，2006；ha等人，2010)。此外，在小鼠ad模型中s100a9的敲除或缺失抑制认知下降和大脑中的斑块负荷(ha等人，2010；chang等人，2012)。rage的作用在ad中也是显而易见的，其中rage的抑制降低在小鼠ad模型中的疾病(deane等人，2013)。s100a9的抑制及其相互作用代表治疗性干预ad及其它神经退行性疾病的新的有前景的方法。
wo02/069965(transtechpharmainc)公开了一些苯并咪唑衍生物，其作为rage与其配体之间的相互作用的调节剂用于管理、治疗、控制或辅助治疗由rage引起的人类疾病，例如急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展(如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化和视网膜病变)、阿尔茨海默氏病的发展、勃起功能障碍和肿瘤侵袭和转移。
许多出版物描述了咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物即7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酸的药理作用(通常低至中等)。因此，palagiano1995、palagiano1996、abcay1981和grandolini1993描述了止痛和抗炎作用。ager1988报道了抗过敏作用，clements-jewery1988报道了抗焦虑作用(flunitrazepam受体结合失活)和vu等人(2009)报道了sirt1激活(失活)。此外，美国专利第4,137,320号中报道了减少血糖的作用，wo2006008556中报道了抗丙型肝炎的活性。其他出版物描述了7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酸衍生物作为合成靶标或合成中间体，但是没有药理学数据，例如blackburn2010、herath2010和patel2009。
许多咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物可商购，或已经在文献中公开，但是迄今尚未公开其在治疗中使用。
发明概述
第一方面是式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
b是0至4的整数；
环a是5-至7-元芳族或非芳族碳环或杂环；
q是直接键、ch2、ch(oh)或nh；
r1是r4c(o)、氰基或四唑基；
r4是h、r5o或nhr6；
r5是h或c1-c6烷基；
r6是h、氰基、c1-c6烷基或r7s(o)2；
r7是c1-c6烷基、c3-c6环烷基、r8(ch2)y或5-或6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1-c6烷基的部分取代，
r8是r9o、r10r11n或r12oc(o)；
r9是h或c1-c6烷基；
r10和r11独立地选自h和c1-c6烷基，或r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
r12是h或c1-c6烷基；
y是1至4的整数；
r2是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、卤素、氰基、r13r14n(ch2)d、r15o(ch2)e、r16s(ch2)f、r17c(o)(ch2)g、
任选地被r19o(ch2)i取代的苯基，
r13是h、c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j、r23r24n(ch2)k或苄基，和
r14是h或c1-c6烷基；或
r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环，所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、卤素、c1-c6烷基、r25c(o)、r26oc(o)和r27o(ch2)m；
r15是h、c1-c6烷基或r28c(o)；
r16和r17选自h和c1-c6烷基；
r18是h、c1-c6烷基、r29oc(o)(ch2)n或r30s(o)2(ch2)p；
r19、r20、r21、r22、r25、r26、r27、r28、r29和r30选自h和c1-c6烷基；
r23和r24独立地选自h和c1-c6烷基；或r23和r24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环；
环b为4-至6-元饱和或不饱和环；
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n和p是0至4的整数；
r'1和r'2一起形成键；或
r'1是h、c1-c6烷基、c3-c6碳环基-(ch2)q或r31o(ch2)r；且r'2是h；
r31是h或c1-c6烷基；
q和r是0至4的整数；
每个r3独立地选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素、氧代、r32o、r33s和r34r35n；
r32是h、c1-c6烷基、c3-c6碳环基-(ch2)s或r36r37n(ch2)t；
r33是h或c1-c6烷基；
r34和r35独立地选自h和c1-c6烷基；或r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素取代的4-至6-元环；
r36和r37独立地选自h和c1-c6烷基，或r36和r37与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素取代的4-至6-元环；
s和t是0至4的整数；和
与环a的相邻原子连接的两个r3与它们所连接的原子一起可以形成3-至6元环，所述环任选地被一个或多个c1-c6烷基取代；和
任何烷基、烯基和环烷基任选地被一个或多个f取代；
条件是所述化合物不是
9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸，
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸，
11-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
9-氧代-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸,
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸,
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-乙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸甲酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸丙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸异丙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲醛，
10-乙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲醛，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸乙酯，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸乙酯，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯，或
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯。
如上所定义的式(i)化合物可用作s100a9与其相互作用配偶体(如rage、tlr4和emmprin)之间相互作用的抑制剂。因此，另一方面是用作s100a9与其相互作用配偶体之间相互作用的抑制剂且用于治疗与s100a9的功能相关的疾病(例如炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症)的如上定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面是用于疗法例如用于治疗选自炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
其中环a，b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义，条件是所述化合物不是
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸,
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
10-乙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸甲酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸丙酯,
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸异丙酯，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，或
2-{12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸。
根据另一方面，提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义，条件是所述化合物不是
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸,
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
10-乙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸甲酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸丙酯，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸异丙酯，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，或
2-{12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸。
本发明的药物组合物可用于治疗选自炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病和癌症的疾病。
另一方面是用于治疗选自炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上文所定义，条件是所述化合物不是
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸,
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，或
2-{12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸。
另一方面是用于治疗选自炎性疾病、神经变性疾病和癌症的疾病，例如用于治疗炎性疾病的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义，
条件是所述化合物不是
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
2-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸,
2-{11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-甲酸，
2-{16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-13-基}乙酸，
2-{10-三氟甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，
2-{10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸，或
2-{12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸。
另一方面是用于治疗选自神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病、例如自身免疫疾病的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义，
条件是所述化合物不是
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，或
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸。
又一方面是用于治疗选自神经变性疾病和癌症的疾病的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上文所定义。
另一方面是用于治疗神经变性疾病的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义。
另一方面是用于治疗癌症的式(i)化合物，
其中环a、b、r1、r2、r'1、r'2、每个r3和q如上所定义。
另一方面是如本文所定义的式(i)化合物或这样的组合物的药学上可接受的盐在治疗选自炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病中的用途，在制造用于治疗所述疾病中的任一种的药物中的用途，即，在制造用于治疗选自神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病的药物中的用途。
又一方面为治疗选自炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病的方法，所述方法通过给予需要这样治疗的哺乳动物如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1是使用小分子s100a9结合剂的生物素化人s100a9与人rage-fc之间的相互作用的抑制的测定的示意图。
发明详述
下面提供了本文使用的一些术语的定义。列举并不是穷尽的，并且注意，除非另有指明或从上下文清楚地显而易见，否则本文使用的任何术语和表述应当给予其通常含义。因此，例如，术语烷基，单独或作为基团的一部分，包括通式cnh2n+1的直链或支链烷基。
术语c1-c6烷基包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的任何烷基。
术语c1-c4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语c1-c3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语环烷基是指通式cnh2n-1的环状烷基。
术语c3-c6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语苯基是指下式的c6h5基团
即6-元芳基。
术语苄基是指下式的基团
术语杂环(heterocycle)(与“杂环(heterocyclicring)”同义使用)是指在环中包含至少一个杂原子的饱和或不饱和、芳族或非芳族环状部分。
术语碳环(carbocycle)(与“碳环(carbocyclicring)”同义使用)是指在环中仅具有碳原子的饱和或不饱和、芳族或非芳族环状部分。例如，环烷基是饱和碳环，环烯基是不饱和碳环，苯是芳族碳环。
术语杂芳基是指芳族的杂环基。
术语卤素是指f、cl、br和i，优选f、cl和br。
术语羟基(oh)是指下式的基团
术语烷氧基是指式ro的基团，其中r为烷基。
术语ro是指下式的基团
术语氰基或cn是指下式的基团
术语四唑基是指下式的基团
及其任何互变异构体，特别是它是指下式的基团
及其任何互变异构体。
rc(o)型术语是指下式的部分
rs型术语是指下式的基团
rs(o)2型术语是指下式的基团
roc(o)型术语是指下式的基团
rr′n(或nrr′)型术语是指下式的基团
r(ch2)a型术语，其中a为具有最小值i和最大值ii的整数，是指以下类型的基团
其中a为i-ii的整数，且当i是0时，所述基团为
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生，但未必发生，且该描述包括其中该事件或情况发生的情况及其中该事件或情况不发生的情况。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上不期望也不是其它方式不期望并且包括为兽医以及人药物用途所接受的那些。
术语化合物的药学上可接受的盐是指如本文定义在药学上可接受的且具有期望的母体化合物的药理学活性的盐。药学上可接受的盐包括与无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、丁二酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸形成的酸加成盐；或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括例如二乙醇胺、乙醇胺、n-甲基葡糖胺、三乙醇胺、吗啉和氨基丁三醇。可接受的无机碱包括例如氨、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
每当手性碳存在于化学结构中时，除非另有指明，该结构意欲涵盖与该手性碳相关的所有立体异构体。使用cahn-ingold-prelogrs命名系统，任何不对称碳原子都可以(r)-或(s)-构型存在，且化合物可作为其立体异构体的混合物例如外消旋混合物或者仅一种立体异构体存在。
本发明化合物中的一些可以互变异构形式存在。认为任何此类互变异构体都涵盖在本发明的范围内。
并且，在如本文定义的式(i)化合物中，任何氢原子都可被氘(2h)替代且包含代替相应数目的氢原子的一个或多个氘的任何此类氘化的式(i)化合物都被视为在本发明的范围内。
“治疗有效量”意指在给药至对象用于治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医生或执业兽医的判断等而变化。
本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望结果、包括临床结果的方法。有益或期望临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病况的缓解或改善、疾病程度的减轻、疾病的稳定化(即不恶化)状态、防止疾病传播、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减缓，以及缓解(无论是局部缓解，还是整体缓解)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语还可意指与在没有治疗的情况下的预期存活相比的延长存活。
术语哺乳动物是指人或任何哺乳动物，例如灵长类动物、家畜、玩赏动物或实验室动物。此类动物的实例为猴、奶牛、绵羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。优选所述哺乳动物为人。
术语癌症是指由异常和不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤；其可通过淋巴系统或血流扩展到身体的其它部位且包括实体肿瘤和血液肿瘤两者。示例性癌症包括肾上腺皮质癌、aids相关癌症、aids相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、胆癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、泌尿膀胱癌、骨骼和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、视路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤t-细胞淋巴瘤、淋巴瘤、阿利贝尔氏病(mycosisfungoides)、塞扎里综合征(sezarysyndrome)、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质肿瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养叶瘤胶质瘤、头颈部癌、肝细胞性(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)、咽下部癌症、眼睛癌症(ocularcancer)、卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)、眼内(眼睛)黑色素瘤、梅克尔细胞癌(merkelcellcarcinoma)、恶性间皮瘤、转移性鳞状颈癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓及外骨髓增生性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌(oralcancer)、口腔癌(oralcavitycancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌症、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原发性神经外胚叶肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、唾腺癌、肿瘤的尤文肉瘤家族、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠期滋养叶瘤、尿道癌、阴道癌、外阴癌和威姆氏肿瘤(wilm'stumor)。
术语自身免疫性病症(或自身免疫疾病)是指由身体对通常存在于身体中的物质和组织的不当免疫反应(自身免疫)产生的任何病症。此类反应可局限于某些器官或涉及在不同位置的特定组织。示例性自身免疫性病症为急性播散性脑脊髓炎(adem)、阿狄森氏病(addison'sdisease)、丙种球蛋白缺乏症、斑秃、肌萎缩性侧索硬化症、强硬性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特异性过敏、特异性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性周围神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺综合征、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛病(balodisease)/巴洛同心圆性硬化(baloconcentricsclerosis)、白塞氏病(
术语炎性病症(或炎性疾病)是指与炎症相关、通常由白细胞浸润引起的病理状态。所述炎性病症可为急性的或慢性的。示例性炎性病症包括炎性皮肤病，包括而不限于牛皮癣和特异性皮炎；全身性硬皮病和硬化；与炎性肠病(ibd)(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)相关的反应；缺血性再灌注病症，包括手术组织再灌注损伤；心肌缺血性病况，例如心肌梗塞、心跳骤停、在心脏手术之后的再灌注和在经皮冠状动脉成形术之后的收缩；中风；和腹主动脉瘤；中风继发性脑水肿；颅脑外伤；低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；贝切特氏病；皮肌炎；多肌炎；多发性硬化(ms)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮肾炎；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎(ra)、sjorgen综合征、脉管炎、包括白细胞渗出的疾病；中枢神经系统(cns)炎性病症；败血病或创伤继发性多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球性肾炎、脓毒症、结节病、组织或器官移植的免疫病理学反应；肺部的炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维变性(ipf)和囊性纤维变性；等。
术语神经变性病症(或神经变性疾病)是指与影响脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的神经元的结构或功能的渐进性损失相关的病症。示例性神经退行性病症包括线粒体脑肌病和肠道运动功能障碍综合征、共济失调综合征包括弗里德棘希氏共济失调(friedreich'sataxia)和脊髓小脑共济失调(sca)、脊髓损伤、家族性和间歇性肌萎缩性侧索硬化(分别为fals和als)、家族性和间歇性帕金森病(parkinson'sdisease)、家族性和间歇性阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)；亨廷顿氏病(huntington'sdisease)、橄榄体脑桥小脑萎缩、多系统萎缩症、渐进性核上麻痹、弥漫性路易体病和共核蛋白病、唐氏综合征(downsyndrome)、皮质齿状核变性(corticodentatonigraldegeneration)、渐进性家族性肌阵挛型癫痫、纹状体黑质变性、变形性肌张力障碍、家族性颤振、日勒德拉图雷特综合征(gillesdelatourettesyndrome)和哈勒沃登-施帕茨病(hallervorden-spatzdisease)。
术语赋形剂是指药学上可接受的化学品，诸如制药领域的普通技术人员已知有助于药物试剂的给药的药学上可接受的化学品。其为可用于制备药物组合物的化合物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上不期望也不是其他不期望的并且包括为兽医使用以及人类药物使用所接受的赋形剂。示例性赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、抗粘附剂和润滑剂。
根据第一方面，提供如本文定义的式(i)化合物
在式(i)化合物中，环a为5-至7-元芳族或非芳族碳环或杂环。
在一些实施方案中，环a为5-或6-元环。在一些其他实施方案中，环a为6-或7-元环。在一些实施方案中，环a是6-元环。在一些其他实施方案中，环a是5-元环。在其他实施方案中，环a是7-元环。
环a可以是芳族的或非芳族的。在一些实施方案中，当环a为芳族的时，环a为6-元环。在一些实施方案中，当环a为芳族的时，所述环为苯。
环a可为碳环的或杂环的。在一些实施方案中，环a为碳环的。在一些其他实施方案中，环a为杂环的。
在一些实施方案中，当环a为非芳族环时，所述环为单不饱和的，例如下式的环
在一些其他实施方案中，当环a为非芳族环时，所述环为双不饱和的。
在一些实施方案中，环a为5-至7-元，芳族或非芳族碳环，或5-至7-元非芳族杂环。
在一些实施方案中，环a为5-至7-元，芳族或非芳族碳环，或6元-非芳族杂环，例如在环中包含一个杂原子的6-元非芳族杂环。
当环a是杂环时，所述杂环可以在环中包含一个或多个杂原子。在一些实施方案中，当环a是杂环、例如6-元非芳族杂环时，所述杂环在环中包含氧原子。在一些实施方案中，例如当环a是6-元非芳族杂环时，环a在环中包含一个杂原子。在这些实施方案中的一些中，杂原子是氧。
在一些实施方案中，环a选自
其中r3和b如本文所定义。
在一些具体的实施方案中，式(i)化合物更具体地用式(ia)表示
其中b、r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义。
在一些其他具体的实施方案中，式(i)化合物更具体地用式(ib)表示
其中b、r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义且w是1-3的整数，例如1-2的整数，特别是w是2。
在如本文所定义的式(i)化合物中，部分q是直接键、ch2、ch(oh)或nh。在一些实施方案中，q是ch2、nh或choh，例如q是ch2或choh。
在一些实施方案中，q是直接键、ch2或ch(oh)。在一些其他实施方案中，q是直接键或ch2，即，所述化合物可用式(ic)表示
其中环a、b、r1、r2、r’1、r’2和每个r3如本文所定义，且x是0或1。
在一些具体的实施方案中，q是直接键，即，式(ic)中的x是0。在一些其他实施方案中，q是ch2，即，式(ic)中的x是1。
部分r1是r4c(o)、氰基或四唑基。在一些实施方案中，r1是r4c(o)或四唑基。在一些其他实施方案中，r1是r4c(o)或氰基。在一些具体的实施方案中，r1是r4c(o)，即，所述化合物可用式(id)表示
其中环a、b、r2、r’1、r’2、每个r3、r4和q如本文所定义。
在部分r4c(o)中，r4是h、r5o或nhr6。在一些实施方案中，r4是r5o或nhr6。在一些具体的实施方案中，r4是r5o，即，式(i)化合物用式(ie)表示
其中环a、b、r2、r’1、r’2、每个r3、r5和q如本文所定义。
在式(ie)化合物中，部分r5是h或c1-c6烷基。当r5是c1-c6烷基时，所述烷基更具体地可以选自c1-c5烷基或c1-c4烷基或c1-c3烷基。在一些实施方案中，当r5是c1-c6烷基时，所述烷基更具体地甲基、乙基或叔丁基，例如r5选自甲基和乙基，或r5是乙基。
在一些实施方案中，r5是h或c1-c4烷基，例如h或c1-c3烷基，例如h、甲基或乙基；或h或乙基。
在一些实施方案中，r5是c1-c6烷基。在一些其他实施方案中，r5是h，即，式(i)化合物更具体地用式(if)表示
其中环a、b、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义。
在一些实施方案中，r4是nhr6，即，所述化合物可用式(ig)表示
其中环a、b、r2、r’1、r’2、每个r3、r6和q如本文所定义。
在式(ig)化合物中，部分r6是h、氰基、c1-c6烷基或r7s(o)2。在一些实施方案中，r6是h、氰基或r7s(o)2。在一些实施方案中，r6是氰基或r7s(o)2。在一些实施方案中，r6是h或r7s(o)2。在还有的其他实施方案中，r6是r7s(o)2，即，所述化合物可用式(ih)表示
其中环a、b、r2、r’1、r’2、每个r3、r7和q如本文所定义。
在式(ih)化合物中，r7是c1-c6烷基、c3-c6环烷基、r8(ch2)y或5-或6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自c1-c6烷基的部分取代。在一些实施方案中，r7是c1-c6烷基或c3-c6环烷基，例如r7是c1-c6烷基。在一些其他实施方案中，r7是任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基。在还有的其他实施方案中，r7是c1-c6烷基、c3-c6环烷基或r8(ch2)y，例如r7是r8(ch2)y。
当r7是c1-c6烷基时，其更具体地可以选自c1-c4烷基或选自c1-c3烷基，例如选自甲基或乙基。
当r7是c3-c6环烷基时，其更具体地可以选自c3-c5环烷基或c3-c4环烷基，例如环丙基。
当r7为任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基例如可以是苯基或包含1、2、3或4个环中杂原子、例如包含1、2或3个环中杂原子的5-或6-元杂芳基，并且任何取代基例如可以选自c1-c4烷基或选自c1-c3烷基，例如任何取代基是甲基。例如，当r7为任选取代的5-或6-元-芳基或杂芳基时，r7可以是任选取代的苯基或异噁唑基，例如任选取代的苯基或异噁唑-4-基。在一些具体的实施方案中，当r7为任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基时，r7为苯基或3,5-二甲基噁唑-4-基，例如r7是苯基。
在部分r8(ch2)y中，y是1至4的整数。在一些实施方案中，y是1至3的整数，例如y是2或3。在一些其他实施方案中，y为2至4的整数，例如y是3。
部分r8为r9o、r10r11n或r12oc(o)。在一些实施方案中，r8是r9o或r10r11n。在一些具体的实施方案中，r8是r9o。在一些其他具体的实施方案中，r8是r10r11n。因此，在一些实施方案中，r7为r9o(ch2)y，其中y如上所定义，例如y是2或3。在一些其它实施方案中，r7是r10r11n(ch2)y，其中y如上所定义，例如y为2或3，特别是3。在还有的其他实施方案中，r7为r12oc(o)(ch2)y，其中y如上所定义，例如y是2或3，特别是2。
在部分r9o中，r9是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，特别是h或甲基。在一些实施方案中，r9是h。在一些其他实施方案中，r9如上文所定义，但不为h。
在部分r10r11n中，r10和r11独立地选自h和c1-c6烷基，或r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环。
在一些实施方案中，当r10和r11选自h或c1-c6烷基时，其更具体地选自c1-c6烷基，例如选自c1-c4烷基，或选自c1-c3烷基，例如r10和r11二者可为乙基。在一些实施方案中，当r10和r11选自h或c1-c6烷基时，其更具体地选自h和c1-c4烷基，或选自h和c1-c3烷基。
在一些实施方案中，当r8是r10r11n时，r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环。
在一些实施方案中，当r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环时，所述环更具体地为5-至6-元环，或6-元环。所述环任选地包含一个或多个其他杂原子，例如一个或多个选自n、o和s或选自n和o的其他杂原子。所述环可为饱和或不饱和的、芳族或非芳族的。例如，在一些实施方案中，所述环为非芳族的，例如非芳族且饱和的，例如所述环为吗啉代。
在部分r12oc(o)中，r12是h或c1-c6烷基。在一些实施方案中，r12是h或c1-c4烷基，例如h或c1-c3烷基，特别是h或甲基。在一些实施方案中，r12如上文所定义，但不为h。
在一些实施方案中，当r7是r8(ch2)y时，r8为选自以下的部分；羟基、甲氧基、二乙基氨基、吗啉代和甲氧基羰基。
在式(i)化合物中，部分r2是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基,c3-c6环烷基、卤素、氰基、r13r14n(ch2)d、r15o(ch2)e、r16s(ch2)f、r17c(o)(ch2)g、
任选地被r19o(ch2)i取代的苯基。
当r2是c1-c6烷基时，所述烷基例如可以选自c1-c4烷基或c1-c3烷基，例如甲基。上文中应注意，在式(i)化合物中的任何烷基可以被一个或多个f取代。因此，在一些实施方案中，当r2是c1-c6烷基时，r2更具体地选自甲基或三氟甲基。
当r2是c2-c6烯基时，所述烯基例如可以选自c2-c4烯基，或选自c2-c3烯基，例如r2可以为丙-1-烯-2-基。
当r2是c3-c6环烷基时，所述环烷基例如可以为c3-c5环烷基或c3-c4环烷基，例如环丙基。
当r2是卤素时，所述卤素例如可为cl、br或i。
在一些实施方案中，r2是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基或卤素，例如r2是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c6环烷基，或r2是h、c1-c6烷基或c3-c6环烷基，或r2是h或c1-c6烷基。
在一些实施方案中，r2是h、r13r14n(ch2)d，或
在一些实施方案中，r2是h或r13r14n(ch2)d。在一些其他实施方案中，r2是r13r14n(ch2)d或
在一些其他实施方案中，r2是h或
在一些实施方案中，r2是h，即所述化合物可用式(ij)表示
其中环a、b、r1、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义。
在一些实施方案中，r2是r13r14n(ch2)d；即所述化合物可用式(ik)表示
其中环a、b、r1、r’1、r’2、每个r3、r13、r14、d和q如本文所定义。
在式(ik)化合物中，d是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如d是0或1。在一些实施方案中，d是0。在一些其他实施方案中，d是1。
在部分r13r14n(ch2)d中，r13是h、c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j、r23r24n(ch2)k或苄基，且r14是h或c1-c6烷基；或r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环，所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、卤素、c1-c6烷基、r25c(o)、r26oc(o)和r27o(ch2)m。
在式(ik)化合物的一些实施方案中，r13是h、c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j、r23r24n(ch2)k或苄基，且r14是h或c1-c6烷基。
在一些实施方案中，当r13是h、c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j、r23r24n(ch2)k或苄基时；r13更特别地是c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j、r23r24n(ch2)k或苄基；例如r13是c1-c6烷基、r20c(o)、r21s(o)2、r22o(ch2)j或r23r24n(ch2)k，或r13是c1-c6烷基。当r13是c1-c6烷基，其例如可为c1-c4烷基或c1-c3烷基，例如甲基。
当r13是r20c(o)时，部分r20是h或c1-c6烷基，例如r20是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r20是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。
当r13是r21s(o)2，部分r21是h或c1-c6烷基，例如r21是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r21是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。
当r13是r22o(ch2)j时，j是0至4的整数，例如0至3，或0至2；且r22是h或c1-c6烷基，例如r22是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r22是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。
当r13是r23r24n(ch2)k时，k是0至4的整数，例如1至4，或1至3，例如k是2；且r23和r24独立地选自h和c1-c6烷基；或r23和r24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环。在一些实施方案中，r23和r24独立地选自c1-c6烷基；或r23和r24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环。在一些实施方案中，r23和r24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环。
当r23和r24中的任一个是c1-c6烷基时，所述烷基例如更可以选自c1-c4烷基，或c1-c3烷基。
当r23和r24与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环时，所述环例如可为5-至6-元的，或5-元环。任何这样的环特别可以是非芳族和饱和的，并且任选包含一个或多个另外的杂原子。在一些实施方案中，所述环不包含另外的杂原子，例如所述环是不含另外的杂原子的4-至6-元饱和环，例如吡咯烷基。
在一些实施方案中，当r14是h或c1-c6烷基时，r14更特别地是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r14是h。在一些实施方案中，r14如上文所定义，但不同于h，例如r14是甲基。
在式(ik)化合物的一些实施方案中，r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环，例如5-或6-元环，所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、卤素、c1-c6烷基、r25c(o)、r26oc(o)和r27o(ch2)m。
在部分r25c(o)中，r25是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r25是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。
在部分r26oc(o)中，r26是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r26是c1-c6烷基，例如c1-c5烷基，或c1-c4烷基，例如叔丁基。
在部分r27o(ch2)m中，m是0至4的整数，例如1至4，或1至3，例如m是2；且r27是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基，例如h。在一些实施方案中，r27是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。
当r13和r14与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元环时，所述环例如可以是非芳族的，例如所述环可以是饱和环。所述环任选地可以包含一个或多个另外的杂原子，例如一个或多个选自n和o的另外的杂原子。在一些实施方案中，当r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环时，所述环任选地不包含或包含至多一个另外的杂原子，所述杂原子选自n和o。在一些实施方案中，当r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至6-元环时，所述环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪-1-基。
在一些具体的实施方案中，当r13和r14与它们连接的氮原子一起形成包含另外的环中氮的4-至6-元环时，该另外的氮可以被c1-c6烷基、r25c(o)、r26oc(o)和r27o(ch2)m取代。例如，在一些实施方案中，所述环是在4-位(即，在所述另外的环氮处)被选自如上所定义的c1-c6烷基、r25c(o)、r26oc(o)和r27o(ch2)m的取代基任选取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，r2是
即，式(i)化合物更具体地用式(im)表示
其中环a、b、r1、r’1、r’2、每个r3、q、h、环b和r18如本文所定义。
在式(im)化合物中，h是0至4的整数，例如0至3，或0至2，例如h为0或1。
在式(im)化合物中，环b为4-至6-元、饱和或不饱和的，例如饱和的或单不饱和的。在一些实施方案中，环b选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡啶基，例如选自氮杂环丁烷基、哌啶基和四氢吡啶基。在一些实施方案中，环b是4-元的，例如环b是氮杂环丁烷基。在一些其他实施方案中，环b是6-元的，例如环b是哌啶基或四氢吡啶基。
在式(im)化合物中，部分r18是h、c1-c6烷基、r29oc(o)(ch2)n或r30s(o)2(ch2)p。在一些实施方案中，r18是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基，例如h。在一些其他实施方案中，r18是c1-c6烷基、r29oc(o)(ch2)n或r30s(o)2(ch2)p，例如r18是r29oc(o)(ch2)n或r30s(o)2(ch2)p，或r18是r29oc(o)(ch2)n。
在部分r29oc(o)(ch2)n中，n是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如n是0或1，特别是n是0；且r29是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c5烷基，或h或c1-c4烷基。在一些实施方案中，r29是c1-c6烷基，例如c1-c5烷基，或c1-c4烷基；例如r29是叔丁基。
在部分r30s(o)2(ch2)p中，p是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如p是0或1，特别是p是0；且r99是h或c1-c6烷基，例如r30是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r30是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，r2是r15o(ch2)e。在部分r15o(ch2)e中，e是0至4的整数，例如0至3，或1至3，例如e是1或2；或e是1；且r15是h、c1-c6烷基或r28c(o)。在一些实施方案中，r15是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基，特别是h。在一些其他实施方案中，r15是h或r28c(o)。在一些实施方案中，r15是r28c(o)。
在r28c(o)中，部分r28是h或c1-c6烷基，例如r28是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r28是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，r2是r16s(ch2)f。在部分r16s(ch2)f中，f是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如f是0或1，特别是f是0；且r16是h或c1-c6烷基。在一些实施方案中，r16是h或c1-c6烷基，例如h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r16是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，r2是r17c(o)(ch2)g。在部分r17c(o)(ch2)g中，g是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如g是0或1，特别是g是0；且r17是h或c1-c6烷基。在一些实施方案中，r17是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r17是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，r2是任选地被r19o(ch2)i取代的苯基，例如被一个部分r19o(ch2)i取代的苯基，该部分连接在苯环上的邻位、间位或对位，例如在邻位或对位，特别是对位。在部分r19o(ch2)i中，i是0至4的整数，例如0至3，或0至2；例如i是0或1，特别是i是0；且r19是h或c1-c6烷基。在一些实施方案中，r19是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r16是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，当r2是任选地被r19o(ch2)取代的苯基时，r2是2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
在式(i)化合物中，r’1和r’2一起形成键；或r’1是h、c1-c6烷基、c3-c6碳环基-(ch2)q或r31o(ch2)r；且r’2是h。
在一些实施方案中，r’1和r’2一起形成键，即式(i)化合物可由式(in)表示
其中环a、b、r1、r2、每个r3和q如本文所定义。
在式(in)化合物的一些实施方案中，q是直接键，r1是r4co，且r4是r5o或r6nh。
在式(in)化合物的一些其他实施方案中，q是直接键，r1是r4co，r4是r5o或r6nh，且r2是h或r13r14n(ch2)d。
在式(in)化合物的一些其他具体的实施方案中，b是1至4的整数，
环a为5-或6-元碳环，q是直接键，r1是r4co，且r4是r5o或r6nh。
在式(in)化合物的一些实施方案中，b是1至4的整数，环a为6-元碳环，q是直接键，r1是r4co，r4是r5o或r6nh，且r2是h或r13r14n(ch2)d。
在式(in)化合物的一些其他实施方案中，b是1至4的整数，环a为6-元碳环，q是直接键，r1是r4co，r4是r5o，且r2是h或r13r14n(ch2)d。
在还有的其他式(in)化合物的实施方案中，b是1至4的整数，环a为6-元碳环，q是直接键，r1是r4co，r4是r5o，且r2是h。
在式(in)化合物的一些其他实施方案中，b是1至4的整数，环a为6-元碳环，q是直接键，r1是r4co，r4是r6nh，r2是h。
在一些其他实施方案中，r’1是h、c1-c6烷基、c3-c6碳环-(ch2)q或r31o(ch2)r；且r’2是h，即，式(i)化合物可用式(io)表示
其中环a、b、r1、r2、r’1、每个r3和q如本文所定义。
在式(io)化合物的一些实施方案中，环a为苯，r2是h，
在式(io)化合物的一些实施方案中，r’1是h、c1-c6烷基或c3-c6碳环-(ch2)q；例如r’1是h、c1-c6烷基、非芳族c3-c6碳环-(ch2)q或苯基-(ch2)q。在一些实施方案中，r’1是h、c1-c6烷基或c3-c6环烷基-(ch2)q，例如r’1是h或c1-c6烷基。在一些实施方案中，r’1是h。
当r’1是c1-c6烷基时，所述烷基更具体地可为c1-c5烷基或c1-c4烷基，例如甲基或异丁基。在一些实施方案中，当r’1是c1-c6烷基时，所述烷基为甲基。在一些实施方案中，r’1选自h、甲基和异丁基，特别是h和甲基。
在部分c3-c6碳环-(ch2)q中，q是0至4的整数，例如q是1至4的整数，或1至3，例如q是1或2，例如q是1；且所述碳环例如是c3-c6环烷基或苯基，例如c3-c5环烷基或苯基，或c3-c4环烷基或苯基，例如环丙基或苯基。在一些实施方案中，q为1至3的整数且所述碳环是c3-c6环烷基或苯基，例如c3-c5环烷基或苯基或c3-c4环烷基或苯基。在一些实施方案中，q是1，且所述碳环是c3-c6环烷基或苯基，例如c3-c5环烷基或苯基或c3-c4环烷基或苯基，例如环丙基或苯基。
在一些实施方案中，r’1是r31o(ch2)r。在部分r31o(ch2)r中，r是0至4的整数，例如r是1至4的整数，或r为1-3的整数，例如r是1或2，例如r是1；且r31是h或c1-c6烷基，例如r31是h或c1-c4烷基，或h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在一些实施方案中，r31是h。在一些实施方案中，部分r31o(ch2)r是式ho(ch2)r的部分，其中r如本文所定义。
在式(io)化合物的一些实施方案中，r’1选自h、甲基、异丁基、环丙基甲基、苄基和羟甲基。
在式(i)化合物中，表示与环a连接的部分r3的数目的b是0至4的整数。在一些实施方案中，b是0、1、2或3。在一些其他实施方案中，b是0、1或2。在一些其他实施方案中，b是0或1。在一些实施方案中，b是0。在一些实施方案中，b是1。在一些实施方案中，b是2。在一些其他实施方案中，b是1至4的整数。在一些实施方案中，b是1、2或3。在一些实施方案中，b是1或2。在一些其他实施方案中，b是2至4的整数，例如b是2，或b是4。在一些实施方案中，当环a为苯时，b不是0。
在式(ia)化合物的一些实施方案中，b是1至4的整数，且一个r3在间位(苯环(即环a)上的10位)，即所述化合物由式(ip)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义，b是1至4的整数，例如b是1、2或3，特别是b是1或2，例如b是2。
在式(ia)化合物的一些实施方案中，b是1至4的整数，且一个r3在邻位(苯环即环a上的9位)，即，所述化合物由式(iq)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义，b是1至4的整数，例如b是1、2或3，特别是b是1或2。
在式(ia)化合物的一些实施方案中，所述化合物由式(ir)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义，b是2至4的整数，例如b是2或3，特别是b是2。
在一些其他实施方案中，当b是4时，式(i)化合物更具体地由式(is)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义，z是直接键、ch2或杂原子，例如o；且u为0至2的整数，例如u是1。
在这些实施方案中，当z是直接键时，u是1或2，例如u是1；且当z是ch2或o时，u是0、1或2。优选地，u是1。在一些实施方案中，u是1且z是ch2或直接键；特别是u是1且z是ch2。
在一些其他实施方案中，例如当式(i)化合物为式(ib)化合物时，所述化合物更具体地由式(it)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、每个r3和q如本文所定义，u为0至2的整数，例如u是0或1，或u是1，且b是1至4的整数，例如b是1、2或3，或b是1或2，例如b是1。
在式(i)化合物中，每个r3部分独立地选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素、氧代、r32o、r33s和r34r35n，且当b是2、3或4时，连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起可形成3-至6元环，所述环任选地被一个或多个c1-c6烷基取代。
在一些实施方案中，每个r3部分独立地选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素、氧代、r32o、r33s和r34r35n。
在这些实施方案中的一些中，例如在一些实施方案中，其中环a为(杂)芳族的，例如所述化合物由式(ia)表示，特别是由式(ip)、式(iq)或式(ir)表示，每个r3部分独立地选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素、r32o、r33s和r34r35n。在这些实施方案中的一些中，每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素、r32o、r33s和r34r35n；或选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素、r32o和r34r35n；例如选自c1-c6烷基、卤素、r32o和r34r35n；或选自c1-c6烷基、卤素和r32o，特别是选自卤素。在这些实施方案中的一些中，至少一个r3是卤素。
在这些实施方案的一些其他中，例如在一些实施方案中，其中环a为非芳族的，例如所述化合物由式(ib)表示，特别是由式(it)表示，或所述化合物由式(is)表示，每个r3部分独立地选自c1-c6烷基、c3-c6碳环基、卤素和r32o；例如选自c1-c6烷基。
在一些实施方案中，例如在由式(is)表示的实施方案中，当r3部分是c1-c6烷基时，所述烷基更具体地可为c1-c4烷基，或c1-c3烷基，特别是甲基。在一些由式(is)表示的实施方案中，每个r3为甲基。
在一些其他实施方案中，例如在式(it)表示的实施方案中，其中b是1，当r3是c1-c6烷基时，所述烷基更具体地是c2-c5烷基，或c3-c5烷基，例如叔丁基。
在一些实施方案中，当r3部分是c3-c6碳环基时，所述碳环基更特别地是c3-c6环烷基或苯基，例如c3-c5环烷基或苯基，或c3-c4环烷基或苯基，例如环丙基或苯基。在一些实施方案中，例如其中所述化合物由式(ia)表示，当任一个r3为c3-c6碳环基时，所述碳环基为非芳族的，例如其为如上所提到的环烷基。在一些其他实施方案中，例如其中所述化合物是由式(ib)表示的化合物，特别是由式(it)表示的化合物，当r3是c3-c6碳环基时，所述碳环更具体地是苯基。
当任一个r3是卤素时，所述卤素更具体地可以选自f、cl和br，例如选自f和cl，特别是cl。
当任一个r3是r32o时，r32部分是h、c1-c6烷基、c3-c6碳环基-(ch2)s或r36r37n(ch2)t。在一些实施方案中，r32是h或c1-c6烷基，例如r32是c1-c6烷基。在一些其他实施方案中，r32是c1-c6烷基、c3-c6碳环基-(ch2)s或r36r37n(ch2)t，例如r32是c3-c6碳环基-(ch2)s或r36r37n(ch2)t。在一些实施方案中，r32是r36r37n(ch2)t；在一些其他实施方案中，r32是c1-c6烷基或c3-c6碳环基-(ch2)s，例如r32是c3-c6碳环基-(ch2)s。在还有的其他实施方案中，r32是h。
当r32是c1-c6烷基时，所述烷基例如可以选自c1-c4烷基，或选自c1-c3烷基，例如r32可为甲基。
当r32是c1-c6烷基时，所述烷基例如可以选自c1-c4烷基，或选自c1-c3烷基，例如r32可为甲基。如上所指出，任何烷基可被一个或多个f取代。因此，在一些实施方案中，r32是甲基或三氟甲基。
当r32是c3-c6碳环基-(ch2)s时，s是0至4的整数，例如0至3，或0至2，例如s是0或1；且c3-c6碳环基例如是c4-c6碳环基，或c5-c6碳环基。在一些实施方案中，碳环基是c3-c6环烷基或苯基，例如c4-c6环烷基或苯基，例如环戊基或苯基。在一些实施方案中，任何c3-c6碳环基-(ch2)s选自c3-c6环烷基和苄基，例如选自环戊基和苄基。
当r32是r36r37n(ch2)t时，t是0至4的整数，例如1至4，或选自2至4，例如t是2或3，特别是2；且r36和r37独立地选自h和c1-c6烷基，例如选自h和c1-c3烷基，或选自c1-c3烷基；或r36和r37与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环，或5-至6-元环；任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，r36和r37与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元环，例如吗啉代。
当任一个r3是r33s时，r33是h或c1-c6烷基；特别是c1-c6烷基。当r33是c1-c6烷基时，所述烷基例如可以选自c1-c4烷基，或选自c1-c3烷基，例如r33可为甲基。如上所指出，任何烷基可被一个或多个f取代。因此，在一些实施方案中，r33是甲基或三氟甲基。
当任一个r3是r34r35n时，r34和r35独立地选自h和c1-c6烷基，例如选自c1-c6烷基，或选自c1-c3烷基；或r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素取代的4-至6-元环。在一些实施方案中，r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素取代的4-至6-元环。在一些实施方案中，所述环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。在一些实施方案中，连接到环上的任何卤素是f。
在一些其他实施方案中，例如当环a为非芳族环时，连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起可形成3-至6元环，所述环任选地被一个或多个c1-c6烷基(例如一个或多个c1-c4烷基，或一个或多个c1-c3烷基，或一个或多个甲基)取代。所述3-至6元环可为非芳族或芳族的、杂环或碳环的。在一些实施方案中，由所述两个r3形成的环为非芳族的或芳族的3-至6元碳环，例如非芳族的3-至6元碳环，例如非芳族的3-至5-元碳环，或非芳族的3-至4-元碳环，例如所述环为环丙烷，或所述环为苯。在一些实施方案中，当所述环为非芳族的碳环时，所述碳环为环烷烃。在一些实施方案中，所述环为环烷烃。例如，在一些实施方案中，当连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成3-至6元环时，本发明的化合物由式(iu)表示
其中r1、r2、r’1、r’2和q如本文所定义，v是0至3的整数，例如0至2，或0至1，例如v是0；且w为1-3的整数，例如w是1或2，且特别是w是1。
在一些实施方案中，当连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成3-至6元环时，本发明的化合物由式(iv)表示
其中r1、r2、r’1、r’2、q如本文所定义，且w为1-3的整数，例如w是1或2，且特别是w是2。
在一些实施方案中，只有当环a是非芳族的时，例如只有当环a不是苯时，连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成苯环。
理所当然的是，本发明的化合物可同时由多于一个以上式子表示，或者由结合了上述式子的具体特征的式子表示。例如，式(ia)化合物还可为式(ic)化合物，且因此在本文中可称作式(iac)化合物
其中b、r1、r2、r’1、r’2、每个r3和x如本文所定义。
同样地，式(iac)化合物还可为式(id)化合物，即，由式(iacd)表示
其中b、r2、r’1、r’2、每个r3、r4和x如本文所定义。
同样地，式(iacd)化合物还可为式(in)化合物，即由式(iacdn)表示
其中b、r2、每个r3、r4和x如本文所定义。
同样地，式(iacn)化合物还可为式(ie)化合物，即由式(iacen)表示
其中b、r2、每个r3、r5和x如本文所定义。
各种其他的实施方案存在于式(i)的范围内。例如，在一些实施方案中，式(ib)化合物还为式(ic)化合物，且可由式(ibc)表示
其中b、w、r1、r2、r’1、r’2、每个r3和x如本文所定义。
在一些实施方案中，式(ibc)化合物还为式(in)化合物，且可由式(ibcn)表示，
其中b、w、r1、r2、每个r3和x如本文所定义。
在一些实施方案中，式(ibcn)化合物还为式(id)化合物，且可由式(ibcdn)表示
其中b、w、r2、每个r3、r4和x如本文所定义。
在一些其他的实施方案中，式(ic)化合物还为式(id)化合物，以及还为式(in)化合物，即，所述化合物由式(icdn)表示
其中环a、b、r2、每个r3、r4和x如本文所定义。
在式(ic)化合物例如式(icd)化合物或式(icdn)化合物的一些实施方案中，
环a为5-至7-元芳族或非芳族碳环；
r2是h、卤素或r13nh；
r13是c1-c6烷基或苄基；
每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素、苯基和r32o，
每个r32独立地选自h和c1-c6烷基；或
连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成苯环；
r4是oh、nc-nh或r7(s(o)2nh；
r7是c1-c6烷基、c3-c6环烷基或r8(ch2)y；
r8是r9o、r10r11n或r12oc(o)；
r9是h或c1-c6烷基；
r10是h或c1-c6烷基；
r11是h或c1-c6烷基；或
r10和r11与其连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环；
r12是h或c1-c6烷基；
y是1至4的整数；且
任何烷基或环烷基任选地被一个或多个f取代。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r4是oh或r7s(o)2nh。在一些实施方案中，r4是oh。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r4是r7s(o)2nh，在部分r7s(o)2nh中，r7是c3-c6环烷基，例如c3-c5环烷基或c3-c4环烷基，例如环丙基，或c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，其中任何环烷基或烷基任选地被一个或多个f取代，或r7是r8(ch2)y。在一些实施方案中，r7是c1-c6烷基，例如c1-c4烷基，或c1-c3烷基，其中任一个烷基任选地被一个或多个f取代，或r7是r8(ch2)y。在一些实施方案中，r7是c3-c6环烷基，例如c3-c5环烷基或c3-c4环烷基，例如环丙基。在一些实施方案中，r7是烷基，其中烷基未取代或被一个或多个f取代。在一些实施方案中，当r7为烷基时，所述烷基未取代。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r8是r9o或r10r11n。在一些实施方案中，r8是r9o。在一些其他实施方案中，r8是r10r11n。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r8是r9o且r9部分是h或c1-c3烷基，例如h或甲基。在式(icdn)化合物的一些实施方案中，r9是h。在一些式(icdn)化合物的其他实施方案中，r9是c1-c6烷基，例如c1-c3烷基，特别是甲基。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r8是r10r11n且r10和r11独立地选自h和c1-c6烷基。在一些其他实施方案中，r8是r10r11n且r10和r11与其连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环。在式(icdn)化合物的一些实施方案中，r8是r10r11n且r10和r11部分独立地选自c1-c6烷基，例如c1-c3烷基；或r10和r11与其连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，例如6-元杂环。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r8是r12oc(o)。在这些实施方案中的一些中，r12是h或c1-c3烷基，或h或甲基。在一些实施方案中，r12是h。在这些实施方案的一些其他中，r12是c1-c6烷基，例如c1-c3烷基，特别是甲基。
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，当r4是r7s(o)2nh时，r4更具体地选自
在一些式(icdn)化合物的上述实施方案中，r2是h或卤素。在一些其他实施方案中，r2是h或r13nh。在一些具体的实施方案中，r2是h。
在一些式(icdn)化合物的其他上述实施方案中，r2是r13nh。
在式(icdn)化合物中，环a为5-至7-元芳族或非芳族碳环。在一些实施方案中，环a为苯。在这些实施方案中的一些中，b是0至3的整数，或0至2，例如b是1或2。在一些具体的实施方案中，b是1。在一些其他具体的实施方案中，b是2。
如上文所指出，在式(i)化合物中的任一个烷基部分可被一个或多个f取代。因此，例如，在一些实施方案中，当r32为烷基时，所述烷基被一个或多个f取代。在一些具体的实施方案中，r32选自h、ch3和cf3，例如选自ch3和cf3。
在式(i)化合物的一些实施方案中，例如在式(icdn)化合物的一些实施方案中，r3是r32o，其中r32如上文所定义，例如r32是ch3或cf3，特别是cf3。
在式(i)化合物的一些实施方案中，例如在式(icdn)化合物的一些实施方案中，一个r3是苯基。
在一些实施方案中，所述化合物由式(iacen)表示，且
x是0或1；例如x是0；
b是0至4的整数；例如b是0至3的整数；或b是1或2；
r2是h、卤素或r13nh；例如r2是h；
r13是c1-c6烷基或苄基；
每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素、苯基和r32o；例如选自c1-c6烷基、卤素和r32o；
每个r32独立地选自h和c1-c6烷基；
或连接于苯环的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成苯环；
r4为oh、nc-nh或r7s(o)2nh；例如r4为oh或r7s(o)2nh；
r7是c3-c6环烷基c1-c6烷基或r8(ch2)y；
r8是r9o、r10r11n或r12oc(o)；
r9是h或c1-c6烷基；
r10是h或c1-c6烷基；或r10是c1-c6烷基；
r11是h或c1-c6烷基；或r11是c1-c6烷基；或
r10和r11与其连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环；
r12是h或c1-c6烷基；或r12是c1-c6烷基；
y是1至4的整数；且
任何烷基或环烷基任选地被一个或多个f取代。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素和r32o。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，r10是h或c1-c6烷基；例如r10是c1-c6烷基；且r11是h或c1-c6烷基；例如r11是c1-c6烷基。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，任何c1-c6烷基更具体地选自c1-c4烷基，例如c1-c3烷基。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是0或1；b是1或2；r4为oh或r7s(o)2nh；r7是c3-c6环烷基或c1-c6烷基，或r8(ch2)y；r8是r9o、r10r11n或r12oc(o)；r9是h或c1-c6烷基；r10是c1-c6烷基；r11是c1-c6烷基；r12是c1-c6烷基；r2是h；每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素和r32o；每个r32独立地选自h和c1-c6烷基；且任一个烷基任选地被一个或多个f取代。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是0或1；b是1或2；r4为oh或r7s(o)2nh；r2是h；每个r3独立地选自ch3、cf3、f、cl、br、ch3o和cf3o；且r7是环丙基、ch3、cf3、ch3ch2、cf3ch2、hoch2ch2、ch3och2ch2、ch3oc(o)ch2ch2或(ch3ch2)2nch2ch2ch2。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是0；b是1或2；r4为oh；r2是h；且每个r3独立地选自ch3、cf3、f、cl、br、ch3o和cf3o。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是1；b是1或2；r4为oh；r2是h；且每个r3独立地选自ch3、cf3、f、cl、br、ch3o和cf3o。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是0；b是1或2；r4是r7s(o)2nh；r2是h；每个r3独立地选自ch3、cf3、f、cl、br、ch3o和cf3o；且r7是环丙基、ch3、cf3、ch3ch2、cf3ch2、hoch2ch2、ch3och2ch2、ch3oc(o)ch2ch2或(ch3ch2)2nch2ch2ch2。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，x是1；b是1或2；r4是r7s(o)2nh；r2是h；每个r3独立地选自ch3、cf3、f、cl、br、ch3o和cf3o；且r7是环丙基、ch3、cf3、ch3ch2、cf3ch2、hoch2ch2、ch3och2ch2、ch3oc(o)ch2ch2或(ch3ch2)2nch2ch2ch2。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在式(iacen)表示的上述实施方案的一些中，当任一个r3是选自f、cl和br的卤素时，所述卤素更具体地可以选自f和cl。
在式(icdn)化合物的一些其他上述实施方案中，环a为5、6-或7-元碳环基，例如5-或6-元碳环基，特别是6-元单不饱和碳环基；即，所述化合物是式(ibcdn)化合物，且
x是0或1；或x是0；
b是0至4的整数；
z是1、2或3；例如z是1或2；或z是2；
r2是h、卤素或r13nh；
r13是c1-c6烷基或苄基；
每个r3独立地选自c1-c6烷基、卤素、苯基和r32o；例如每个r3独立地选自c1-c6烷基、苯基和r32o；或每个r3独立地选自c1-c6烷基和r32o；或每个r3独立地选自c1-c6烷基；
每个r32独立地选自h和c1-c6烷基；例如选自h和甲基，例如每个r32是h；
或连接于环a的相邻原子的两个r3与其连接的原子一起形成苯环；
r4为oh、nc-nh或r7s(o)2nh；优选地r4为oh或r7s(o)2nh；
r7是c3-c6环烷基或c1-c6烷基，或r8(ch2)y；例如r7是c1-c6烷基或r8(ch2)y；
r8是r9o、r10r11n或r12oc(o)；例如r8是r10r11n；
r9是h或c1-c6烷基；
r10是h或c1-c6烷基；
r11是h或c1-c6烷基；或
r10和r11与其连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环；
r12是h或c1-c6烷基；
y是1至4的整数；且
任何烷基或环烷基任选地被一个或多个f取代。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，r4是r7s(o)2nh，其中r7是c1-c6烷基，特别是c1-c3烷基，或r8(ch2)y，其中y例如是1至3的整数。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，r4是r7s(o)2nh，r7是c1-c6烷基，特别是c1-c3烷基，或r8(ch2)y，其中y例如是1至3的整数，且r8是r10r11n。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，r4是r7s(o)2nh，r7是c1-c6烷基，特别是r8(ch2)y，其中y例如是1至3的整数，特别是2至3，且r8是r10r11n。在这些实施方案中的一些中，r8是二乙基氨基或吗啉代。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，r4是r7s(o)2nh，其中r7是c1-c6烷基，例如c1-c3烷基，任选地被一个或多个f取代。在一些实施方案中，r7是甲基或乙基，任选地被一个或多个f取代，例如r7是ch3或cf3ch2。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，当b是1至4的整数时，每个r3独立地选自c1-c6烷基、苯基和r32o；例如每个r3独立地选自c1-c6烷基和r32o；或每个r3独立地选自c1-c6烷基。
在式(icdn)化合物的一些实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，任一个r3是甲基。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，b是1。在这些实施方案中的一些中，r3是c1-c6烷基，例如甲基或叔丁基。
在式(icdn)化合物的一些上述实施方案中，例如在由式(ibcdn)表示的实施方案中，例如在其中w是3的实施方案中，整数b是0。
应当认识到，除非从上下文明显看出相反或者有相反的规定，否则在本文中对式(i)化合物的任何提及也应当解释为提及其任何实施方案的化合物，例如如在上文任何式子中所说明。此外，应当认识到，除非相互排斥或不相容，否则实施方案的各种特征可自由地组合，从而得到在(i)范围内的其他实施方案。因此例如，在一些实施方案中，式(ia)化合物还为式(id)化合物(即式(iad)化合物，例如式(ie)化合物(即式(iae)化合物)、式(if)化合物(即式(iaf)化合物)或式(ig)化合物(即式(iag)化合物)。同样地，在一些实施方案中，式(i)化合物是式(iah)或式(iaj)、(iak)、(iam)、(ian)或(iao)化合物。在一些其他的实施方案中，式(i)化合物是式(ibd)、(ibe)、(ibf)、(ibg)、(ibh)、(ibj)、(ibk)、(ibm)、(ibn)或(ibo)化合物。在一些其他实施方案中，使用上文给出的命名法，式(i)化合物是式(icd)、(ice)、(icf)、(icg)、(ich)、(icj)、(ick)、(icm)、(icn)、(ico)、(icp)、(icq)、(icr)、(ics)、(ict)、(icu)、(icv)、(idj)、(idk)、(idm)、(idn)、(ido)、(idp)、(idq)、(idr)、(ids)、(idt)、(idu)、(idv)、(iej)、(iek)、(iem)、(ien)、(ieo)、(iep)、(ieq)、(ier)、(ies)、(iet)、(ieu)、(iev)、(ifj)、(ifk)、(ifm)、(ifn)、(ifo)、(ifp)、(ifq)、(ifr)、(ifs)、(ift)、(ifu)、(ifv)、(igj)、(igk)、(igm)、(ign)、(igo)、(igp)、(igq)、(igr)、(igs)、(igt)、(igu)、(igv)、(ihj)、(ihk)、(ihm)、(ihn)、(iho)、(ihp)、(ihq)、(ihr)、(ihs)、(iht)、(ihu)、(ihv)、(ijn)、(ijo)、(ijp)、(ijq)、(ijr)、(ijs)、(ijt)、(iju)、(ijv)、(ikn)、(iko)、(ikp)、(ikq)、(ikr)、(iks)、(ikt)、(iku)、(ikv)、(imn)、(imo)、(imp)、(imq)、(imr)、(ims)、(imt)、(imu)、(imv)、(inp)、(inq)、(inr)、(ins)、(int)、(inu)、(inv)、(iop)、(ioq)、(ior)、(ios)、(iot)、(iou)或(iov)化合物。
其他实施方案例如是由式(imn)表示的化合物，其也是由式(icd)表示的化合物，即，具有下式的化合物，该式使用上述命名法可以称为式(icdmn)
其中环a、b、每个r3、r4、h、x、环b和r18如本文所定义。
在一些实施方案中，式(icdmn)化合物还为式(ib)化合物，即，式(ibcdmn)化合物
其中w、b、每个r3、r4、h、x、环b和r18如本文所定义。在这些实施方案中的一些中，x是0。
在一些其他实施方案中，式(icdmn)化合物还为式(is)化合物，即，式(icdmns)化合物
其中z、每个r3、r4、h、x、环b和r18如本文所定义。
在还有的其他实施方案中，式(icdmn)化合物还为式(ia)化合物，即，式(iacdmn)化合物
其中b、每个r3、r4、h、x、环b和r18如本文所定义。在这些实施方案中的一些中，所述化合物还为式(ip)化合物或式(q)化合物或式(ir)化合物。在这些实施方案中的一些中，所述化合物更具体地是式(ie)化合物，例如式(if)化合物，特别是式(iep)或(ifp)化合物。在这些实施方案中的一些中，x是0。
在一些其他实施方案中，式(ikn)化合物还为式(icd)化合物，即，式(icdkn)化合物
其中环a、b、每个r3、r4、d、x、r13和r14如本文所定义。
在那些实施方案的一些中，式(icdkn)化合物还为由式(ib)表示的化合物，例如由式(it)表示的化合物。在一些其他实施方案中，式(icdkn)化合物还为式(is)化合物。在那些实施方案的一些其他中，式(icdkn)化合物还为由式(ia)表示的化合物。在这些实施方案中的一些中，x是0。
在一些其他实施方案中，式(iac)化合物还为式(ido)化合物，即，由式(iacdo)表示的化合物
其中b、r2、r’1、每个r3、r4和x如本文所定义。在一些实施方案中，式(iacdo)化合物还为式(ij)化合物，即，其中r2是h。
在这些实施方案中的一些中，式(iacdo)或式(iacdjo)化合物更具体地是式(iaceo)化合物，即，其中r4是r5o的化合物。在一些实施方案中，式(iacdo)或(iaceo)化合物还为式(ip)或(iq)化合物或式(ijp)或(ijq)化合物。在这些实施方案中的一些中，x是0。
在式(iacen)化合物的一些实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0。
在式(iacen)化合物的一些实施方案中，特别是其中r2是h，b是1至4的整数，且一个r3连接于环a上的9位。
在式(iacen)化合物的一些实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a的12位。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1且r3连接于环a上的10位时，r3不为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或乙基。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1和r3连接于环a上的10位时，r3不为卤素、任选被f取代的c1-c6烷基或任选地被f取代的c1-c6烷氧基。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10位。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2时，环a不为10,11-二烷基取代的。
在式(iacen)化合物的一些其他实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，环a不为10,11-二烷基取代的。
在式(iacen)化合物的一些实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0或1，且当b是2时，一个r3在环a上的9位。
在式(iacen)化合物的一些实施方案中，特别是其中r2是h，b不是0，且当b是1或2时，一个r3在环a上的9位。
在式(i)化合物的一些实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b是1至4的整数且一个r3连接于环a上的9位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的12位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3连接于环a上的10位时，r3不为卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或乙基。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3连接于环a上的10位时，r3不为卤素、任选被f取代的c1-c6烷基或任选被f取代的c1-c6烷氧基。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是甲基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是c1-c6烷基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0或1，且当b是2时，一个r3在环a上的9位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是r5oc(o)，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1或2时，一个r3在环a上的9位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3连接于环a的10位时，r3不为卤素、任选地被f取代的c1-c6烷基或任选地被f取代的c1-c6烷氧基。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b为1时，r3不连接于环a上的10位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是甲基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是c1-c6烷基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1且r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，r3不连接于环a上的10或12位，且当b是2且每个r3是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基时，环a不为10,11-二取代的。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0或1，且当b是2时，一个r3在环a上的9位。
在式(i)化合物的一些其他实施方案中，例如当环a为苯时，q是直接键或(ch2)，r1是hc(o)、r5oc(o)或四唑基，且r’1和r’2形成键，b不是0，且当b是1或2时，一个r3在环a上的9位。
落入式(i)范围的一些化合物可商购或先前已经公开，但先前没有公开用于疗法。因此，并不要求保护选自以下的式(i)化合物本身，但是至少要求保护在疗法中的用途，即，例如在治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或神经变性疾病中的用途，
9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸，
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯,
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，和
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。
因此，就任何以上限定涉及式(i)化合物本身的实施方案而言，上面所列的化合物被隐含地排除。
如上所指出，落在式(i)范围内的一些化合物先前已经被建议用于疗法，但不用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫疾病或神经变性疾病。因此，在一些实施方案中，如上文所定义并且选自以下的式(i)化合物在本文中仅仅要求保护在治疗癌症或神经变性疾病中的用途，
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸,
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸。
在一些其他实施方案中，如上文所定义并且选自以下的式(i)化合物在本文中仅仅要求保护在治疗癌症、自身免疫疾病或神经变性疾病中的用途，
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸。
在还有的其他实施方案中，选自以下的式(i)化合物在本文中仅仅要求保护在治疗炎性疾病、癌症、自身免疫疾病或神经变性疾病中的用途，
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，和
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸。
因此，就任何以上限定的实施方案涉及式(i)化合物或其任何实施方案本身或其在疗法中的第一医药用途而言，上面限定的化合物被隐含地排除。
研究已经显示本发明化合物在小鼠中在体外和体内的功效，并且尽管已经针对s100a9抑制开发了化合物，但它们还可显示对其它s100蛋白的活性。本发明因此涉及作为s100蛋白抑制剂、主要作为s100a9抑制剂的如本文定义的化合物及其用于治疗或预防s100-蛋白相关疾病、特别是与s100a9蛋白的活性相关的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及如本文定义的式(i)化合物；包含所述化合物的药物组合物；此类组合物在选自特别是癌症、还有自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病的病况的治疗性治疗中的用途；治疗此类病况的方法；和用于治疗选自特别是癌症、还有自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病的病况的所述化合物；以及所述化合物用于制造用于治疗此类病况的药物组合物的用途。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种根据式(i)化合物或其各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂例如载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
根据本发明的药物组合物可用于向哺乳动物(特别是人)外用(topical)(局部(local))或全身性给药，例如肠道给药，例如直肠或口服给药，或肠胃外给药，且包含与药学上可接受的赋形剂、例如药学上可接受的载体组合的治疗有效量的作为活性成分的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。活性成分的治疗有效量如本文上面定义且例如取决于哺乳动物的物种、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学数据、待治疗的疾病和给药模式。
对于肠道给药，例如口服给药，本发明的化合物可以配制成各种各样剂型。所述药物组合物和剂型可包含一种或多种本发明的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐作为活性组分。所述药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可为也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在散剂中，载体通常为细碎的固体，其为与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要结合能力的载体以合适比例混合并以期望形状和尺寸压缩。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可包含封装材料作为载体，其提供胶囊剂，其中有或没有载体的活性组分由与其组合的载体包围。
适合于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶剂、水性悬浮剂，或意欲在临使用之前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮剂可通过将细碎的活性组分分散于具有粘性材料、诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的悬浮剂的水中来制备。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，且除了活性组分之外，还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，诸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物也可肠胃外给药，例如通过吸入、注射或输注给药，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、脑室内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输注给药。
因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以为无菌可注射或可输注制剂的形式，例如作为无菌水性或油性悬浮剂。该悬浮剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(例如，吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或悬浮剂。例如，药物组合物可为在1,3-丁二醇中的溶液。可用于本发明的组合物中的可接受的媒介物(vehicle)和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和的固定油。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射剂的制备中，作为天然的药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮剂还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
用于肠胃外使用的溶液剂还可含有合适的稳定剂和(如果需要的话)缓冲物质。合适的稳定剂包括单独或组合的抗氧化剂，诸如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸；柠檬酸及其盐；和edta钠。胃肠外溶液剂还可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
对于吸入或经鼻给药，合适的药物制剂为颗粒剂、气溶胶、散剂、烟雾剂(mist)或滴剂，例如具有直径为约10μm或更小的平均尺寸。例如，用于吸入的组合物可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟烃和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液剂。
本发明的药物组合物也可局部给药至皮肤或粘膜。对于局部给药，所述药物组合物可例如为洗剂、凝胶剂、糊剂、酊剂、透皮贴片、用于经粘膜递送的(transmucosal)凝胶剂。所述组合物可配制成含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述药物组合物可配制为含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetarylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部应用至低位肠道。
制备药物剂型的合适药物赋形剂例如载体和方法描述于药物配制领域中的标准参考教科书remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany中。
药物组合物可包含约1％-约95％、优选约20％-约90％的式(i)化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。通常，本发明的化合物将通过提供类似效用的试剂的任何可接受的给药模式以治疗有效量给药。合适的日剂量通常范围为1-1000mg，例如每日1-500mg，或每日1-50mg，这取决于许多因素，诸如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力、给药的途径和形式及给药涉及的适应症等。治疗此类疾病的本领域普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下且依赖个人的知识和本申请的公开内容来针对给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可作为药物制剂、包括适合于肠道或肠胃外给药的那些制剂给药。优选的给药方式通常为使用方便的日剂量方案来口服，所述方案可根据痛苦程度来调节。
根据一个方面，本发明涉及治疗对s100蛋白家族成员、例如s100a9的抑制响应的疾病例如癌症、自身免疫疾病、炎性疾病或神经退行性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐给药至需要此类治疗的温血动物，例如人。
在式(i)范围内的化合物的制备在本领域普通技术人员的能力范围内。
以下实施例将确保本领域技术人员更清楚地理解或实践本发明。然而，这些实施例不应当理解为限制本发明的范围，而是仅仅作为其说明或代表。
实施例
所用缩写
dba二亚苄基丙酮
dcm二氯甲烷
dibal二异丁基铝氢化物
dipean,n-二异丙基乙基胺
dma二甲基乙酰胺
dmap4-(二甲基氨基)吡啶
dmaw90二氯甲烷，甲醇，乙酸，水(90:18:3:2)
dmaw120二氯甲烷，甲醇，乙酸，水(120:9:1.5:1)
dme1,2-二甲氧基乙醚
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
dppf1,1f-双(二苯基膦基)二茂铁
edcn-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1:1)
eq当量
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇
fcc快速柱色谱法
h小时
hplc高效液相色谱
ipa异丙醇
mecn乙腈
meoh甲醇
min分钟
nbs1-溴-2,5-吡咯烷二酮
nmp1-甲基吡咯烷-2-酮
ptsa对甲苯磺酸一水合物
scx强阳离子交换
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
tlc薄层色谱
tmscl三甲基甲硅烷基氯
tris2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇
xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
通用
除非另有说明，否则以外消旋物方式制备任何手性靶标或中间体。
使用的所有丙酮、1,4-二氧六环、dma、dme、dmf、thf、nmp和吡啶是无水的。
分子的所有命名均使用marvinsketch14.10.27.0进行。
hplc方法如下：
“低ph法”是指使用由0.1％甲酸组成的流动相，以0-100％mecn/水梯度进行hplc纯化。固定相由waterssunfirec18柱(粒径为5μm，19x100mm)组成。
“高ph法”是指使用由0.2％氨水组成的流动相以5-100％mecn/水梯度进行hplc纯化。固定相由watersx-bridgec18柱(粒径为10μm，30x100mm)组成。
“中性方法”是指使用由10-100％mecn/水梯度组成的流动相(不含改性剂)的hplc纯化。固定相由waterssunfirec18柱组成(粒径为10μm，30x100mm)。
微波反应使用cemdiscover或activent微波装置进行。
中间体
(3,4-二氯-2-氟苯基)硫脲
在80℃、剧烈搅拌下将3,4-二氯-2-氟苯胺(11.0g，61.1mmol)和硫氰酸铵(6.15g，80.8mmol)在6mhcl(水溶液)(110ml)中的悬浮液加热1.5小时。将冷却的反应混合物用水(600ml)稀释，过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(2.45g，19％产率)；m/z＝238.8(mh)+。
6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺
在室温、氮气下向搅拌的(3,4-二氯-2-氟苯基)硫脲(85％，5.94g，21.1mmol)在nmp(120ml)中的溶液中加入氢化钠(60％，1.27g，31.7mmol)。反应在130℃加热3小时。使反应冷却至室温，并用2mnh3水溶液进行碱性化，并用水(100ml)和etoac(200ml)稀释。分离各层。有机层用水(3x100ml)洗涤，剧烈摇动以除去nmp，用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到固体，将其与dcm研磨，得到标题化合物，为米色固体(1.75g，38％产率)；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.29(d，1h),7.43(d，1h),7.84(s，2h)。
2-氯-3-氟-6-硝基苯-1-硫醇
将硫化钠(7.26g，93.0mmol)加入搅拌的2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(5.00g，25.8mmol)在dmso(100ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物用水(500ml)稀释，并通过加入50％hcl水溶液酸化至ph1-2。然后将混合物用etoac(3x120ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷：etoac1:0至85:15)，得到标题化合物，为细黄色针状物(1.98g，35％产率)；1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ7.10(dd，1h),8.26(dd，1h)。
6-氨基-2-氯-3-氟苯-1-硫醇
将sncl2.h2o(8.57g，38.0mmol)分批加入搅拌的2-氯-3-氟-6-硝基苯-1-硫醇(1.97g，9.49mmol)在etoh(25ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌1分钟，然后缓慢加入浓hcl(8.2ml)。将反应在85℃下搅拌1.5小时。然后将反应在室温下静置18小时。通过加入30％naoh水溶液使反应混合物达到ph为约10，所得悬浮液经玻璃纤维滤纸过滤，滤垫用etoac(3x100ml)洗涤。分离合并的滤液，将有机相用na2so4干燥，过滤混合物，真空浓缩滤液，得到亮黄色固体。将该物质与etoac/庚烷研磨并过滤。收集的固体真空干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(900mg，48％产率)；m/z＝177.9(mh)+。
7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
在压力管中将溴化氰(373mg，3.52mmol)在etoh(2ml)中的溶液加入6-氨基-2-氯-3-氟苯-1-硫醇(500mg，2.81mmol)在etoh:水混合物(9:1，5ml)中的溶液中。将反应密封并在70℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，然后用水(30ml)稀释，水相用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷：etoac1:0至6:4)，得到标题化合物(122mg，21％产率)，为灰白色固体；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.17-7.34(m，2h),7.73(s，2h)。
3-氯-2-氟-6-硝基苯-1-硫醇
使用制备2-氯-3-氟-6-硝基苯-1-硫醇的方法，不同之处在于用1,3-二氯-2-氟-4-硝基苯代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(20％产率)；1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ7.58(dd，1h),7.65(dd，1h)。
6-氨基-3-氯-2-氟苯-1-硫醇
使用制备6-氨基-2-氯-3-氟苯-1-硫醇的方法，不同之处在于用3-氯-2-氟-6-硝基苯-1-硫醇代替2-氯-3-氟-6硝基苯-1-硫醇(52％产率)；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ6.68(s，2h),7.63(d，1h),7.76(t，1h)。
6-氯-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用6-氨基-3-氯-2-氟苯-1-硫醇代替6-氨基-2-氯-3-氟苯-1-硫醇(40％产率)；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.18(d，1h),7.31-7.43(m，1h),7.88(s，2h)。
5,6-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺
向(3,4-二氯苯基)硫脲(1.00g，4.52mmol)在浓硫酸(2.3ml)中的溶液中加入溴化铵(438mg，4.52mmol)，将溶液在100℃加热45分钟。使反应冷却至室温，然后加入冰/水(34ml)，溶液用nh3(水溶液)碱化。将所得沉淀物超声处理，然后通过过滤收集，得到标题化合物，其为与6,7二氯异构体的50％混合物，其不经进一步纯化即进入下一阶段(1.30g，48％纯度，31％产率)；m/z＝218.8(mh)+。
6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备乙基5,6-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用4-溴苯基硫脲代替(3,4-二氯苯基)硫脲(39％产率)；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.41(d，1h),7.50(m，2h)，9.77(s，1h)。
6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备乙基5,6-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用(4-(三氟甲基)苯基)硫脲代替(3,4-二氯苯基)硫脲(22％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.40(s,1h),7.65(d,1h),7.72(d,1h),8.05(s,1h),10,02(s,1h)。
6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备5,6-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用(4-甲氧基)硫脲代替(3,4-二氯苯基)硫脲(29％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.73(s,3h),6.81(dd,1h),7.23(m,3h),7.30(d,1h)。
3-氨基磺酰丙酸甲酯
在0℃下将3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(437μl，2.68mmol)滴加到搅拌的7mnh3在meoh(8ml)中的溶液中。使反应物温热至室温并搅拌2小时。将反应物真空浓缩，残留物用热乙醚(6x5ml)萃取。过滤合并的萃取液，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物(82mg，18％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ2.89(t,2h),3.47(t,2h),3.74(s,3h),4.83(s,2h)。
5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
向3,3,5,5-四甲基环己酮(3.59g，23.3mmol)在etoh(70ml)中的溶液中加入硫脲(2.66g，34.9mmol)和碘(7.09g，27.9mmol)，并将混合物回流16小时。蒸发etoh，得到棕色油状物。将其在etoac(150ml)和2mnaoh(100ml)之间分配。分离各相，有机相用2m亚硫酸氢钠(50ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤混合物。将滤液蒸发至干，得到橙色油状物，其在二氧化硅上成功地层析(洗脱液：20-80％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(1.93g，39％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.99(s,6h),1.19(s,6h),1.49(s,2h),2.17(s,2h),6.57(s,2h)。
6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
向4,4'-二甲基环己-1-酮(1.00g，7.92mmol)和etoh(25ml)的溶液中加入硫脲(1.81g，23.8mmol)和碘(2.01g，7.92mmol)，将混合物加热至回流8小时。将反应混合物浓缩，残余物用冰冷的水(50ml)处理，用nh3(水溶液)碱化，用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(800mg，47％产率)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.94(s,6h),1.46(t,2h),2.25(t,2h),2.30–2.38(m,2h),6.55(s,2h)。
5,5,6,6-四甲基-4h,5h,6h-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-2-胺
将3,3,4,4-四甲基环戊-1-酮(可以遵循文献方法获得，即aristoff,p.a.；nelson,c.l.,organicpreparationsandproceduresinternational,1983,15,149-152,5.00g,35.7mmol)、吡咯烷(2.79g，39.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(339mg，1.78mmol)在环己烷(40ml)中的溶液回流2小时。除去溶剂，并用meoh(10ml)置换，然后加入硫(s8，1.14g，4.45mmol)，随后加入氨腈(1.65g，39.2mmol)。将溶液回流2小时，冷却并过滤除去不需要的颗粒。将滤液蒸发并通过二氧化硅色谱纯化(洗脱液：50-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为棕色油状物(2.88g，41％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.02(2s,2x6h),2.35(s,2h),6.68(s,2h)。
5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用3,3-二甲基环己-1-酮代替4,4-二甲基环己-1-酮并通过从dcm/庚烷再结晶来进行纯化(30％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,6h),1.48(t,2h),2.18(s,2h),2.47(t,2h),6.57(s,2h)。
2-碘-3,3-二甲基环己-1-酮
遵循文献方法(sha,c.k.等人,tetrahedronlett.,2001,42(4),683-685)的改进，在0℃、n2下向搅拌的碘化铜(i)(8.47g，44.5mmol)在无水thf(50ml)中的溶液中缓慢加入3m甲基溴化镁(14.8ml，44.4mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌10分钟，然后加入2-碘-3-甲基环己-2-烯-1-酮(根据文献方法制备，即benhidar.等人,tetrahedronlett.,1998,39,6849-6852)(3.50g，14.8mmol)。加入更多的thf(20ml)以完全溶解反应混合物，将其在0-5℃下搅拌90分钟。然后缓慢加入饱和nh4cl水溶液(约15ml)淬灭反应。水层用et2o(3x50ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和nahco3(30ml)和盐水(20ml)洗涤，然后用na2so4干燥。将混合物过滤并将滤液蒸发至干，得到棕色油状物，其使用fcc纯化(洗脱液：10％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.50g，30％产率)；m/z＝252.9(mh)+。
7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
在氮气下向搅拌的2-碘-3,3-二甲基环己-1-酮(90％，718mg，2.56mmol)的etoh(10ml)溶液中加入硫脲(195mg，2.56mmol)、吡啶(0.210ml，2.56mmol)，将混合物回流2小时。将溶液冷却，此时沉淀黄色固体，将其滤出并弃去。将滤液溶于etoac(20ml)中，并用nahco3(水溶液)(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到棕色油状物，将其通过fcc纯化(洗脱液：60％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为棕色油状物(50mg，7％产率)；1hnmr(250mhz,氯仿-d)δ0.98(s,6h),1.54(t,2h),2.29(s,2h),2.49(t,2h),7.86(s,2h)。
n-(7-羟基-7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
在室温下向n-(7-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(399mg，1.90mmol)在thf(8ml)中的悬浮液中加入3m甲基溴化镁的thf溶液(1.27ml，3.80mmol)，将混合物搅拌1小时。将所得黑色物质溶解在etoac/3mhcl(水溶液)中，但不萃取产物，因此用浓nh3(水溶液)将水相调成碱性，并将用etoac(3x50ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(5ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤混合物，滤液蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体(360mg，78％产率)；m/z＝227.2(mh)+。
n-(7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
向n-(7-羟基-7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(300mg，1.33mmol)在meoh:tfa为9:1的混合物(10ml)中的溶液中加入10％pd/c(80mg)，使混合物脱气，然后在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过celitetm过滤并蒸发。然后将残余物在二氧化硅上层析(洗脱液：20-60％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(210mg，75％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.33(d,3h),1.41–1.52(m,1h),1.73–1.86(m,1h),1.99–2.12(m,2h),2.36(s,3h),2.63–2.80(m,2h),2.90–2.99(m,1h)。
7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
向n-(7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(210mg，1mmol)中加入浓hcl(4ml)，将溶液加热至100℃保持2小时。蒸发溶剂，残余物从dcm中共沸，得到标题化合物，为粉红色固体(172mg，100％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.14(d,3h),1.30–1.42(m,1h),1.59–1.72(m,1h),1.86(dd,1h),1.90–1.97(m,1h),2.31–2.45(m,2h),2.71–2.81(m,1h),9.27(s,2h)。
4,4,6,6-四甲基-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-胺
将2,2,6,6-四甲基覆盆子-4-酮(250mg，1.60mmol)、吡咯烷(125mg，1.76mmol)和ptsa(15mg，0.08mmol)在环己烷(2ml)中的溶液回流2小时。除去溶剂，用meoh(0.5ml)置换，然后加入硫(51mg，0.20mmol)，然后加入氨腈(74mg，1.76mmol)。将溶液回流2小时，冷却，用etoac稀释并过滤。将滤液吸附到二氧化硅上并通过fcc纯化(洗脱液：etoac：庚烷(0-100％))，得到标题化合物，为黄色固体(210mg，62％产率)；m/z＝213.0(mh)+。
6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-酮
将6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-醇(可通过文献方法：us2008/318955a1,2008获得)(1.10g，8.72mmol)的dcm(100ml)溶液冷却至0℃，并分批加入dessmartin高碘烷(periodinane)(4.07g，9.59mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后经3小时温热至室温。此后，过滤混合物，所得滤液用1mnaoh(水溶液)(3x100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将所得溶液用mgso4干燥并蒸发至干。将残余物通过短的二氧化硅塞段，用0-50％etoac/庚烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(865mg，80％产率)；1hnmr(250mhz,氯仿-d)δ0.86(s,3h),1.08(s,3h),1.25-1.35(m,2h),2.08-2.21(m,2h),2.44-2.58(m,2h)。
3,3-二甲基-9-硫杂-7-氮杂三环[4.3.0.02,4]壬-1(6),7-二烯-8-胺
使用制备4,4,6,6-四甲基-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-酮代替2,2,6,6-四甲基噁唑-4-酮(8％产率)；m/z＝180.9(mh)+。
4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺
经20分钟向搅拌的(2,5-二氯苯基)硫脲(1.00g，4.52mmol)在浓硫酸(3ml)中的溶液中分批加入溴化铵(439mg，4.52mmol)，然后将反应混合物在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(30ml)中，此时观察到白色沉淀。使用氢氧化铵水溶液(约5ml)将酸性溶液调至ph7。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(830mg，80％产率)，m/z＝218.9(mh)+。
[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
向2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(5.00g，25.6mmol)在丙酮(75ml)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(4.54ml，32.0mmol)，将反应混合物在60℃加热3小时。向反应混合物中加入水(200ml)，形成橙色沉淀。通过过滤收集固体。将固体加入2m氢氧化钠水溶液(100ml，200mmol)中，并将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用6mhcl(水溶液)(约20ml)中和。通过过滤收集所得沉淀。将固体在mecn中超声处理，滤出剩余的固体并弃去。将滤液浓缩并在dcm中研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(800mg，12％产率)；m/z＝255.0(mh)+。
7-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
在氮气下向搅拌的氢化钠(60％在油中的分散体，139mg，3.46mmol)在nmp(10ml)中的悬浮液中加入[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(800mg，3.147mmol)。悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后加热至85℃保持1.5小时，95℃加热3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和随后的etoac(30ml)加入反应混合物中，分离各层。水层用etoac(3x20ml)萃取，然后将合并的有机层用水(3x20ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(550mg，83％纯度，62％产率)；m/z＝235.0(mh)+。
6,7-二氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备7-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用(2,3,4-三氟苯基)硫脲代替[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(84％产率)；m/z＝187.0(mh)+。
1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
在氮气下向搅拌的3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(5.00g，23.6mmol)在丙酮(150ml)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(3.98ml，29.5mmol)。反应在75℃加热1.5小时。将冷却的反应混合物倒入水(400ml)中。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为浅橙色固体(9.0g，定量产率)；m/z＝374.9(mh)+。
[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
将搅拌的1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(8.86g，23.6mmol)在2mnaoh(53ml，106mmol)中的悬浮液在80℃下加热1小时。冷却至室温后，反应变成非均相的并过滤。将滤液倒入包含6mhcl(水溶液)(25ml)的冰上。在搅拌下用浓nh3(水溶液)将ph调节至ph10。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，得到标题化合物，为白色固体(5.60g，88％产率)；m/z＝271.0(mh)+。
1:1的5-氯-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺和7-氯-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺的混合物
使用制备4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲代替(2,5-二氯苯基)硫脲(88％总产率，未分离异构体)；m/z＝269.0(mh)+。
(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硫脲
使用制备[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用4-氟-2-氟-3-甲氧基苯胺代替2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(82％产率；m/z＝235.2(mh)+。
6-氯-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备7-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硫脲代替[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(10％产率)；m/z＝215.0(mh)+。
2,3-二氯-1-甲氧基-4-硝基苯
在室温下向搅拌的2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(8.50g，40.5mmol)在meoh(85ml)中的溶液中加入甲醇钠的meoh溶液(5.4m，7.5ml，40.5mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，加入水(100ml)，过滤悬浮液。固体用更多的水洗涤，然后在空气中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(9.35g，94％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ4.04(s,3h),6.95(d,1h),7.92(d,1h)。
2,3-二氯-4-甲氧基苯胺
将2,3-二氯-1-甲氧基-4-硝基苯(6.00g，27.0mmol)和10％pd/c(600mg)的etoh(180ml)溶液在氮气下脱气，然后在氢气气氛、室温下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，得到标题化合物，为紫色固体(6.80g，定量产率)；m/z＝192.1(mh)+。
1-苯甲酰基-3-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硫脲
使用制备1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用2,3-二氯-4-甲氧基苯胺代替3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(48％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h),7.24(d,1h),7.50–7.83(m,4h),7.88–8.10(m,2h),11.79(s,1h),12.41(s,1h)。
(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硫脲
将搅拌的1-苯甲酰基-3-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硫脲(4.50g，12.7mmol)在2mnaoh(30ml)中的悬浮液在80℃下加热2小时。将溶液冷却至室温，用2mhcl(水溶液)酸化并过滤。然后将固体与2m氨水溶液搅拌并过滤。所得白色固体用水洗涤并在空气中干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.18g，86％纯度，68％产率)；m/z＝250.9(mh)+。
7-氯-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺
向(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硫脲(86％，2.55g，8.73mmol)的nmp(30ml)溶液中加入nah(60％分散体，523mg，13.1mmol)。将反应在室温下搅拌5分钟，然后在130℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(80ml)和etoac(120ml)稀释。分离各层。有机层用水(3x100ml)洗涤，剧烈摇动以除去nmp，用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物在二氧化硅上进行色谱分离(洗脱液：20-80％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为灰白色固体(82％纯度，143mg，8％产率)；m/z＝215.0(mh)+。
4-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备7-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用1-(2,3-二氟苯基)硫脲代替[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲，通过fcc在二氧化硅上进行纯化(洗脱液：0-75％etoac/庚烷)(31％产率)；m/z＝169.2(mh)+。
1-苯甲酰基-3-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
使用制备1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用4-氯-3-(三氟甲氧基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(定量产率)；m/z＝375.0(mh)+。
[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
使用制备[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用1-苯甲酰基-3-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲代替1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(96％产率)；m/z＝270.9(mh)+。
6-氯-5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲代替(2,5-二氯苯基)硫脲(81％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.41(d,1h),7.85(s,2h),8.01(s,1h)。
1-苯甲酰基-3-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)硫脲
使用制备1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用4-溴-3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(98％产率)；m/z＝387.0(mh)+。
(4-溴-3-氯-2-氟苯基)硫脲
将1-苯甲酰基-3-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)硫脲(17.6g，44.5mmol)悬浮于2m氢氧化钠(150ml，0.300mmol)中，将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，过滤，滤液用浓hcl调节至约7。将所得沉淀物滤出并用水洗涤，得到灰色固体。老化后，将滤液重新过滤，得到第二灰色固体。合并固体并减压干燥，得到标题化合物，为绿-灰色固体(11.7g，87％)；m/z＝282.8(mh)+。
6-溴-7-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备7-氯-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用(4-溴-3-氯-2-氟苯基)硫脲代替(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)硫脲，反应温度为100℃(加热30分钟)(100％产率)。m/z＝262.9(mh)+。
4-[2-(4,5-二氯-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉
在0℃下向搅拌的氢化钠(60％，210mg，5.24mmol)在thf(10ml)中的悬浮液中滴加2-(吗啉-4-基)乙醇(665μl，5.48mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下滴加1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(626μl，4.76mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。滴加水(20ml)，反应物用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机萃取液用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为红色固体(1.60g，定量产率)；m/z＝321.1(mh)+。
4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺
在80℃下向搅拌的4-[2-(4,5-二氯-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉(1.53g，4.76mmol)在水(10ml)、acoh(2ml)和etoh(14ml)的混合物中的溶液中一次性加入铁粉(1.06g，19.1mmol)。将反应在80℃下加热30分钟，然后冷却至室温。用氢氧化铵溶液将ph调节至>ph9，反应通过celitetm过滤，用etoac冲洗。将滤液用水(30ml)稀释，并用etoac(3x40ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物，为米色油状物(1.40g，定量产率)；m/z＝291.1(mh)+。
1-苯甲酰基-3-{4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲
使用制备1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺代替3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(92％产率)；m/z＝454.1(mh)+。
{4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲
使用制备[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用1-苯甲酰基-3-{4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲代替1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(83％产率)；m/z＝350.0(mh)+。
6,7-二氯-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用{4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲代替(2,5-二氯苯基)硫脲(100％产率)；m/z＝348.0(mh)+。
n-{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的n-(3,4-二氯-5-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(可通过文献方法：wo2009/33581a1,2009获得)(4.10g，14.7mmol)在dmf(82ml)中的溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1:1)(3.02g，16.2mmol)和k2co3(4.48g，32.4mmol)，混合物在60℃加热18小时。将其冷却，用etoac(160ml)稀释，用水(4x80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-10％meoh/dcm)，得到标题化合物，为橙色油状物(5.80g，定量产率)；m/z＝391.5(mh)+。
3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺
向搅拌的n-{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(5.77g，14.8mmol)的dcm(34ml)溶液中加入tfa(11ml)。将溶液在室温下搅拌50分钟，然后浓缩。将残余物溶于饱和nahco3(水溶液)(50ml)中，用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(4.50g，95％产率)；m/z＝291.0(mh)+。
1-苯甲酰基-3-{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲
使用制备1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺代替3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(100％产率)；m/z＝454.1(mh)+。
{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲
使用制备[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲的方法，不同之处在于用1-苯甲酰基-3-{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲代替1-苯甲酰基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(60％产率)；m/z＝350.0(mh)+。
6,7-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
使用制备4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，不同之处在于用{3,4-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲代替(2,5-二氯苯基)硫脲(92％产率)；m/z＝348.0(mh)+。
4-[2-(2-氯-3-氟-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉
使用制备4-[2-(4,5-二氯-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉的方法，不同之处在于用2-氯-1,3-二氟-5-硝基苯代替1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(75％产率)；m/z＝304.9(mh)+。
4-氯-3-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺
使用制备4,5-二氯-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺的方法，不同之处在于用4-[2-(2-氯-3-氟-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉代替4-[2-(4,5-二氯-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉(74％产率)；m/z＝275.0(mh)+。
{4-氯-3-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲
在氮气下向搅拌的4-氯-3-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺(85％纯度，5.22g，16.1mmol)在丙酮(125ml)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(2.72ml，20.2mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩以除去大部分丙酮，然后加入氢氧化钠颗粒(13.0g，325mmol)，并将溶液回流2小时。用2mhcl(水溶液)将冷却的混合物调节至ph7，混合物用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并将滤液蒸发至干，得到标题化合物，为橙色油状物(2.10g，64％纯度，25％产率)；m/z＝334.0(mh)+。
6-氯-7-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
向搅拌的{4-氯-3-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}硫脲(2.10g，64％纯度，4.03mmol)在浓硫酸(6.3ml)中的溶液中加入固体溴化铵(394mg，4.03mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物倒入水中，用浓氨水溶液碱化，用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并将滤液蒸发至干。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液为0-12％meoh/etoac)，得到标题化合物，为黄色固体(260mg，19％产率)；m/z＝332.0(mh)+。
实施例1
9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(600mg，1.90mmol)在thf:meoh:h2o混合物(8:1:1，20ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(399mg，9.52mmol)，将反应混合物搅拌4小时，然后浓缩。加入水，用1mhcl将ph调节至4，此时得到沉淀物，滤出并用冷水洗涤。将固体在空气中干燥，得到标题化合物(250mg，85％纯度，39％产率)；m/z＝286.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.89(d,1h),8.18(d,1h),9.01(s,1h),12.81(s,1h)。
实施例2
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
将9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(53mg，0.18mmol)悬浮于etoh(3ml)中，加入1mnaoh水溶液(1.51ml，1.51mmol)，将混合物在75℃下搅拌45分钟。使反应冷却至室温。真空除去etoh，通过加入1mhcl将所得白色悬浮液调节至ph1。将白色悬浮液超声处理2分钟，然后用玻璃纤维滤纸过滤。过滤垫用1mhcl(2x1ml)洗涤，然后风干。将所得白色固体在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(24mg，48％产率)，为白色固体；m/z＝271.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.64(t,1h),8.13(dd,1h),8.93(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例3
10-氯-9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-氯-9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(94％产率)；m/z＝270.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.81–7.89(m,1h),8.07(d,1h),9.04(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例4
10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(64％产率)。m/z＝302.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.62(dd,1h),8.22–8.32(m,2h),8.97(s,1h),12.71(s,1h)。
实施例5
9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(44％产率)；m/z＝253.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(d,2h),8.16(s,1h),9.01(s,1h),12.42(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例6
10,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(58％产率)；m/z＝286.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.59(s,1h),8.94(s,1h),12.79(s,1h)。
实施例7
12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
为了合成12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸，使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用12-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(31％产率)；m/z＝253.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48(t,1h),7.67(d,1h),8.07(d,1h),8.80(s,1h),12.86(s,1h)。
实施例8
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
将10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(310mg，1.10mmol)溶于etoh(10ml)和水。加入naoh(221mg，5.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物用6nhcl酸化，水相用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤混合物，蒸发滤液，得到标题化合物，为灰白色固体(140mg，50％产率)；m/z＝253.1(mh)+；m/z＝253.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(dd,1h),8.19(d,1h),8.25(d,1h),9.0(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例9
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(43％产率)；m/z＝247.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.34(s,3h),2.36(s,3h),7.79(s,1h),7.97(s,1h),8.85(s,1h),12.62(s,1h)。
实施例10
10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(42％产率)；m/z＝237.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48(td,1h),8.05(dd,1h),8.20(dd,1h),8.97(s,1h),12.67(s,1h)。
实施例11
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(27％产率)；m/z＝233.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.43(s,3h),7.39(d,1h),7.85(s,1h),8.04(d,1h),8.93(s,1h),12.65(s,1h)。
实施例12
11-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用11-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(13％产率)；m/z＝253.2(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48(dd,1h),8.02(d,1h),8.32(s,1h),8.54(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例13
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(89％产率)；m/z＝297(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.77(dd,1h),8.13(d,1h),8.37(d,1h),9.00(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例14
10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(91％产率)；m/z＝287(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.98(d,1h),8.37(d,1h),8.61(s,1h),9.08(s,1h),12.82(s1h)。
实施例15
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(94％产率)；m/z＝249(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.83(s,3h),7.13(dd,1h),7.67(d,1h),8.05(d,1h),8.89(s,1h),12.62(s,1h)。
实施例16
10,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
该化合物购自kingchukchemicals(kc-005-71-2)。m/z＝287(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.88(d,1h),8.28(d,1h),8.80(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例17
3-溴-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-溴-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(78％产率)；m/z＝380.7(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.65(dd,1h),8.31(d,1h),8.53(d,1h)。未观察到可交换物。
实施例18
3-(叔丁基氨基)-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
3-(叔丁基氨基)-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(90mg，0.18mmol)和lioh.h2o(15mg，0.36mmol)在meoh/水(20ml/1ml)中在80℃下搅拌2小时。除去热量，加入更多的lioh.h2o(15mg，0.36mmol)，并将反应在室温下继续搅拌4天。将粗反应物浓缩并通过低ph反相hplc纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg，16％产率)；m/z＝374.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.18(s,9h),7.57(d,1h),8.19(d,1h),8.38(d,1h)。未观察到可交换物。
实施例19
2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸
向2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯(65mg，0.20mmol)在乙醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh.h2o(17mg，0.39mmol)。然后将所得混合物在75℃下加热1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于水(20ml)中，然后用1mhcl酸化至约ph3。将所得白色沉淀过滤，用更多的水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为米色固体(51mg，86％产率)；m/z＝300.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.65(s,2h),7.84(d,1h),8.08(d,1h),8.20(s,1h),12.42(s,1h)。
实施例20
n-甲磺酰基-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
向搅拌的10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(200mg，0.66mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(215mg，1.32mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，在55℃下加热30分钟并使其冷却。加入甲磺酰胺(157mg，1.65mmol)和dbu(249μl，1.65mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。将有机层干燥(na2so4)，将混合物过滤并蒸发滤液。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：dcm：甲醇98:2)，得到标题化合物，为灰色固体(210mg，82％产率)；m/z＝380.1(mh)+m/z＝380.1(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)3.34(s,3h),7.65(dd,1h),8.23-8.32(m,2h),9.15(s,1h),11.71(s,1h)。
实施例21
9,10-二氯-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
向9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(160mg，0.557mmol)在叔丁醇(1.5ml)和dcm(1.5ml)的混合物中的溶液中加入dmap(204mg，1.67mmol)和edc(216mg，1.39mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入甲磺酰胺(48mg，0.502mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入更多的dcm(50ml)，混合物用1n盐酸(3x25ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为固体(150mg，31％纯度，23％产率)。将该物质与来自先前批次的粗产物混合，并通过fcc在二氧化硅上进一步纯化(洗脱液：4％meoh/dcm)。然后将含产物的级分与dmso研磨，所得固体用水洗涤，得到高纯度的标题化合物；m/z＝363.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)2.89(s,3h),7.86(d,1h),8.18(d,1h),8.69(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例22
9,10-二氯-n-(环丙基磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
向搅拌的9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(90％，126mg，0.39mmol)的无水dmf(5ml)溶液中加入edc(153mg，0.99mmol)和dmap(145mg，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入环丙磺酰胺(48mg，0.39mmol)。将反应在氮气下密封并在室温下搅拌56小时。用更多的edc(153mg，0.99mmol)和dmap(145mg，1.18mmol)处理该反应，并在室温下再搅拌18小时。通过加入1mhcl(10ml)淬灭反应，然后用dcm(60ml)稀释，分离各相。有机相用1mhcl(2x10ml)、水(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后真空浓缩。将残余物干燥装载到二氧化硅上，然后通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：dcm:meoh1:0至94:6)，得到标题化合物，为灰白色固体(51mg，32％产率)；m/z＝389.8(mh)+；m/z＝389.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)0.80–0.88(m,2h),0.92-1.02(m,2h),2.91–3.06(m,1h),7.89(d,1h),8.20(d,1h),8.85(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例23
9,10-二氯-n-(2-甲氧基乙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
使用制备9,10-二氯-n-(环丙基磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用2-甲氧基乙磺酰胺代替环丙磺酰胺(28％产率)；m/z＝407.8(mh)+；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ3.20(s，3h),3.35-3.45(m，2h),3.58-3.68(m，2h),7.88(d，1h),8.20(d，1h),8.77(s，1h)。未观察到可交换物。
实施例24
9,10-二氯-n-(乙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
使用制备9,10-二氯-n-(环丙基磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用乙磺酰胺代替环丙磺酰胺(29％产率)；m/z＝377.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.15(t,3h),3.10(q,2h),7.88(d,1h),8.20(d,1h),8.74(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例25
9,10-二氯-n-(2,2,2-三氟乙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
使用制备9,10-二氯-n-(环丙基磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用2,2,2-三氟乙磺酰胺代替环丙磺酰胺，且不需要用偶联剂进行再处理(63％产率)；m/z＝431.8(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.70-4.88(m,2h),7.93(d,1h),8.21(d,1h),9.17(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例26
9,10-二氯-n-三氟甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
向搅拌的9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(78mg，0.24mmol)的dmf(10ml)溶液中加入edc(1118mg，0.61mmol)和dmap(90mg，0.73mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三氟甲磺酰胺(38mg，0.24mmol)。将混合物搅拌61小时。将反应混合物真空浓缩并用etoac(50ml)稀释。有机相用水(2x40ml)、1mhcl(40ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(干燥负载于二氧化硅上，使用0-5％meoh/dcm洗脱液)，得到橙色固体，其通过自动反相hplc(高ph法)进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(13mg，13％产率)；m/z＝417.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ6.89(s,1h),7.85(d,1h),8.21(d,1h),8.73(s,1h)。
实施例27
3-[({9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}甲酰氨基)磺酰基]丙酸甲酯
将9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(85％，110mg，0.33mmol)、edc(126mg，0.81mmol)和dmap(119mg，0.98mmol)的悬浮液在无水dmf(5ml)中搅拌5分钟，然后加入3-氨磺酰基丙酸甲酯(57mg，0.34mmol)在dcm(1ml)中的溶液。将反应物在氮气下密封并在室温下搅拌60小时。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用1mhcl(5ml)、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，然后真空浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：dcm:meoh98:2至92:8)，得到约50mg产物，将其与庚烷:etoac:dcm2:2:1(2x4ml)研磨。残余物真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(43mg，29％产率)；m/z＝435.8(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ2.83(t,2h),3.60(s,3h),3.77(t,2h),7.94(d,1h),8.21(d,1h),9.17(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例28
9,10-二氯-n-(3-羟基丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
将libh4(3mg，0.14mmol)和甲醇(6μl，0.14mmol)在无水二氧六环(1ml)中的悬浮液加入到3-[({9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}甲酰氨基)磺酰基]丙酸乙酯(43mg，0.09mmol)的无水二氧六环(2ml)中的悬浮液中。将反应混合物在氮气下密封并在80℃下搅拌2.5小时。然后使反应冷却至室温，然后将其储存在冰箱中过夜。将反应在80℃下搅拌1小时。将反应用libh4(3mg，0.14mmol)和甲醇(6μl，0.14mmol)处理，然后在80℃再搅拌60分钟。将反应用etoac(20ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(3x3ml)萃取。合并的水萃取液用dcm(3ml)洗涤，然后通过加入3nhcl(水溶液)使其达到ph1。将所得悬浮液用dcm(2x5ml)洗涤，然后用玻璃纤维滤纸过滤。固体残余物用水(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(20mg，50％产率)；m/z＝407.9(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.85(dt,2h),3.44-3.58(m,4h),4.68(s,1h),7.93(d,1h),8.20(d,1h),9.16(s,1h),11.61(s,1h)。
实施例29
9,10-二氯-n-[3-(二乙基氨基)丙磺酰基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
在氮气下在压力管中向9,10-二氯-n-(3-氯丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺(80mg，0.19mmol)的无水二氧六环(5ml)溶液中加入二乙胺(15μl，0.21mmol)、碘化钠(3mg，0.02mmol)和碳酸钠(40mg，0.37mmol)。将管密封，将所得反应混合物在75℃下搅拌16小时。加入另一部分二乙胺(15μl，0.21mmol)，将管重新密封，将混合物在100℃下再搅拌16小时。将混合物蒸发至干并悬浮于氯仿(20ml)中。过滤得到的悬浮液，用dcm(20ml)萃取固体。将合并的有机相蒸发至干，通过自动反相hplc(低ph法纯化)，得到标题化合物，为黄色固体(甲酸盐，7mg，8％产率)；m/z＝462.9(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.32(t,6h),2.20-2.31(m,2h),3.23-3.28(m,4h),3.35-3.40(m,2h),3.43-3.45(m,2h),7.72(d,1h),7.91(d,1h),8.31(s,2h),8.49(s,1h)。甲酸盐。
实施例30
2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}-n-甲磺酰基乙酰胺
向2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸(70mg，0.23mmol)的无水dmf(2ml)溶液中加入edc(111mg，0.58mmol)和dmap(85mg，0.7mmol)。将混合物在惰性气氛下在室温下搅拌10分钟，然后加入甲磺酰胺(33mg，0.35mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后在50℃下加热6小时，然后蒸发至干。将残余物溶于dcm(100ml)中，用水(3x25ml)和1mhcl(25ml)洗涤。将有机相用mgso4干燥，过滤混合物，将滤液蒸发至干，得到粗产物，为黑色油状物。这通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(6mg，7％产率)；m/z＝378.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ3.02(s,3h),3.62(d,2h),7.68(d,1h),7.80(d,1h),7.92(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例31
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(92％产率)；m/z＝222.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.72-1.97(m,4h),2.65-2.73(m,4h),8.27(s,1h),12.45(s,1h)。
实施例32
9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在75℃下将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.67g，8.56mmol)滴加到5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.50g，7.13mmol)在包含固体nahco3(1.20g，14.2mmol)的nmp(40ml)中的溶液中，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。将冷却的反应混合物在etoac(200ml)和水(100ml)之间分配。分离各相，有机相用水(3x100ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并将混合物过滤。将滤液蒸发至干，得到棕色油状物，将其通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：20-80％etoac/庚烷)，得到中间体乙酯，为棕色油状物。
通过在6mhcl(10ml)中回流3小时将酯转化成酸，然后蒸发溶剂，得到标题化合物，为棕色固体(555mg，26％产率)；m/z＝279.2(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.07(s,6h),1.30(s,6h),1.66(s,2h),2.53(s,2h),8.25(s,1h),12.45(s,1h)。
实施例33
10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)的meoh(5ml)溶液中加入在水(0.5ml)中的lioh.h2o(30mg，0.72mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入水，水相用etoac洗涤一次。水层用1mhcl酸化并用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。残余物用dcm:正戊烷重结晶，真空干燥，得到标题化合物，为浅棕色固体(20mg，20％产率)；m/z＝251.4(mh)+；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ1.10(s,6h),1.73-1.80(m,2h),2.52(s,2h),2.72-2.80(m,2h),8.15(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例34
10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10,10-二甲基-7-硫杂-25-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(22％产率)；m/z＝299.2(mh)+；1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ2.00-2.23(m,2h),2.75-2.94(m,4h),3.04-3.17(m,1h),7.08-7.17(m,2h),7.17-7.31(m,3h),8.09(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例35
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(96％，733mg，2.30mmol)在5mhcl(40ml)中的溶液在100℃下加热5小时。将反应物真空浓缩，留下棕色固体(600mg)。这通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为灰色固体(422mg，66％产率)；m/z＝279.4(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.95(s,9h),1.35-1.50(m,1h),1.56-1.69(m,1h),2.04-2.14(m,1h),2.56-2.64(m,2h),2.72(dd,1h),2.87(dd,1h),8.27(s,1h),12.44(s,1h)。
实施例36
4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸
使用制备10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸乙酯代替10-叔丁基-4-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯，产物本题不经hplc纯化(59％产率)；m/z＝265.4(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.10(s,6h),1.13(s,6h),2.75(s,2h),8.29(s,1h),12.45(s,1h)。
实施例37
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.5.0.02,6]十三碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.5.0.02,6]十三碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(35％产率)；m/z＝237.4(mh)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.67-1.85(m,6h),2.72-2.76(m,2h),2.88-2.95(m,2h),8.32(s,1h),12.45(s,1h)。
实施例38
11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(85％，180mg，0.55mmol)、lioh.h2o(46mg，1.1mmol)、meoh(4ml)和水(4ml)加入圆底烧瓶中并在70℃下搅拌共计4小时。真空除去meoh，剩余的水相用水(5ml)稀释，用dcm(3x5ml)洗涤，然后通过加入饱和柠檬酸水溶液使其呈酸性。得到的悬浮液用dcm(4x10ml)萃取。合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为浅棕色固体(120mg，83％产率)；m/z＝251.0(mh)+；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.11(s,6h),1.71(t,2h),2.44(s,2h),2.73(t,2h),7.96(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例39
9-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在氮气下向搅拌的9-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(65％，175mg，0.43mmol))的meoh:水(4:1，10ml)溶液中加入1m氢氧化钠(1.28ml，1.28mmol)，将混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入水(1ml)，并将反应混合物用1mhcl酸化至约ph3-4。在减压下除去过量的溶剂，所得棕色残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为橙色固体(23mg，22％产率)；m/z＝239.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.69-1.84(m,2h),1.98-2.08(m,2h),2.62-2.71(m,2h),4.67(s,1h),5.67(s,1h),8.20(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例40
10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(190mg，75％，0.377mmol)和lioh.h2o(31mg，0.755mmol)在meoh/水(5ml/0.5ml)中在室温下搅拌16小时。加入额外的lioh.h2o(31mg，0.755mmol)，反应在40℃加热2天，然后在室温下搅拌2天。将粗反应浓缩并通过自动反相制备型hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(19mg，14％产率)；m/z＝350.2(mh)+；/z＝350.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.92(s,9h),1.07(s,9h),1.33(qd,1h),1.54-1.67(m,1h),2.00-2.12(m,1h),2.33-2.47(m,2h),2.60-2.80(m,2h)。未观察到可交换物。
实施例41
16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2(7),3,5,12,14-六烯-13-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用16-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2(7),3,5,12,14-六烯-13-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(57％产率)；m/z＝271.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.08-3.12(m,2h),3.12-3.16(m,2h),7.06-7.48(m,4h),8.48(s,1h),12.54(s,1h)。
实施例42
3-(苄基氨基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-(苄基氨基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(17％产率)；m/z＝384.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.92(s,9h),1.38(qd,1h),1.59(td,1h),1.98-2.08(m,1h),2.33-2.47(m,1h),2.60-2.72(m,1h),2.79-2.93(m,1h),3.12-3.23(m,1h),4.15-4.36(m,2h),5.24(s,1h),7.23-7.29(m,1h),7.29-7.36(m,4h)。未观察到可交换物。
实施例43
9,9-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向9,9-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(36mg，0.129mmol)中加入6mhcl(5ml)，将混合物在100℃下加热2小时。将溶液真空浓缩，得到棕色残余物，与dcm研磨，得到标题化合物，为棕色固体(24mg，73％产率)；m/z＝251.1(mh)+；m/z＝251.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.05(s,6h),1.65(t,2h),2.52-2.54(m,2h),2.71(t,2h),8.29(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例44
9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(388mg，1.47mmol)中加入6mhcl(20ml)，将混合物在100℃加热2小时，形成棕色溶液。蒸发溶剂，残余物与dcm共沸几次。然后将所得黄色固体与dcm研磨，得到标题化合物，为棕褐色固体(296mg，83％产率)；m/z＝237.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.24(d,3h),1.42-1.56(m,1h),1.71-1.86(m,1h),1.92-2.11(m,2h),2.66(ddt,1h),2.70-2.78(m,1h),2.90-3.03(m,1h),8.34(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例45
2-{10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸
向6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(75％，200mg，0.71mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入4-溴-3-氧代丁酸乙酯(0.300ml,2.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，再溶于etoh(5ml)中并在75℃再回流3小时。将混合物蒸发至干，残余物通过二氧化硅色谱法纯化(0-5％meoh/dcm)，得到中间体酯，将其溶于etoh(3ml)和水(1ml)中并用lioh.h2o(37mg，0.87mmol)处理。将所得混合物在75℃下回流1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于水(5ml)中，并用1mhcl酸化至ph2。然后将水相萃取至dcm(2x25ml)中。合并的有机相蒸发并通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg，13％产率)；m/z＝293.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.99(s,9h),1.53(qd,1h),1.61-1.70(m,1h),2.14-2.24(m,1h),2.46-2.65(m,2h),2.76(ddd,2h),3.67(s,2h),7.44(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例46
2-{9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸
使用制备2-{10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸的方法，不同之处在于用5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(28％产率)；m/z＝293.4(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.08(s,6h),1.29(s,6h),1.66(s,2h),2.47(s,2h),3.54(s,2h),7.48(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例47
10-叔丁基-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
将10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(201mg，0.72mmol)溶于dmf(6ml)。加入edc(280mg，1.8mmol)和dmap(270mg，2.2mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。然后加入甲磺酰胺(69mg，0.73mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用edc(279mg，1.8mmol)和dmap(263mg，2.15mmol)再处理，将反应混合物搅拌5分钟。然后加入更多的甲磺酰胺(69mg，0.73mmol)，将反应混合物再搅拌24小时，然后用etoac和水稀释。分离各相，水相用etoac(x3)洗涤，然后用3mhcl酸化(使其达到ph1)，并用etoac(x3)重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(na2so4)，将混合物过滤并将滤液蒸发至干。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(26mg，10％产率)；m/z＝356.3(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.01(s,9h),1.50-1.63(m,1h),1.65-1.76(m,1h),2.11-2.28(m,1h),2.48-2.61(m,1h),2.61-2.73(m,1h),2.73-2.92(m,2h),3.34(s,3h),8.22(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例48
n-甲磺酰基-9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺，对映异构体1
使用制备10-叔丁基-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用外消旋的9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸代替10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(270mg，外消旋酰基磺酰胺的产率为69％)。使用手性hplc拆分外消旋混合物。使用的固定相是ymcamy-c(20mmx250mm,5μm)柱。流动相为包含一些二乙胺(作为改性剂加入)的庚烷：异丙醇为70:30的混合物)。从手性纯化中回收84mg对映异构体1；m/z＝314.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.29(d,3h),1.49-1.63(m,1h),1.79-1.95(m,1h),2.03-2.20(m,2h),2.60-2.76(m,2h),2.93-3.00(m,1h),3.11(s,3h),7.95(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例49
n-甲磺酰基-9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺，对映异构体2
使用用于获得对映异构体1的方法和手性分离。从手性纯化中回收对映异构体2(75mg)；m/z＝314.1(mh)+；m/z＝314.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.29(d,3h),1.46-1.62(m,1h),1.77-1.96(m,1h),2.03-2.16(m,2h),2.61-2.77(m,2h),2.91-3.00(m,1h),3.11(s,3h),7.94(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例50
n-甲磺酰基-11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
使用制备10-叔丁基-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸代替10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(20％产率)；m/z＝328.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.05(s,6h),1.65(t,2h),2.53(s,2h),2.67-2.78(m,2h),3.32(s,3h),8.46(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例51
10-叔丁基-n-[3-(吗啉-4-基)丙磺酰基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
向10-叔丁基-n-(3-氯丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5-三烯-4-甲酰胺(200mg，0.48mmol，50％纯度)的无水二氧六环(5ml)溶液中加入吗啉(45μl，0.53mmol)、碘化钠(7mg，0.05mmol)和碳酸钠(101mg，0.96mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，溶于dcm(50ml)中，用水(25ml)、1mhcl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥并蒸发至干，得到棕色油状物，其通过自动反相hplc(低ph法)纯化。这得到标题化合物，为白色固体(53mg，24％产率)；m/z＝469.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.45(tq,1h),1.61(td,1h),1.85(p,2h),2.04-2.16(m,1h),2.35-2.41(m,4h),2.44(t,2h),2.55-2.67(m,1h),2.72(dd,1h),2.85(dd,1h),3.39-3.46(m,3h),3.51-3.60(m,4h),8.33(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例52
n-甲磺酰基-4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酰胺
向4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸(160mg，0.605mmol)的dcm(10ml)悬浮液中加入草酰氯(230mg，1.82mmol)和一滴dmf并搅拌15分钟。蒸发溶剂，加入更多的dcm(10ml)，然后加入甲磺酰胺(69mg，0.726mmol)和dipea(156mg，1.21mmol)。将混合物搅拌1小时。再分批加入100mgdipea和甲磺酰胺，并将混合物间断搅拌6小时，直至通过lcms判断有明显的产物形成。加入盐水(10ml)，分离各相。将有机相蒸发至干，得到棕色油状物，通过自动制备型反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(37mg，18％产率)；m/z＝342.4(mh)+；1hnmr(250mhz,甲醇-d4)δ1.21(s,6h),1.24(s,6h),2.81(s,2h),3.37(s,3h),8.25(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例53
n-甲磺酰基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
使用制备n-甲磺酰基-4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酰胺的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸代替4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸且用三乙胺代替dipea。不需要用碱和甲磺酰胺进行再处理(22％产率)；m/z＝356.4(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.17(s,6h),1.40(s,6h),1.77(s,2h),2.56(s,2h),3.36(s,3h),8.24(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例54
n-[3-(二乙基氨基)丙磺酰基]-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(165mg，0.593mmol)的dcm(10ml)悬浮液中加入草酰氯(226mg，1.78mmol)和一滴dmf并搅拌15分钟。再次加入相同量的草酰氯和dmf，搅拌混合物直到发生完全溶解。蒸发溶剂，然后加入更多的dcm(10ml)，然后加入3-氯丙烷-1-磺酰胺(140mg，0.889mmol)和三乙胺(300mg，2.96mmol)。将混合物搅拌1小时，然后静置过夜。蒸发溶剂，加入二氧六环(4ml)，然后加入二乙胺(1.5ml)，混合物在密封管中于100℃加热5小时。蒸发溶剂，加入dcm(30ml)，然后加入2mhcl(20ml)，分离各相。水相用dcm(5ml)洗涤，然后蒸发。残余物通过低ph制备型hplc纯化，得到标题化合物，为甲酸盐(15mg，6％产率)；m/z＝455.5(mh)+；m/z＝455.5(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.03-1.14(m,12h),1.31(s,6h),1.68(s,2h),1.85-1.96(m,2h),2.81-3.00(m,6h),3.13(t,2h),7.88(s,1h),8.17(s,1h)。甲酸盐。未观察到可交换物。假设2个质子在水峰下。
实施例55
9,9,11,11-四甲基-n-[3-(吗啉-4-基)丙磺酰基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
使用制备n-[3-(二乙基氨基)丙磺酰基]-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用吗啉代替二乙胺。除了低ph值hplc外，还使用高ph值hplc方法进一步纯化(32％产率)；m/z＝469.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.09(s,6h),1.32(s,6h),1.69(s,2h),1.85(p,2h),2.35-2.42(m,4h),2.45(t,2h),2.54(s,2h),3.54-3.58(m,4h),8.31(s,1h)。未观察到可交换物。假设2个质子在水峰下。
实施例56
4,4,5,5-四甲基-n-[3-(吗啉-4-基)丙磺酰基]-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酰胺
使用制备n-[3-(二甲基氨基)丙磺酰基]-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸代替9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸且用吗啉代替二乙胺。从hplc纯化获得的物质作为在dcm/meoh中的溶液通过通过scx柱、随后用7m氨的甲醇溶液洗脱(22％产率)来进一步纯化；m/z＝455.5(mh)+；m/z＝455.5(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.19(s,6h),1.20(s,6h),2.04-2.19(m,2h),2.70-2.87(m,8h),3.39(t,2h),3.70-3.81(m,4h),7.96(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例57
11,11-二甲基-n-(2,2,2-三氟乙磺酰)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
使用制备10-叔丁基-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸代替10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸且用2,2,2-三氟乙磺酰胺代替甲磺酰胺(23％产率)；m/z＝396.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.05(s,6h),1.65(t,2h),2.54(s,2h),2.68-2.77(m,2h),4.73(q,2h),8.47(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例58
10-叔丁基-n-氰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
向10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(90mg，0.323mmol)和dcm(3ml)的溶液中加入草酰氯(123mg，0.970mmol)和dmf(1-2滴)，混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，残余物与dcm共沸两次。将残余物溶于dcm(3ml)中，加入氨腈(14mg，0.323mmol)和三乙胺(65mg，0.647mmol)。将反应物搅拌40分钟，然后用dcm(40ml)稀释，并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，将混合物过滤并浓缩滤液。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(25mg，26％产率)；m/z＝303.0(mh)+；m/z＝303.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.44(qd,1h),1.61(td,1h),2.10(dd,1h),2.41-2.49(m,1h),2.55-2.67(m,1h),2.75(dd,1h),2.88(dd,1h),8.52(s,1h)。未观察到可交换物。
实施例59
9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.75g，7.99mmol)的dme(40ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.51ml，16.0mmol)。将反应物在85℃下加热过夜，然后冷却至室温。将反应用冰/水(50ml)稀释并用nh3(水溶液)碱化。将所得悬浮液进行超声处理，并通过过滤收集粗产物。将粗产物在meoh中研磨两次并过滤，得到标题化合物，为米色固体(1.30g，52％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.44(t,3h),4.44(q,2h),7.53(d,1h),7.59(d,1h),8.32(s,1h)。
实施例60
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
在压力管中将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(150μl，1.18mmol)加入7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(120mg，0.59mmol)的dme(3ml)溶液中。将反应密封并在75℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，并用3-溴-2-氧代丙酸乙酯(50μl，0.39mmol)重新处理，然后在80℃下再搅拌6小时。使反应冷却至室温，然后通过玻璃纤维滤纸过滤，并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷：etoac1:0至6:4)。包含产物的级分通过二氧化硅fcc(洗脱液：dcm:meoh1:0至99:1)进一步纯化。得到的残余物与dcm(3x2ml)研磨，得到标题化合物，为白色固体(58mg，33％产率)；1hnmr(250mhz,氯仿-d)δ1.38(t,3h),4.37(q,2h),7.18-7.34(m,1h),7.51(dd,1h),8.26(s,1h)。
实施例61
10-氯-9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
将6-氯-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(90％，430mg，1.91mmol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(603μl，4.77mmol)和dme(6ml)加入压力管中。将反应混合物密封并在75℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用mecn(5ml)稀释。将反应物密封并在75℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，然后通过玻璃纤维滤纸过滤，并将滤垫用mecn(3x3ml)洗涤。将合并的滤液浓缩，残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷：etoac恒定梯度1:0至2:7)，得到固体，将其悬浮于热异丙醇(4ml)中，使溶剂冷却至室温，过滤悬浮液。用异丙醇(2ml)洗涤滤垫，真空干燥得到的固体，得到标题化合物(97mg，18％产率)，为白色固体；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.46(t,3h),4.47(q,2h),7.47(dd,1h),7.53-7.64(m,1h),8.36(s,1h)。
实施例62
10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(48％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.46(t,3h),4.46(q,2h),7.40(dd,1h),7.61-7.66(m,1h),7.71(d,1h),8.38(s,1h)。
实施例63
9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向7-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.62mmol)的dme(10ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(950mg，4.87mmol)，将该溶液在85℃下加热12小时，然后冷却至室温。将水加入反应混合物中，水相用etoac萃取(3x30ml)。将合并的有机萃取液用na2so4干燥，将混合物过滤并将滤液蒸发至干。粗残余物通过fcc纯化(洗脱液：10％etoac/己烷)，得到标题化合物，为棕色固体(190mg，35％产率)；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ1.45(t,3h),4.45(q,2h),7.42-7.49(m,2h),7.59(dd,1h),8.34(s,1h)。
实施例64
10,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向5,6-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.18g，50％，包含50％6,7二氯异构体，1.35mmol)的dme(23ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.31g，80％，5.39mmol)，将溶液在85℃加热过夜。使反应冷却至室温，用冰/水稀释，并用nh3(水溶液)碱化。将所得悬浮液进行超声处理，并通过过滤收集粗产物。将粗产物在真空烘箱中在室温下干燥，得到红棕色固体(2.5g)。将其在2:1的dmso/meoh(120ml)中超声处理并过滤。通过自动反相hplc(中性法)纯化溶液，得到标题化合物，为白色固体(110mg，13％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.44(t,3h),4.44(q,2h),7.79(s,1h),7.83(s,1h),8.31(s,1h)。
实施例65
10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向6-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.71mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.58g，8.10mmol)，溶液在85℃加热12小时，然后冷却至室温。将水加入反应混合物中，水相用etoac萃取(3x30ml)。将合并的有机萃取物用na2so4干燥，过滤混合物，滤液蒸发。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：2％meoh/dcm)，得到标题化合物，为灰白色固体(310mg，41％产率)；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ1.44(t,3h),4.44(q,2h),7.47(dd,1h),7.60(d,1h),7.73(d,1h),8.34(s,1h)。
实施例66
10,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的5,6-二甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.00g，5.61mmol)的dme(13ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.93g，8.41mmol)，溶液在85℃加热过夜。将反应物倒入冰/水(10ml)中，并用nh3(水溶液)碱化。通过过滤收集所得沉淀，通过fcc纯化(洗脱液：30％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(112mg，7％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.45(t,3h),2.40(s,3h),2.43(s,3h),4.45(q,2h),7.46(s,1h),7.48(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例67
10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(48％产率)；m/z＝265.3(mh)+。
实施例68
10-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(42％产率)；m/z＝261.3(mh)+。
实施例69
11-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用5-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(11％产率)；m/z＝281.1(mh)+。
实施例70
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(36％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.14(t,3h),4.30(q,2h),7.77(dd,1h),8.13(d,1h),8.36(d,1h),9.05(s,1h)。
实施例71
10-三氟甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(37％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.47(t,3h),4.47(q,2h),7.80(m,2h),8.05(s,1h),8.44(s,1h)。
实施例72
10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(23％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.45(t,3h),3.90(s,3h),4.44(q,2h),7.04(dd,1h),7.23(d,1h),7.57(d,1h),8.30(s,1h)。
实施例73
3-溴-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
在0℃下向搅拌的10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸酯(100mg，0.303mmol)的etoh(1ml)溶液中加入nbs(59mg，0.333mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。形成沉淀，将其过滤收集，溶于dcm(20ml)中，用饱和nahco3(水溶液)(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc纯化(洗脱液：20％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(80mg，65％产率)；m/z＝408.8(mh)+。
实施例74
3-(叔丁基氨基)-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基甲酸乙酯
将6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(120mg，0.512mmol)和氧代乙酸乙酯(104mg，50％，在甲苯中，0.512mmol)在乙腈(7ml)中的混合物加热回流2小时，此时形成溶液。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将固体残余物悬浮于甲苯中并蒸发至干，以确保完全除去水。将残余物悬浮于乙腈(5ml)中，用三甲基氯硅烷(56mg，0.512mmol)在最小体积(0.5-1.0ml)的dcm中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用叔丁基异氰化物(43mg，0.512mmol)的溶液处理。将反应混合物在70℃加热过夜并冷却至室温。蒸发溶剂，残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物(90％，58％纯度，26％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.28(s,9h),1.46(t,3h),4.43(q,2h),7.31(d,1h),7.55(s,1h),8.38(d,1h)。
实施例75
2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯
向6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(400mg，1.83mmol)的无水dme(25ml)溶液中加入4-溴-3-氧代丁酸乙酯(0.250ml，1.83mmol)。将所得混合物在80℃回流5小时，然后蒸发至干，并在dcm(30ml)中研磨。通过过滤除去所得固体。将滤液蒸发至干并通过二氧化硅色谱法纯化(洗脱液：0-50％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色油状物(80mg，13％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.20(t,3h),3.74(s,2h),4.11(q,2h),7.85(d,1h),8.08(d,1h),8.22(s,1h)。
实施例76
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在可密封管中向4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(690mg，4.47mmol)的dmf(7ml)溶液中加入三乙胺(453mg，4.47mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.54g，85％纯度，6.71mmol)。将管密封，将混合物在140℃下搅拌过夜。冷却的反应混合物用水(40ml)稀释。所得悬浮液用etoac(40ml)萃取。有机层用水(3x30ml)、盐水(30ml)洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤并浓缩。使用fcc(洗脱液：30％etoac/庚烷)进行部分纯化。使用自动反相hplc(中性法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(90mg，8％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.41(t,3h),1.89-2.02(m,4h),2.60-2.75(m,4h),4.40(q,2h),7.91(s,1h)。
实施例77
10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.74mmol)用过量的hcl/二氧六环处理，并在室温下搅拌30分钟。加入乙醚，形成沉淀，倾出溶剂，留下胺的hcl盐，真空干燥。向该盐中加入etoh(25ml)和naome(440mg，8.23mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.28g，6.58mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后回流16小时。除去溶剂，残余物通过fcc纯化(洗脱液：100％dcm)，得到标题化合物，为黄色油状物(100mg，10％产率)；m/z＝279.1(mh)+。
实施例78
10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将6-苯基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.17mmol)溶于nmp(5ml)中，然后加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.06g，5.43mmol)，并在微波中加热至180℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，反应混合物通过fcc直接纯化(洗脱液：dcm:meoh98:2)，得到标题化合物，为灰白色固体(51mg，5％产率)；m/z＝327.4(mh)+。
实施例79
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在75℃下向加热的6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(10.0g，46.6mmol)和nahco3(7.83g，93.2mmol)的nmp(90ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(6.00ml，47.5mmol)。将反应混合物加热40分钟。将冷却的反应混合物用etoac(150ml)、盐水(100ml)和水(200ml)稀释。剧烈振荡后，分离有机层，用水(3x100ml)洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤混合物。将滤液真空浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。使用fcc在二氧化硅上纯化两次粗产物(洗脱液：20-40％etoac/庚烷，然后0-40％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为棕色胶状物(733mg，5％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.29(t,3h),1.36-1.52(m,1h),1.54-1.67(m,1h),2.04-2.17(m,1h),2.42-2.48(m,1h),2.55-2.68(m,1h),2.68-2.78(m,1h),2.82-2.95(m,1h),4.26(q,2h),8.34(s,1h)。
实施例80
4,4,5,5-四甲基-7-硫杂-1,9-二氮杂三环[6.3.0.02,6]十一碳-2(6),8,10-三烯-10-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用5,5,6,6-四甲基-4h,5h,6h-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-2-胺代替6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(58％产率)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.20(2s,2x6h),1.43(t,3h),2.71(s,2h),4.42(q,2h),7.92(s,1h)。
实施例81
7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.5.0.02,6]十三碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在室温下向4h,5h,6h,7h,8h-环庚三烯并[d][1,3]噻唑-2-胺(90％，600mg，3.56mmol)的dme(12ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.2ml，9.52mmol)，并将反应在90℃下加热16小时。蒸发溶剂，向剩余的残余物中加入水，ph调节至约8。水相用etoac萃取。将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干。将残余物纯化两次；首先通过fcc(洗脱液：1-40％乙酸乙酯/正己烷)，然后通过制备型tlc纯化(洗脱液：3％甲醇/dcm)，得到标题化合物，为红色固体(22mg，3％产率)；m/z＝265.4(mh)+。
实施例82
11,11-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(561μl，4.44mmol)加入5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(540mg，2.96mmol)在无水nmp(6ml)中的溶液中。将反应物在氮气下密封并在75-80℃下搅拌60分钟。将反应冷却至室温，然后用etoac(50ml)稀释。将有机物用水(4x10ml)、盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷：etoac1:0至6:4)，得到标题化合物(180mg，19％产率)，为棕色固体；1hnmr(250mhz,氯仿-d)δ1.11(s,6h),1.41(t,3h),1.70(t,2h),2.42(t,2h),2.64-2.79(m,2h),4.40(q,2h),7.89(s,1h)。
实施例83
9-氧代-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.85ml，30.5mmol)滴加到2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-酮(4.27g，25.4mmol)的无水dmf(90ml)溶液中，并在75-80℃下搅拌60分钟。将溶液冷却至室温，减压除去约一半的溶剂。将剩余的溶液用etoac(100ml)稀释并用水(5x100ml)洗涤。将有机层真空浓缩，得到黄色残余物，将其在二氧化硅上进行色谱分离(洗脱液：50至90％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(2.60g，纯度为74％，29％产率)；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.31(t,3h),2.23(p,2h),2.57-2.70(m,2h),3.12(t,2h),4.30(q,2h),8.69(s,1h)。
实施例84
9-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在0℃、氮气下向搅拌的9-氧代-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(74％，256mg，0.72mmol)在meoh(10ml)中的溶液中加入nabh4(20mg，0.54mmol)并搅拌1小时。加入更多的nabh4(7mg，0.18mmol)，将混合物搅拌20分钟，此时形成澄清溶液。蒸发溶剂，加入dcm，然后加入0.5mhcl。分离各相，有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(174mg，纯度65％，59％产率)；m/z＝267.0(mh)+。
实施例85
10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.38mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入氧代乙酸乙酯(50％甲苯溶液，485mg，2.38mmol)，并将混合物在室温下与固体硫酸钠(1.70g，11.9mol)搅拌2小时。将反应混合物过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮于乙腈(10ml)中，用tmscl(258mg，2.38mmol)的溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用叔丁基异氰化物(198mg，2.38mmol)处理。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至室温，然后蒸发溶剂。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-10％二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物，为棕色固体(190mg，75％纯度，16％产率)；m/z＝378.0(mh)+。
实施例86
6-硫杂-11,14-二氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六碳-1(10),2(7),3,5,12,14-六烯-13-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(760μl，5.44mmol)加入搅拌的4h,5h-萘并[2,1-d][1,3]噻唑-2-胺(1.00g，4.94mmol)在dme(38ml)中的溶液中，并在80℃下加热45分钟。将反应冷却至室温，用冰/水(30ml)稀释，然后用浓nh3(水溶液)中和。将混合物蒸发至干，然后将残余物用etoac(75ml)和水(75ml)稀释。分离各层，水层用etoac(3x75ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并浓缩滤液得到粗产物。将粗产物在etoac中超声处理，并将所得悬浮液过滤。将滤液浓缩，在dcm中超声处理，过滤混合物。将滤液浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(1.0g，53％纯度，36％产率)；
一部分物质通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物的分析样品；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.30(t,3h),3.13(s,4h),4.28(q,2h),7.14-7.41(m,4h),8.57(s,1h)。
实施例87
3-(苄基氨基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(叔丁基氨基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用(异氰基甲基)苯代替叔丁基异氰化物(33％产率)；m/z＝412.2(mh)+。
实施例88
9,9-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(24％产率)；m/z＝279.3(mh)+。
实施例89
9-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用7-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(388mg，20％产率)；m/z＝265.0(mh)+。
实施例90
10-叔丁基-n-(3-氯丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
在惰性气氛下向10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(222mg，0.80mmol)在无水dmf(20ml)中的溶液中加入edc(382mg，1.99mmol)，然后加入dmap(292mg，2.39mmol)。将反应在环境温度下搅拌10分钟，然后加入3-氯丙烷-1-磺酰胺(188mg，1.20mmol)。然后将所得溶液在惰性气氛下在40℃下搅拌3小时。将混合物蒸发至干，溶于dcm(25ml)中，用水(3x25ml)、1mhcl(水溶液)(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相用mgso4干燥并蒸发至干，得到黄色固体。通过二氧化硅色谱法(洗脱液：0-5％meoh/dcm)部分纯化，得到标题化合物，为黄色固体(211mg，50％纯度，32％产率)；m/z＝418.0(mh)+。
实施例91
9,10-二氯-n-(3-氯丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
使用制备10-叔丁基-n-(3-氯丙磺酰基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酸代替10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸。通过甲醇研磨而不是fcc纯化(45％产率)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.11-2.21(m,2h),3.60-3.68(m,2h),3.78(t,2h),7.93(d,1h),8.20(d,1h),9.16(s,1h),11.92(s,1h)。
实施例92
9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲醛
将搅拌的9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(90％纯度，555mg，1.63mmol)的甲苯(10ml)溶液在氮气下冷却至-78℃。在30分钟内滴加dibal/甲苯(2.7ml，1.2m，3.2mmol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下通过滴加50％etoh/水(1ml)、然后加入2mnaoh(水溶液)(1ml)和水(1ml)淬灭。将反应混合物在30分钟内温热至室温，用2mnaoh(水溶液)稀释并用甲苯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并将滤液蒸发至干。残余物用fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：40-60％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色油状物(251mg，55％产率)；m/z＝263.4(mh)+。
实施例93
2-羟基-2-{9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸甲酯
在-78℃下经30分钟向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲醛(251mg，0.91mmol)、吡啶-1-氧化物(1滴)和四氯硅烷(114μl，1mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入叔丁基异氰化物(123μl,1.09mmol)的dcm(1ml)溶液。搅拌3小时后，在-78℃下经30分钟滴加无水meoh(2.5ml)。将反应在-78℃下再搅拌15分钟。然后将混合物逐滴转移到冰冷的nahco3溶液(水溶液)中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物用dcm(x4)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(mgso4)。过滤并蒸发滤液，得到粗标题化合物，为黄色油状物(232mg，50％纯度，40％产率)；m/z＝323.0(mh)+。
实施例94
9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在氮气下将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(57μl，0.45mmol)加入4,4,6,6-四甲基-4h,6h,7h-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-胺(48mg，0.26mmol)的nmp(0.38ml)溶液中。将反应在75℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后用etoac稀释并加入饱和碳酸氢钠水溶液。除去水层，有机层用盐水充分洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗产物通过fcc纯化，洗脱液为：0至100％etoac/庚烷，得到标题化合物，为黄色油状物(19mg，27％产率)；m/z＝309.3(mh)+。
实施例95
2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}-2-羟基乙酸乙酯
在-78℃下向搅拌的2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯(270mg，0.82mmol)在thf(30ml)中的溶液中滴加2mlda的thf/己烷溶液(533μl，1.07mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后通过注射器在-78℃下加入碘(312mg，1.23mmol)的thf(20ml)溶液中。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和nh4cl(水溶液)(20ml)淬灭反应。将混合物温热至室温，并用dcm(100ml)稀释。用饱和na2s2o3(水溶液)将碘脱色，用1mhcl将ph调节至ph1。分离各相，有机层用水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-4％meoh/dcm)，得到标题化合物，为黄色油状物(52mg，18％产率)；m/z＝344.8(mh)+。
实施例96
3-溴-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在0℃下向10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-10(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(462mg，1.51mmol)的etoh(10ml)溶液中滴加nbs(295mg，1.66mmol)在etoh(5ml)中的悬浮液。使反应混合物经1小时温热至室温。此后，将反应混合物浓缩，并将残余物质在etoac和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。除去水层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-20％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(561mg，97％产率)。m/z＝384.9(mh)+。
实施例97
10-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中，将3-溴-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.078mmol)、pd(pph3)4(9mg，0.008mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(14mg，0.093mmol)在1,4-二氧六环(0.4ml)和2mna2co3(0.155ml，mmol)中的混合物脱气5分钟，然后盖上小瓶并在110℃下加热30分钟。此后，将反应混合物用etoac和水稀释，并通过celite垫。分离各相。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残留的物质通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-20％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(28mg，87％产率)；m/z＝313.4(mh)+。
实施例98
10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向3,3-二甲基-9-硫杂-7-氮杂三环[4.3.0.02,4]壬-1(6),7-二烯-8-胺(80％纯度，300mg，1.33mmol)的nmp(10ml)溶液中加入nahco3(246mg，2.93mmol)。将所得溶液加热至90℃，然后滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(337μl，2.66mmol)。将所得溶液在90℃再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在etoac(150ml)和水(150ml)之间分配。分离各相，有机相进一步用水(3x100ml)、盐水(2x100ml)洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到棕色油状标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤(745mg，估计纯度为50％)；m/z＝276.9(mh)+。
实施例99
3-氨基-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将5mhcl(20ml)加入3-(苄基氨基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.49mmol)中并回流3小时。冷却的反应混合物用etoac(20ml)洗涤，水相浓缩，得到橙色固体，将其通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0至100％etoac/庚烷，然后10％meoh/dcm)，得到标题化合物，为棕色固体(140mg，72％纯度)；m/z＝322.4(mh)+。
实施例100
10-叔丁基-3-乙酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将乙酸酐(1ml)加入3-氨基-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基]甲酸乙酯(72％纯度，55mg，0.12mmol)中。将反应物在室温下搅拌18小时，然后在40℃下加热16小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为棕色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤(40mg，18％纯度，16％产率)；m/z＝364.0(mh)+。
实施例101
10-叔丁基-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丁酸乙酯(198mg，0.951mmol)加入6-叔丁基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，0.48mmol)的nmp(0.8ml)溶液中。将反应在氮气下密封并在75℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，然后用etoac和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。除去水层，有机层用饱和盐水(x4)充分洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。通过fcc在二氧化硅上纯化残留物(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为红色油状物(39mg，26％产率)；m/z＝321.4(mh)+。
实施例102
10-叔丁基-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向压力管中加入3-溴-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.260mmol)、甲磺酰胺(30mg，0.31mmol)、pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、xantophos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(118mg，0.363mmol)和1,4-二氧六环(0.5ml)。反应物用氮气脱气10分钟。将管密封并在95℃下搅拌18小时。将混合物冷却并用甲磺酰胺(30mg，0.31mmol)、pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、xantophos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(118mg，0.363mmol)和二氧六环(0.4ml)再次处理。将反应脱气，密封并在95℃下再搅拌24小时。使混合物冷却，然后用etoac(15ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物用fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：25-30％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为橙色固体(30mg，27％产率)；m/z＝400.4(mh)+。
实施例103
9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(800mg，3.65mmol)的dme(2ml)溶液中滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.632ml，4.02mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.90ml，12.1mmol)，将反应混合物在85℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用冰/水(30ml)稀释，并用浓氨水(5ml)碱化。通过过滤收集所得固体，在空气中干燥并通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为棕色固体(200mg，58％纯度，10％产率)；m/z＝314.9(mh)+。
实施例104
9-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用7-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺代替4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(47％产率)；m/z＝331.3(mh)+。
实施例105
3-碘-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(310mg，0.951mmol)的etoh(5ml)溶液中滴加n-碘代琥珀酰亚胺(257mg，1.14mmol)在etoh(2ml)中的悬浮液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的n-碘代琥珀酰亚胺(257mg，1.14mmol)，将反应混合物搅拌18小时并浓缩。然后将残余物质在etoac(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(370mg，84％产率)；m/z＝432.9(mh)+。
实施例106
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
将10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(172mg，0.530mmol)和亚硫酰氯(225μl，2.63mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流2小时。此后将反应混合物冷却至室温并浓缩，与甲苯共沸(x2)。将残余物质溶于dcm中，加入氢氧化铵(2.1ml，21mmol)。将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物浓缩并在etoac和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。通过过滤收集不溶物质。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡褐色固体。将该物质与不溶物合并，得到标题化合物(142mg，98％产率)；m/z＝278.1(mh)+。
实施例107
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲腈
在0℃下向10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺(142mg，0.43mmol)和吡啶(104μl，1.29mmol)在thf(1.4ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(92μl，0.64mmol)。使所得溶液经16小时温热至室温。此后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和etoac之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残余物质溶于dcm中，吸附在硅胶上，用fcc在二氧化硅上进行纯化，洗脱液：0-100％etoac/庚烷，得到标题化合物，为黄色固体(45mg，40％产率)；m/z＝260.1(mh)+。
实施例108
10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(252μl，2.00mmol)加入6-[(三氟甲基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(250mg，1.00mmol)的nmp(1.7ml)溶液中。将反应物在氮气下密封并在75℃下搅拌1小时，并经60小时冷却至室温。将反应混合物用etoac和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。除去水层，有机层用饱和盐水(x4)充分洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。通过fcc在二氧化硅上纯化残余物质(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(131mg，38％产率)；m/z＝347.0(mh)+。
实施例109
10-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-甲基硫基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-[(三氟甲基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(29％产率)；m/z＝293.0(mh)+。
实施例110
9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用5,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺代替4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(24％产率)；m/z＝314.9(mh)+。
实施例111
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-叔丁基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-[(三氟甲基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(21％产率)；m/z＝303.1(mh)+。
实施例112
3-氯-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在0℃下向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(78mg，0.26mmol)在etoh(3ml)中的溶液中加入n-氯代琥珀酰亚胺(34mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物再冷却至0℃，加入另外的n-氯代琥珀酰亚胺(34mg，0.26mmol)。在室温下继续搅拌60小时。将反应混合物浓缩，由此得到的残余物在etoac(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。除去水层，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到棕色残余物，经fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液为：0至100％etoac/庚烷，得到标题化合物，为白色固体(25mg，25％产率)；m/z＝341.4(mh)+。
实施例113
10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇(1.10g，6.62mmol)的dma(25ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.25ml，9.93mmol)。将所得溶液在惰性气氛下在100℃下搅拌3小时。将冷却的混合物倒入冰水(约150ml)中，过滤所得混合物，固体用更多的水洗涤。将其在热meoh中研磨并再次过滤。收集的固体在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色固体(600mg，35％产率)；m/z＝263.0(mh)+。
实施例114
10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(150mg，0.57mmol)在dma(5ml)中的溶液中加入(溴甲基)苯(102μl，0.860mmol)，然后加入k2co3(158mg，1.14mmol)。将溶液在75℃下搅拌2小时，然后倒入水(20ml)中。所得混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x50ml)洗涤，用mgso4干燥并蒸发至干。所得粗油通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：5-75％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(137mg，68％产率)；m/z＝353.0(mh)+。
实施例115
9,10-二氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6,7-二氟-1,3-苯并噻唑-2-胺代替4,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(92％产率)；m/z＝282.9(mh)+。
实施例116
10-(环戊基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用碘代环戊烷代替(溴甲基)苯(58％产率)；m/z＝331.4(mh)+。
实施例117
9-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向7-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.00g，4.36mmol)的dme(20ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.70g，8.73mmol)。将所得混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时，然后倒入水(约100ml)中，用氨水中和至约ph7。过滤所得混合物，真空干燥固体。然后将收集的固体在热的meoh中研磨并过滤，得到标题化合物，为米色固体(254mg，18％产率)；m/z＝324.9(mh)+。
实施例118
11-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的5-氯-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺和7-氯-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(1:1,2.50g，4.65mmol)的混合物在dme(75ml)中的溶液中滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.93ml，18.6mmol)。反应在85℃下加热20小时。使反应冷却至室温，用冰/水(30体积)稀释并用浓nh3(水溶液)中和。通过过滤收集所得沉淀，然后通过自动反相制备型hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，4％)；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.32(t,3h),4.31(q,2h),8.48(d,1h),8.66(s,1h),9.04(s,1h)。
实施例119
9-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备11-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，标题化合物也从制备型hplc柱洗脱(120mg，6％产率)；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.32(t,3h),4.31(q,2h),7.89(dd,1h),8.31(d,1h),9.14(s,1h)。
实施例120
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇(7％产率)；m/z＝261.0(mh)+。
实施例121
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺代替2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇并且通过fcc纯化(洗脱液：0-60％etoac/庚烷)而不是通过研磨纯化(6％产率)；m/z＝276.3(mh)+。
实施例122
10-氯-9-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向6-氯-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.40mmol)的dme(10ml)溶液中滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.88ml，5.59mmol)，反应混合物在75℃下搅拌。18小时后，将反应混合物冷却至室温，然后加入冰/水(50ml)。悬浮液用氢氧化铵(约5ml)中和并过滤。固体用水(10ml)、然后用meoh洗涤。将洗涤液浓缩并在meoh中研磨，得到第二批固体，通过过滤分离。合并固体，得到标题化合物，为棕褐色固体(70mg，16％产率)；m/z＝310.9(mh)+。
实施例123
9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用4-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺代替2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇(26％产率)；m/z＝264.9(mh)+。
实施例124
3-甲磺酰氨基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向压力管中加入3-碘-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)、甲磺酰胺(22mg，0.23mmol)、pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、xantphos(7mg，0.012mmol)和碳酸铯(53mg，0.16mmol)和1,4-二氧六环(0.6ml)。将悬浮液用氮气脱气10分钟。将管密封，将反应物在95℃加热18小时。将反应混合物冷却并用相同量的甲磺酰胺、pd2(dba)3、xantophos和碳酸铯再次处理。将反应物脱气并在95℃下再加热24小时。将反应混合物冷却，然后通过celitetm过滤，用meoh(50ml)洗涤。然后将合并的滤液浓缩。将残余物溶于etoac(15ml)中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩。粗产物用fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：25-30％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(46mg，65％产率)；m/z＝400.1(mh)+。
实施例125
9-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
将9-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.308mmol)、吡咯烷(51μl，0.62mmol)，pd2(dba)3(28mg，0.031mmol)、xantphos(18mg，0.031mmol)、碳酸铯(140mg，0.431mmol)和1,4-二氧六环(2ml)加入压力管中。将所得悬浮液用氮气脱气，然后加热至95℃保持16小时。在减压下除去溶剂，将残余物在etoac(10ml)和0.5mhcl(水溶液)(10ml)之间分配。保留有机层，水层用etoac(15ml)萃取。合并有机级分，用水(2x15ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(41mg，71％纯度，30％产率)；m/z＝316.0(mh)+。
实施例126
2-{9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯
在100℃下向搅拌的7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.48mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(30ml)溶液中加入4-溴-3-氧代丁酸乙酯(464mg，2.21mmol)，将溶液搅拌16小时。加入另外的4-溴-3-氧代丁酸乙酯(200mg，0.952mmol)，继续加热1小时，蒸发溶剂，残余物在二氧化硅上色谱分离(15-80％etoac/庚烷，起始材料和产物共洗脱)。在用0-10％meoh/dcm柱层析(strip)之后洗脱出更多的起始物质(143mg)。使用更多的4-溴-3-氧代丁酸乙酯(200mg，0.952mmol)将回收的7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(143mg，0.704mmol)再次送到上述环化条件下并加热2小时。蒸发后，合并的残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(107mg，22％产率)；m/z＝312.9(mh)+。
实施例127
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在室温下将过氧化氢水溶液(28％，72μl，0.58mmol)滴加到搅拌的9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.653mmol)、浓硫酸(35μl，0.65mmol)、3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.31mmol)和七水合硫酸铁(ii)(136mg，0.490mmol)的dmso(7ml)溶液中。30分钟后，加入额外的七水合硫酸铁(ii)(136mg，0.490mmol)和过氧化氢水溶液(28％，72μl，0.58mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。30分钟后，加入七水合硫酸铁(ii)(136mg，0.490mmol)和过氧化氢水溶液(28％，72μl，0.58mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和nahco3淬灭并用etoac(100ml)稀释。分离各相，有机层用水(5x35ml)洗涤，然后用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物用fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为灰白色固体(165mg，88％纯度，48％产率)；m/z＝462.1(mh)+。
实施例128
9-氯-10-氟-3-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(50mg，0.17mmol)在dmso(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸钠(157mg，1.00mmol)。将反应冷却至0℃，滴加叔丁基过氧化氢(229μl，1.67mmol)。将反应物在室温下搅拌66小时，然后加入更多的三氟甲磺酸钠(157mg，1.00mmol)。将反应冷却至0℃，滴加更多的叔丁基过氧化氢(229μl，1.67mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时，然后反应混合物中再次加入前述量的三氟甲磺酸钠和叔丁基过氧化氢，然后搅拌48小时。最后再次加入前述量的三氟甲磺酸钠和叔丁基过氧化氢，将混合物再搅拌48小时。然后将反应用etoac(20ml)稀释并用水(4x15ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc纯化(洗脱液：0-30％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(10mg，16％产率)；m/z＝366.9(mh)+。
实施例129
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
向6-叔丁基-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.45mmol)在etoh(3ml)中的溶液中加入2-溴丙-2-烯酸乙酯(可通过文献方法获得：j.org.chem.,1999,64,7618-7621)(312mg，1.74mmol)、三乙胺(405μl，2.91mmol)和氢醌(32mg，0.29mmol)。将反应混合物在压力管中在85℃下搅拌2小时，然后将反应混合物蒸发至干，将残余物溶于etoac(30ml)中，溶液用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为紫色油状物(236mg，70％纯度，37％产率)；m/z＝305.6(mh)+。
实施例130
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
将2-溴丙-2-烯酸苄酯(可通过文献方法获得：wo2010/127856a1,2010)(1.54g，5.86mmol)、7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.00g，4.89mmol)、氢醌(108mg，0.977mmol)和etoh(10ml)加入压力管中，所得悬浮液加热至85℃保持1小时。加入三乙胺(1.36ml，9.77mmol)，所得溶液在85℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，将所得油在etoac(20ml)和1mhcl(20ml)之间分配。有机层被保留。使用饱和碳酸氢钠将水层调节至约7-8，并用更多的etoac(2x15ml)萃取。合并有机级分，用水(2x15ml)和饱和盐水(25ml)洗涤，用mgso4干燥。在减压下除去溶剂，残余物通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液：0-5％meoh/dcm。使用fcc在反相二氧化硅上进行进一步纯化，洗脱液：0-100％mecn/水(两者中+0.1％甲酸)，得到标题化合物，为粉红色油状物(354mg，90％纯度，22％产率)；m/z＝301.0(mh)+。
实施例131
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸甲酯
将7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(641mg，3.13mmol)、2-溴丙-2-烯酸苄酯(83％，1.00g，3.44mmol)和meoh(8ml)加入压力管中，将所得溶液加热至70℃保持1小时。加入三乙胺(0.87ml，6.30mmol)，将溶液再加热至70℃保持2小时。加入更多的2-溴丙-2-烯酸苄酯(83％，0.50g，1.72mmol)，将溶液在70℃下搅拌2小时。加入更多的2-溴丙-2-烯酸苄酯(83％，0.5g，1.72mmol)。将溶液在70℃再搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并在etoac(20ml)和1mhcl(20ml)之间分配，分离各相。使用饱和碳酸氢钠将水层调节至ph7并过滤，得到固体。通过自动反相hplc(低ph法)纯化固体，得到标题化合物，为粉红色固体(113mg，12％产率)；m/z＝287.1(mh)+。
实施例132
3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在0℃下向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(511mg，1.67mmol)的etoh(10ml)溶液中滴加nbs(327mg，1.83mmol)在etoh(7ml)中的悬浮液。使反应混合物经1小时温热至室温。此后将反应混合物浓缩。将残余物质在etoac和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。除去水层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-20％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(360mg，56％产率)；m/z＝386.7(mh)+。
实施例133
3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.078mmol)、三丁基(乙炔基)锡烷(75μl，0.19mmol)、pd(pph3)4(9mg，0.008mmol)和dmf(0.4ml)。将反应混合物脱气5分钟，然后在80℃加热4小时。将反应混合物冷却，然后在etoac和1m氯化氢水溶液之间分配，并通过celite过滤。分离各相，有机层用饱和食盐水(x3)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液为0-20％etoac/庚烷，得到所需产物，为紫色油状物(17mg，86％纯度，57％产率)；m/z＝331.1(mh)+。
实施例134
10-氯-11-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备11-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-氯-5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺代替5-氯-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(94％产率)；m/z＝365.0(mh)+。
实施例135
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺代替6-叔丁基-1,3-苯并噻唑-2-胺(55％产率)；m/z＝327.0(mh)+。
实施例136
3-溴-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(1.00g，3.35mmol)和etoh(22ml)。加入nbs(655mg，3.68mmol)，将所得悬浮液搅拌5小时。将混合物超声处理，并通过过滤收集沉淀物，并用etoh冲洗。将所得固体溶于dcm(20ml)中，用饱和nahco3(水溶液)(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物在meoh中研磨，得到标题化合物，为白色固体(550mg，44％产率)；m/z＝376.9(mh)+。
实施例137
9-氯-10-氟-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向密封管中加入3-溴-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(300mg，0.794mmol)、甲磺酰胺(76mg，0.79mmol)、pd2(dba)3(73mg，0.079mmol)、xantphos(35mg，0.060mmol)、碳酸铯(362mg，1.11mmol)和1,4-二氧六环(4.5ml)。将悬浮液脱气，密封，然后在95℃加热18小时。将反应用甲磺酰胺(76mg，0.79mmol)、pd2(dba)3(73mg，0.079mmol)、xantphos(35mg，0.060mmol)、碳酸铯(362mg，1.11mmol)重新处理并脱气。反应在95℃下加热24小时。将反应用甲磺酰胺(76mg，0.79mmol)、pd2(dba)3(73mg，0.079mmol)、xantphos(35mg，0.060mmol)、碳酸铯(362mg，1.11mmol)重新处理并脱气。将反应物在95℃下再加热24小时。将混合物冷却，用etoac稀释，超声处理，倾出溶液(50ml)。弃去溶液，保留在管中的固体用meoh处理并进行超声处理。将所得悬浮液过滤(x2)以除去钯残余物并将滤液蒸发至干。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(46mg，15％产率)；m/z＝392.0(mh)+。
实施例138
9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol)、pd2(dba)3(7.5mg，0.01mmol)、cs2co3(59mg，0.18mmol)、xantphos(15mg，0.026mmol)和吗啉(28μl，0.32mmol)(0.65ml)，随后加入1,4-二氧六环(0.65ml)。将反应混合物脱气5分钟，然后在100℃加热16小时。将反应混合物冷却，在etoac和1mhcl水溶液之间分配，并通过celitetm过滤。分离各相，有机层用饱和食盐水(x3)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液为0-30％etoac/庚烷，得到标题化合物，为浅黄色油状物(30mg，58％产率)；m/z＝392.6(mh)+。
实施例139
9-氯-10-氟-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(400mg，1.97mmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(339μl，2.17mmol)，溶液在65℃下加热18小时。使反应冷却至室温，形成固体，通过过滤收集。向固体中加入dmso(1ml)和meoh(0.5ml)，并将该悬浮液进行超声处理。通过过滤收集固体，得到标题化合物，为黄色固体(28mg，5％产率)；m/z＝313.0(mh)+。
实施例140
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
将7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(91％，780mg，3.45mmol)、2-溴丙-2-烯酸乙酯(1.05g，4.14mmol)、三乙胺(0.96ml，6.9mmol)、氢醌(76mg，0.69mmol)和etoh(8ml)加入压力管中，所得悬浮液在85℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并在etoac(20ml)和水(20ml)之间分配。取有机层，水层用etoac(15ml)萃取。合并有机层，用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，用mgso4干燥。过滤后，减压除去溶剂。将残余物悬浮于dcm中并过滤。将滤液蒸发并通过酸性反相fcc纯化，洗脱液：15-40％mecn/水(+0.1％甲酸)，得到标题化合物，为粉红色油状物(388mg，37％产率)；m/z＝301.0(mh)+。
实施例141
(4s)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯和(4r)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(任意指定的构型)
使用sfc在luxc-4柱上拆分外消旋的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(166mg，0.55mmol)，得到标题化合物(48mg，29％产率；59mg，36％产率)。
实施例142
9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入3-溴-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.265mmol)、pd2(dba)3(15mg，0.026mmol)、cs2co3(121mg，0.371mmol)、xantphos(31mg，0.053mmol)、吗啉(57μl，0.66mmol)和脱气的二氧六环(1.5ml)。将小瓶用氮气冲洗，密封并在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却并用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。分离各相，水相用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(15ml)洗涤，干燥(na2so4)，将混合物过滤并浓缩滤液。将粗残余物溶于dmso(1ml)和meoh(0.5ml)中并超声处理。加入两滴水。将所得悬浮液进行超声处理，通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物，为橙色固体(34mg，46％纯度，15％产率)；m/z＝384.1(mh)+。
实施例143
10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
将2-溴丙-2-烯酸乙酯(85％，4.79g，22.8mmol)、6-溴-7-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(5.00g，19.0mmol)、三乙胺(5.3ml，38mmol)、氢醌(209mg，1.90mmol)和etoh(50ml)加入压力管中。将反应混合物加热至85℃保持5小时。减压除去溶剂，所得固体与乙醚搅拌，通过过滤除去固体。滤液在减压下浓缩并通过fcc使用反相二氧化硅纯化，洗脱液：0-100％mecn/水(+0.1％甲酸)，得到标题化合物，为粉红色胶状物(1.07g，15％产率)；m/z＝360.9(mh)+。
实施例144
9,10-二氯-12-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的6,7-二氯-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(900mg，2.58mmol)的dma(22ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(610μl，3.88mmol)。反应在85℃加热3小时，随后浓缩反应物。将残余物溶于etoac(100ml)中并用水(75ml)洗涤。水层用etoac(3x75ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(1.20g，36％纯度，38％产率)；m/z＝444.1(mh)+。
实施例145
10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中在4℃下将吗啉(26mg，0.29mmol)和甲醛(37％水溶液；24mg，0.29mmol)在acoh(1ml)中的溶液搅拌1小时。此后，加入10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.098mmol)，盖上反应小瓶，在120℃、微波照射下加热20分钟。通过加入5mnaoh水溶液将反应介质碱化，并用etoac稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并将滤液真空浓缩。残留的物质通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液为0-40％etoac/庚烷，得到标题化合物，为无色固体(27mg，66％产率)；m/z＝406.2(mh)+。
实施例146
10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用6-溴-7-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺代替2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇(59％产率)；m/z＝360.8(mh)+。
实施例147
10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中加入1-(羟甲基)哌啶-2-酮(可通过文献方法获得：j.med.chem.,1995,38,4198-4210)(25mg，0.20mmol)、10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.098mmol)、浓硫酸(1滴)和acoh(1ml)。将混合物在120℃、微波照射下加热80分钟。此后，将反应混合物用1mnaoh水溶液碱化并用etoac(x2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。残留的物质通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(33mg，75％产率)；m/z＝418.2(mh)+。
实施例148
3,9,9,11,11-五甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-2-氧代丁酸乙酯(198mg，0.951mmol)加入5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，0.475mmol)的nmp(0.8ml)溶液中。将反应物在氮气下密封并在75℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，并老化16小时，然后用etoac和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。除去水层，有机层用盐水充分洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。该残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为深红色油状物(84mg，66％纯度，36％产率)；m/z＝321.6(mh)+。
实施例149
9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(52％产率)；m/z＝406.2(mh)+。
实施例150
3-(2-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在压力管中将3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.260mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(47mg，0.026mmol)、2mna2co3(水溶液)(519μl，1.04mmol)和四(三苯基膦)合钯(30mg，0.03mmol)在1,4-二氧六环(1.3ml)中的混合物脱气10分钟。将管密封并在110℃下加热18小时。将反应混合物用etoac和h2o稀释，通过celitetm垫。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。残留的物质通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-20％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(80mg，73％产率)；m/z＝413.7(mh)+。
实施例151
9-氯-10-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(23％产率)；m/z＝350.0(mh)+。
实施例152
10-叔丁基-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中在室温下将(2-甲氧基乙基)二甲胺(13mg，0.15mmol)和甲醛(37％水溶液；12mg，0.15mmol)在acoh(0.5ml)中的溶液搅拌1小时。此后，加入10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(15mg，0.049mmol)并将反应小瓶密封并在120℃、微波照射下加热20分钟。将反应物用相同的初始量的(2-甲氧基乙基)二甲胺(13mg，0.15mmol)和甲醛(12mg，0.15mmol)重新处理两次，并在每次再处理后在微波中在120℃下加热20分钟。此后，将反应混合物用1m氢氧化钠水溶液碱化，并用20％ipa/dcm(x2)萃取。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残留的物质通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(15mg，60％产率)；m/z＝408.2(mh)+。
实施例153
9-氯-10-环丙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.695mmol)、环丙基硼酸(119mg，1.39mmol)和cs2co3(340mg，1.04mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中加入pd(pph3)4(0.080g，0.070mmol)。将所得混合物用氮气脱气，然后在100℃下搅拌16小时。然后将混合物用etoac(50ml)稀释，并用水(25ml)、1mhcl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并将滤液蒸发至干。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(79mg，35％)；m/z＝321.1(mh)+。
实施例154
3-(4-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基甲酸乙酯
使用制备3-(2-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用(4-甲氧基苯基)硼酸代替(2-甲氧基苯基)硼酸(75％产率)；m/z＝413.2(mh)+。
实施例155
10-叔丁基-3-(乙酰氨基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在压力管中加入n-(羟甲基)乙酰胺(35mg，0.39mmol)、10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.098mmol)、硫酸(1滴)和acoh(1ml)。将该混合物在120℃加热条件下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加入更多的n-(羟甲基)乙酰胺(35mg，0.39mmol)，继续加热20小时。将反应混合物用1m氢氧化钠水溶液碱化，用etoac(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(13mg，32％产率)；m/z＝378.3(mh)+。
实施例156
3-[(乙酰氧基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中，在室温下将叔丁基甲基胺(51mg，0.59mmol)和甲醛(37％水溶液；48mg，0.60mmol)在acoh(1ml)中的溶液搅拌1小时。此后加入10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30mg，0.098mmol)，盖上反应小瓶并在120℃、微波照射下加热20分钟。加入更多的叔丁基甲基胺(51mg，0.59mmol)和甲醛(37％水溶液；48mg，0.60mmol)，盖上反应小瓶，在120℃、加热条件下加热16小时。此后，将反应混合物用1m氢氧化钠水溶液碱化，并用etoac(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(40mg，92％纯度，99％产率)；m/z＝379.6(mh)+。
实施例157
10-叔丁基-3-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备3-[(乙酰氧基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用n,o-二甲基羟胺盐酸盐代替叔丁基甲基胺，并且在微波照射之后不再进一步加热。用20％ipa/dcm而不是etoac萃取(63％产率)；m/z＝380.6(mh)+。
实施例158
3-环丙基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将环丙基硼酸(31mg，0.36mmol)加入3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)、pd(oac)2(5.8mg，0.026mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(9.6mg，0.026mmol)和磷酸三钾(193mg，0.908mmol)在甲苯(1.3ml)和水(0.2ml)的混合物中。将所得混合物在微波条件下加热至120℃保持1小时。将混合物用相同初始量的四氟硼酸三环己基鏻、pd(oac)2和环丙基硼酸再处理两次，并在每次再处理后在微波条件下在120℃下加热1小时。将混合物溶于etoac(25ml)中，用水(10ml)和饱和nh4cl水溶液(10ml)洗涤。将水洗液用etoac(20ml)反萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：20-25％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为灰白色固体(35mg，66％纯度，26％产率)；m/z＝347.2(mh)+。
实施例159
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸叔丁酯
向搅拌的7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(2.07g，10.2mmol)在etoh(25ml)中的溶液中加入2-溴丙-2-烯酸叔丁酯(可通过文献方法获得：eur.j.inorg.chem.,2006,18,3622-3626)(2.54g，12.3mmol)、三乙胺(2.85ml，20.4mmol)和氢醌(113mg，1.02mmol)。将反应混合物加热至85℃保持24小时。在减压下除去溶剂，残余物通过反相fcc纯化，洗脱液：15-40％mecn/水(+0.1％甲酸)中，得到标题化合物，为粉红色胶状物(713mg，85％纯度，18％产率)；m/z＝329.1(mh)+。
实施例160
9-氯-10-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基甲酸乙酯
在压力管中向10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.695mmol)的1,4-二氧六环(2ml)溶液中加入(1e，4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮双((1z，4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)合二钯(64mg，0.070mmol)、(9,9-二甲基-9h-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(40mg，0.070mmol)和cs2co3(340mg，1.04mmol)。将所得溶液用氮气脱气10分钟，然后加入吗啉(120μl，1.39mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌16小时，冷却并倒入etoac(25ml)中。有机层用1mhcl(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用mgso4干燥，混合物过滤并将滤液蒸发至干。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-10％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为奶油色固体(91mg，36％产率)；m/z＝366.1(mh)+。
实施例161
9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的6,7-二氯-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.00g，2.87mmol)在dme(30ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.81ml，11.5mmol)。将反应混合物在85℃下加热，倒入冰/水(35ml)中并用2m氨溶液中和。通过过滤收集包含产物的所得沉淀。含水滤液用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并浓缩滤液。将所得残余物与先前的沉淀物合并，并通过自动反相hplc(低ph法)纯化。将所得固体在meoh中研磨，得到标题化合物，为奶油色固体(85mg，7％产率)；m/z＝444.1(mh)+。
实施例162
9-氯-10-(哌啶-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基甲酸乙酯
将10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.695mmol)、哌啶(137μl，1.39mmol)、pd2(dba)3(64mg，0.070mmol)、xantphos(40mg，0.070mmol)、碳酸铯(317mg，0.973mmol)和1,4-二氧六环(2.5ml)加入压力管中，将所得悬浮液脱气，然后密封并加热至95℃保持16小时。将冷却的反应混合物用etoac(10ml)和水(10ml)稀释并过滤。分离滤液相，保留有机层。水层用etoac(15ml)再萃取。合并有机级分，用饱和盐水(20ml)洗涤，水层用etoac(15ml)再次萃取。合并有机级分，用mgso4干燥，减压除去溶剂。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-60％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(160mg，90％纯度，57％产率)；m/z＝364.1(mh)+。
实施例163
3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替吗啉(50％产率)；m/z＝398.5(mh)+。
实施例164
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中加入在dmf/水(0.38ml/20μl)中的3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(120mg，0.311mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(106mg，0.343mmol)、pd(dppf)cl2.dcm(51mg，0.062mmol)和磷酸三钾(132mg，0.623mmol)，将反应混合物在120℃加热2小时。然后将其冷却，溶解在etoac(30ml)中，用水(15ml)洗涤，然后用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤。水层进一步用etoac(20ml)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物用fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0至100％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为黄色固体(110mg，69％产率)；m/z＝388.3(mh)+。
实施例165
3-({4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-18),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用n-boc哌嗪代替吗啉且使用1mnaoh(水溶液)代替5mnaoh溶液(49％产率)；m/z＝505.40(mh)+。
实施例166
10-叔丁基-3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用2-羟乙基哌嗪代替吗啉且使用1mnaoh(水溶液)代替5mnaoh(水溶液)(60％产率)；m/z＝449.3(mh)+。
实施例167
10-叔丁基-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8)3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用2-甲氧基乙基哌嗪代替吗啉且使用1mnaoh(水溶液)代替5mnaoh(水溶液)(77％产率)；m/z＝463.4(mh)+。
实施例168
10-叔丁基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用n-甲基哌嗪代替吗啉且使用1mnaoh(水溶液)代替5mnaoh(水溶液)(86％产率)；m/z＝419.3(mh)+。
实施例169
3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用n-乙酰基哌嗪代替吗啉且使用1mnaoh(水溶液)代替5mnaoh(水溶液)(85％产率)；m/z＝447.3(mh)+。
实施例170
9-氯-10-氟-3-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8)-3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺代替吗啉。另外，通过自动反相hplc(低ph法)纯化来自沉淀的滤液(17％产率)，m/z＝411.2(mh)+。
实施例171
3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用二甲胺盐酸盐(4eq)代替吗啉且使用cs2co3(5eq)。得到标题化合物，为浅棕色固体(24％产率)；m/z＝350.5(mh)+。
实施例172
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(300mg，1.00mmol)的悬浮液中加入18.7m硫酸(107μl，2.00mmol)和硫酸铁(2+)水合物(1:1:7)(84mg，0.301mmol)。然后滴加50％过氧化氢水溶液(171μl，3.01mmol)。2分钟后，加入硫酸铁(2+)水合物(1:1:7)(84mg，0.301mmol)。然后将反应搅拌30分钟，然后滴加50％过氧化氢水溶液(171μl，3.01mmol)，然后加入硫酸铁(2+)水合物(1:1:7)(84mg，0.301mmol))。15分钟后，过滤反应混合物。通过加入0.2mnaoh(水溶液)(50ml)淬灭滤液，通过过滤收集所得沉淀。将该物质溶于dmso/meoh(2:1；1.5ml/100mg)中，超声处理并过滤。滤液通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(32mg，4％产率)；m/z＝454.1(mh)+。
实施例173
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(71％产率)；m/z＝369.9(mh)+。
实施例174
3-{4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用n-boc-哌嗪代替吗啉(13％产率)；m/z＝491.9(mh)+。
实施例175
9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
在0℃下向3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(70％纯度，42mg，0.060mmol)在meoh(0.6ml)中的溶液中加入accl(10μl)，将得到的溶液经1小时温热至室温。将溶液再冷却至0℃，进一步加入accl(20μl)，反应混合物在2小时内温热至室温，然后浓缩并与甲苯(x2)共沸，得到标题化合物，为浅色红色固体(41mg，44％纯度，77％产率)；m/z＝391.1(mh)+。
实施例176
3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用3-{1-[(叔丁氧羰基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(89％产率)；m/z＝388.1(mh)+。
实施例177
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用乙酰基哌嗪(2.5eq)代替吗啉(60％产率)；m/z＝433.8(mh)+。
实施例178
9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
使用制备10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于将反应混合物加热4小时，之后将反应混合物浓缩。将残余物溶于etoac(25ml)中，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为浅粉红色凝胶(7％产率)；m/z＝446.1(mh)+。
实施例179
9,9,11,11-四甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将异丙烯基三氟硼酸钾(138mg，0.934mmol)加入包含3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(400mg，1.04mmol)、pd(oac)2(23mg，0.010mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(38mg，0.10mmol)和碳酸铯(676mg，2.08mmol)的mecn(4.5ml)和水(0.4ml)的混合物中。将所得混合物用氮气脱气，然后在密封管中加热至100℃保持1小时。将冷却的反应混合物溶于etoac(25ml)中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：20-80％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为无色油状物(107mg，84％纯度，50％产率)；m/z＝347.6(mh)。
实施例180
9,9,11,11-四甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
制备9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用1-甲基哌嗪(2.5eq)代替吗啉(25％产率)；m/z＝405.7(mh)+。
实施例181
3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(29％纯度，10.0g，6.4mmol)在dcm(100ml)中的悬浮液中加入tfa(20ml)。将反应物在室温下搅拌6小时，然后浓缩。将残余物溶解在最小体积的dcm/meoh(1:1)中，然后通过scx二氧化硅过滤纯化。加载溶液后，将柱用dcm洗涤，然后用meoh洗涤，然后用dcm洗涤，然后用meoh洗涤。产物用7mnh3/meoh洗脱。然后将氨溶液浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(2.47g，86％lcms纯度，93％产率)；m/z＝354.0(mh)+。
实施例182
9-氯-10-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
向3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(86％纯度，500mg，1.22mmol)在dcm(20ml)的悬浮液中加入甲醛(455μl，6.08mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(644mg，3.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌66小时，然后过滤。滤液用水(15ml)稀释，水层用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过自动反相hplc(低ph法)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(30mg，7％产率)；m/z＝368.1(mh)+。
实施例183
9-氯-3-环丙基-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯
使用制备3-环丙基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用3-溴-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(19％产率)；m/z＝339.0(mh)+。
实施例184
9,9,11,11-四甲基-3-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯
将3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.260mmol)、pd2(dba)3(47mg，0.052mmol)、xantphos(31mg，0.052mmol)、甲硫醇钠(37mg，0.52mmol)和dipea(90μl，0.52mmol)在1,4-二氧六环(1.3ml)中的悬浮液用氮气脱气，然后密封并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并在etoac和饱和nahco3水溶液之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩滤液。残余物通过fcc纯化(洗脱液：0-14％etoac/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(33mg，81％纯度，29％产率)；m/z＝353.5(mh)+。
实施例185
9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
加入6,7-二氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.28mmol)和2-溴丙-2-烯酸乙酯(817mg，4.56mmol)在etoh(15ml)的溶液中加入三乙胺(635μl，4.56mmol)和氢醌(50mg，0.46mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌。加热5小时后，加入另外部分的2-溴丙-2-烯酸乙酯(817mg，4.56mmol)。再过11小时后，将反应混合物蒸发至干，然后与dcm一起搅拌。将所得混合物过滤并蒸发滤液。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(洗脱液：0-50％etoac/庚烷)，得到乙酯中间体(70％纯度，155mg)。将其溶于etoh(5ml)中，加入lioh.h2o(27mg，0.65mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，溶于水(20ml)中，并用1mhcl(水溶液)酸化至ph2。所得沉淀用dcm(3x50ml)萃取。将水层蒸发至干并进行自动反相hplc纯化(低ph法)，得到标题化合物，为白色固体(25mg，27％产率)；m/z＝289.0(mh)+；1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ4.51(dd，1h)，4.60(dd，1h),5.18(dd，1h),7.29(d，1h),7.66(d，1h)。未观察到可交换的质子。
实施例186
2-羟基-2-{9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸
向2-羟基-2-{9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}乙酸甲酯(50％,232mg，0.36mmol)在水(1ml)和etoh(5ml)中的溶液中加入lioh.h2o(30mg，0.72mmol)。然后将所得溶液在40℃加热2小时。然后将反应混合物浓缩至干，用水稀释并酸化至ph1。将反应混合物用dcm稀释，分离有机层，水层用dcm洗涤。然后将水层浓缩。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(33mg，30％产率)；m/z＝309.3(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.09(s,6h),1.30(s,6h),1.67(s,2h),2.49(s,2h),4.99(s,1h),5.58(s,1h),7.57(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例187
9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(19mg，0.06mmol)和lioh.h2o(3mg，0.12mmol)的etoh:h2o(1:1,0.6ml)溶液加热至60℃保持30分钟。此后，将反应混合物浓缩，与甲苯(x3)共沸并溶解于dmso中，通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(8mg，46％)；m/z＝281.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.32(s,6h),1.49(s,6h),2.79(s,2h),8.29(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例188
2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}-2-羟基乙酸
向搅拌的2-{9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}-2-羟基乙酸乙酯(52mg，0.14mmol)在etoh(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh.h2o(17mg，0.42mmol)。反应在75℃加热。1.5小时后，经6小时分批加入lioh.h2o(29mg，0.69mmol)且然后加入naoh(27mg，0.69mmol)来重新处理反应混合物。加热总共8小时后，将反应浓缩，溶于水(20ml)中，并用dcm(10ml)洗涤。水相用1mhcl酸化至ph1并浓缩。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg，15％产率)；m/z＝317.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ6.76(s,1h),9.27(d,1h),9.41(d,1h),9.64(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例189
1-{10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-基}-3-甲磺酰基脲
将叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(88μl，0.41mmol)加入10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(95mg，0.34mmol)、甲磺酰胺(34mg，0.36mmol)和k2co3(104mg，0.751mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中。将混合物在氮气下密封并在85℃下搅拌5.5小时。将反应冷却至室温，用etoac(30ml)稀释，并用1mhcl(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相用na2so4干燥，过滤混合物，浓缩滤液。通过自动反相hplc(低ph法)纯化残余物，并通过二氧化硅塞段过滤来进一步纯化，用0-5％meoh/dcm洗脱，得到标题化合物，为浅棕色固体(9mg，7％产率)；m/z＝371.3(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.93(s,9h),1.41-1.45(m,1h),1.56-1.60(m,1h),2.06-2.09(m,1h),2.43(d,1h),2.52-2.61(m,1h),2.68(dd,1h),2.74-2.84(m,1h),3.27(s,3h),7.49(s,1h),8.97(s,1h),10.16(s,1h)。
实施例190
10-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(57％产率)；m/z＝385.3(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.96(s,9h),1.32(m,1h),1.50-1.66(m,1h),1.95(d,1h),2.10(dd,1h),2.14-2.28(m,1h),2.41-2.63(m,1h),2.76(dd,1h),3.88(s,3h),7.01(d,2h),7.39(d,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例191
10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(50％纯度，745mg，1.35mmol)在etoh(25ml)和水(5ml)中的溶液中加入lioh.h2o(113mg，2.70mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。加入更多的lioh.h2o(113mg，2.70mmol)，并在70℃再加热1小时。将混合物蒸发至干，再溶于水(75ml)中，用2mhcl酸化至ph2，然后用dcm(2x50ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(108mg，32％产率)；m/z＝249.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.68(s,3h),1.12(s,3h),1.88(t,1h),2.24-2.33(m,1h),2.72(d,1h),3.08(dd,1h),8.23(s,1h),12.50(s,1h)。
实施例192
n-甲磺酰基-9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
将9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(37mg，0.13mmol)、edc(63mg，0.33mmol)、甲磺酰胺(13mg，0.13mmol)和dmap(48mg，0.40mmol)在dmf(1.3ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入先前描述量的edc、dmap和甲磺酰胺，继续再搅拌4小时。此后，将反应混合物用etoac稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液。除去水层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留的物质溶于dmso中，通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg，34％产率)；m/z＝358.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.32(s,6h),1.50(s,6h),2.79(s,2h),3.22(s,3h),8.39(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例193
n-甲磺酰基-10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺
在氮气下向10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(60mg，0.24mmol)的dcm(10ml)溶液中加入1滴dmf，然后加入草酰氯(62μl，0.72mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。将所得固体立即在氮气下溶于dcm(10ml)中，加入甲磺酰胺(29mg，0.30mmol)，然后加入dipea(86μl，0.48mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。加入更多的甲磺酰胺(29mg，0.3mmol)，然后加入dipea(86μl，0.48mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用1mhcl(2x25ml)和水(2x25ml)洗涤。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(29mg，37％产率)；m/z＝326.3(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.75(s,3h),1.17(s,3h),1.94(t,1h),2.26(dd,1h),2.78(dd,1h),3.11(dd,1h),3.34(s,3h),8.20(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例194
10-叔丁基-3-乙酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向搅拌的10-叔丁基-3-乙酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(18％纯度，41mg，0.11mmol)在etoh(3ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入2m氢氧化钠(0.11ml，0.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中再次加入2m氢氧化钠(0.11ml，0.22mmol)，并在室温下搅拌18小时，然后在50℃下加热3小时。将反应混合物冷却并真空除去etoh。将所得残余物用etoac(15ml)洗涤。将水相酸化至ph1-2并浓缩。通过自动反相hplc(低ph法)纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体(1.6mg，4.2％产率)；m/z＝336.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.00(s,9h),1.48-1.52(m,1h),1.61-1.65(m,1h),2.14-2.18(m,1h),2.20(s,3h),2.49-2.58(m,1h),2.64-2.81(m,2h),2.92-3.04(m,1h),8.45(s,1h)。甲酸盐。未观察到可交换的质子。
实施例195
10-叔丁基-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(37％产率)；m/z＝293.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.41(ddt,1h),1.52-1.58(m,1h),2.05-2.10(m,1h),2.42-2.48(m,1h),2.62–2.71(m,1h),2.77(s,3h),2.83-2.91(m,1h),3.15(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例196
10-叔丁基-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(24％产率)；m/z＝371.9(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.01(s,9h),1.51(dd,1h),1.60-1.70(m,1h),2.20-2.30(m,1h),2.52-2.60(m,1h),2.75-2.80(m,1h),2.92(m,1h),3.12(s,3h)。1质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例197
9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向搅拌的9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.635mmol)的etoh:水(2:1,3ml)溶液中加入lioh.h2o(29mg，0.70mmol)。将得到的悬浮液在45℃下搅拌18小时。加入更多的lioh.h2o(29mg，0.70mmol)，将反应混合物在65℃下加热2小时。在减压下蒸发etoh，并将水悬浮液进一步用水(3ml)稀释，用饱和柠檬酸水溶液(4ml)酸化至ph3。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(5mg，3％产率)；m/z＝286.8(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ7.57(d,1h),7.67(d,1h),8.96(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例198
9-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(7％产率)；m/z＝303.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.58(d,1h),7.73(t,1h),8.22(d,1h),9.03(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例199
3-碘-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-碘-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(21％产率)；m/z＝405.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.16(s,6h),1.37(s,6h),1.73(s,2h),3.07(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例200
10-叔丁基-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯
在氮气下向搅拌的10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲腈(45mg，0.17mmol)和二丁基(氧代)锡烷(50μl，0.17mmol)在二甲苯(0.85ml)中悬浮液中加入叠氮基(三甲基)硅烷(69μl，0.52mmol)。将所得溶液在130℃下加热2小时。此后，将反应混合物用meoh(2ml)稀释，并在室温下再搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用乙醚(3ml)和meoh(3ml)稀释。通过过滤分离所得沉淀。通过自动反相hplc(低ph法)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(3mg，5％产率)；m/z＝303.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.03(s,9h),1.55-1.65(m,1h),1.66-1.77(m,1h),2.25(dd,1h),2.51-2.64(m,1h),2.66-2.74(m,1h),2.77-2.83(m,1h),2.87-2.93(m,1h),8.10(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例201
10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
将10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(48mg，0.16mmol)和lioh.h2o(8mg，0.3mmol)在etoh(1.6ml)中的悬浮液在60℃下加热1小时。反应混合物用水和etoac稀释，弃去有机层。通过加入1mhcl(水溶液)将水层酸化至ph1，用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(29mg，63％产率)；m/z＝318.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.93(dd,1h),8.30(d,1h),8.57(d,1h),9.03(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例202
10-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(7％产率)；m/z＝265.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.57(s,3h),7.47(dd,1h),8.00(d,1h),8.08(d,1h),8.93(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例203
9,10-二氯-3-[(二甲基氨基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向9,10-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸(250mg，0.871mmol)的dmso(3ml)溶液中加入碘化二甲基(亚甲基)铵(azanium)(483mg，2.61mmol)。将所得溶液在压力管中在130℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10ml)中，过滤所得混合物。收集的固体通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体(32mg，11％产率)；m/z＝344.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ2.86(s,6h),7.76(d,1h),8.11(d,1h)。2质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例204
9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向搅拌的9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(120mg，0.38mmol)在etoh(3.5ml)中的悬浮液中加入1mnaoh(水溶液)(2.67ml，2.67mmol)。反应物在50℃加热50分钟。将反应浓缩，残余物用水(10ml)稀释。用1mhcl(水溶液)将ph调节至ph2。通过过滤收集所得固体，并在dcm中研磨，得到标题化合物，为白色固体(78mg，71％产率)；m/z＝286.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),8.42(d,1h),8.97(s,1h),12.75(s,1h)。
实施例205
3-[(二甲基氨基)甲基]-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(92mg，0.33mmol)的dmso(4ml)溶液中加入碘化二甲基(亚甲基)铵(183mg，0.99mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌2小时，然后冷却并加入水(50ml)。将混合物过滤并将滤液蒸发至干。使用自动反相hplc(低ph法)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(15mg，12％产率)；m/z＝336.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.08(s,6h),1.32(s,6h),1.65(s,2h),2.27(s,6h),2.85(s,2h),4.04(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例206
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(22％产率)；m/z＝275.4(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.36(s,9h),7.62(dd,1h),7.98-8.15(m,2h),8.92(s,1h),12.62(s,1h)。
实施例207
3-氯-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-氯-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-[(三氟甲基)硫基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(78％产率)；m/z＝313.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.09(s,6h),1.31(s,6h),1.65(s,2h),2.83(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例208
10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(132mg，0.375mmol)在etoh(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh.h2o(31mg，0.75mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时，然后蒸发至干，将残余物溶于水中，将溶液用1mhcl(水溶液)酸化至ph2。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为白色固体(81mg，67％产率)；m/z＝324.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ5.18(s,2h),7.23(dd,1h),7.35(dd,1h),7.41(t,2h),7.48(d,2h),7.77(d,1h),8.06(d,1h),8.88(s,1h),12.58(s,1h)。
实施例209
9,10-二氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,10-二氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯并且在meoh和水中研磨而不是在dcm中研磨(22％产率)。m/z＝254.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.76(dt,1h),8.06(ddd,1h),9.02(s,1h),12.77(s,1h)。
实施例210
9-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-吡啶-4-甲酸
使用制备3-[(二甲基氨基)甲基]-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸代替9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(8％产率)；m/z＝328.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.29(s,6h),4.23(s,2h),7.70(t,1h),8.02(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例211
10-(环戊基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-(环戊基甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(73％产率)；m/z＝302.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.55-1.67(m,2h),1.67-1.81(m,4h),1.91-2.00(m,2h),4.81-4.94(m,1h),7.10(dd,1h),7.64(d,1h),8.02(d,1h),8.87(s,1h),12.59(s,1h)。
实施例212
9-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
将9-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.308mmol)溶于etoh(10ml)和水(1ml)中。加入lioh.h2o(39mg，0.92mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于水中，并用1mhcl(水溶液)酸化至ph2。将所得混合物萃取到etoac(3x25ml)中。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并蒸发至干。所得残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(63mg，12％产率)；m/z＝297.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.56(t,1h),7.73(dd,1h),8.15-8.27(m,1h),8.99(s,1h),12.72(s,1h)。
实施例213
11-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用11-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(99％产率)；m/z＝337.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.48(d,1h),8.64(s,1h),8.95(s,1h),12.77(s,1h)。
实施例214
9-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(91％产率)；m/z＝336.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,1h),8.29(d,1h),9.04(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例215
12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用12-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。产物在meoh中研磨(39％产率)；m/z＝233.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.77(s,3h),7.37(d,2h),7.85-7.90(m,1h),8.62(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例216
12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用12-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(51％产率)；m/z＝249.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.07(s,3h),7.23-7.25(m,1h),7.44(t,1h),7.60-7.62(m,1h),8.52(s,1h),12.67(s,1h)。
实施例217
10-氯-9-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-氯-9-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,12-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。不必要进行制备型hplc(66％产率)；m/z＝282.9(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ4.07(s,3h),7.61(d,1h),7.74(d,1h),8.68(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例218
9-氯-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向搅拌的7-氯-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.090g，0.419mmol)的dme(6ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(264μl，1.68mmol)。反应在85℃加热4小时。蒸发dme并加入meoh/2mnaoh(水溶液)。搅拌30分钟后，蒸发溶剂，将混合物在水和dcm之间分配。弃去dcm层，水相用2mhcl(水溶液)使其呈酸性，然后用etoac(3x30ml)萃取。在静置时，合并的有机萃取物形成白色沉淀，将其滤出并保留。将有机滤液干燥(na2so4)，过滤并蒸发并与固体合并。该混合物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(8mg，4％产率)；m/z＝282.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.97(s,3h),7.42(d,1h),8.11(d,1h),8.75(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例219
9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(45％产率)；m/z＝237.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso)δ7.41-7.48(m,1h),7.65(td,1h),8.05(dd,1h),9.03(s,1h),12.78(s,1h)。
实施例220
9-氯-n-甲磺酰基-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
使用制备n-甲磺酰基-10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用9-氯-10-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸代替10,10-二甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂四环[6.4.0.02,6.09,11]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸。通过在meoh中研磨而不是hplc纯化(25％产率)；m/z＝413.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.35(s,3h),7.91(dd,1h),8.30(d,1h),9.20(s,1h),11.71(s,1h)。
实施例221
3-甲磺酰氨基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-甲磺酰氨基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-10-氧杂-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(24％产率)；m/z＝372.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.05(s,6h),1.30(s,6h),1.65(s,2h),2.80(s,2h),3.05(s,3h)。未观察到可交换的质子。
实施例222
3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在0℃下向9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(250mg，0.898mmol)在etoh(10ml)中的溶液中分三份加入nbs(176mg，0.988mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并再搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物在etoac(30ml)和水(30ml)之间分配。分离各相，水层用1mhcl(10ml)处理。将所得混合物过滤并空气干燥，得到标题化合物，为白色固体(195mg，61％产率)；m/z＝356.8(mh)+；1hnmr(250mhz，甲醇-d4)δ1.19，6h)，1.41(s，6h)，1.76(s，2h),3.01(s，2h)。未观察到可交换的质子。
实施例223
9-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向搅拌的9-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(71％，41mg，0.092mmol)在etoh(2ml)和水(2ml)中的悬浮液中加入lioh.h2o(12mg，0.28mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2.5天。将悬浮液加热至45℃保持2小时，然后加入更多的lioh.h2o(6.0mg，0.14mmol)，将得到的悬浮液加热至45℃保持另外4小时。减压除去溶剂，加入水(10ml)。将所得溶液用etoac(10ml)洗涤，然后使用1mhcl(水溶液)将水层酸化至ph1。向所得悬浮液中加入etoac(15ml)，过滤混合物，得到标题化合物，为浅橙色固体(14mg，53％产率)；m/z＝288.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.95-2.03(m,4h),3.51-3.58(m,4h),6.66(d,1h),7.36(t,1h),7.46(d,1h),8.90(s,1h),12.67(s,1h)。
实施例224
2-{9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}-2-羟基乙酸
在-78℃、氮气下向六甲基二硅氮烷钾(99mg，0.50mmol)在无水thf(5ml)中的溶液中滴加2-{9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-基}乙酸乙酯(107mg，0.332mmol)在thf中的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧杂氮杂环丙烷(130mg，0.498mmol)的溶液。混合物在-78℃下搅拌20分钟。蒸发溶剂，将混合物在meoh(10ml)和2mnaoh(水溶液)(3ml)中搅拌1小时。蒸发溶剂，将混合物在dcm和水之间分配。弃去dcm，水层用2mhcl(水溶液)酸化。然后将混合物用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg，16％产率)；m/z＝301.0(mh)+；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ5.09(s，1h),7.69(t，1h),8.14(dd，1h),8.31(s，1h)。未观察到可交换的质子。
实施例225
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向搅拌的3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(160mg，0.35mmol)的etoh:h2o(1:1；5ml)溶液中加入lioh.h2o(29mg，0.69mmol)并在60℃下加热1小时。将混合物浓缩。然后将残余物溶于etoac(20ml)和水(10ml)中。分离各相。浓缩有机层，用fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液：dcm和dmaw120，得到标题化合物，为红色固体(20mg，98％纯度，13％产率)；m/z＝434.1(mh)+；1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ1.13(s，6h)，1.32(s，6h)，1.46(s，9h)，1.69(s，2h)，2.71(s，2h)，4.19，2h)，4.29-4.49(m，2h)，4.69(s，1h)。未观察到可交换的质子。
实施例226
9-氯-10-氟-3-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-3-(三氟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(43％产率)；m/z＝338.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.76(t,1h),7.89(dd,1h),13.80(s,1h)。
实施例227
10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-10(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.657mmol)在etoh(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh.h2o(55mg，1.3mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干并溶解于水(2ml)中。加入1mhcl调节ph至ph3。然后将所得水溶液用ipa/chcl3(3:1)的混合物萃取(3x25ml)。将合并的有机层蒸发至干，得到无色油状物。然后加入mecn(10ml)，形成白色沉淀。将混合物过滤并将固体真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(110mg，61％产率)；m/z＝277.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.26(s,9h),4.02-4.12(m,2h),5.02(dd,1h),6.90(d,1h),7.28(dd,1h),7.62(d,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例228
9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(90％，150mg，0.450mmol)和9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸甲酯(102mg，0.352mmol)在etoh(4ml)和水(4ml)中的悬浮液中加入lioh.h2o(38mg，0.90mmol)。将所得悬浮液加热至45℃保持1小时。减压除去溶剂，加入水(5ml)。使用1mhcl(水溶液)将悬浮液调节至ph1-2。水层用etoac(10ml)和1:1ipa：chcl3(2x5ml)洗涤。有机洗涤液包含不纯的产品。然后用1:1的ipa：chcl3(2x10ml)萃取水层。将这些后来的有机萃取物合并，干燥(mgso4)，过滤混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物，为粉红色固体(45mg，21％产率)；m/z＝273.0(mh)+；1hnmr(500mhz,meod-d4)δ4.55(d,2h),5.26(t,1h),7.28(dd,1h),7.41(t,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例229
3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在60℃下将3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(17mg，0.05mmol)和lioh.h2o(4mg，0.1mmol)在etoh/h2o[1:1(v/v)；0.5ml]混合物中的悬浮液加热1小时。此后，将反应混合物用水和etoac稀释，弃去有机层，并通过加入1mhcl(水溶液)将水层酸化至ph为1。水层用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(mgso4)，将混合物过滤并浓缩滤液。残余物通过fcc纯化，用0-35％dmaw90/dcm洗脱，得到标题化合物，为猩红色固体(8mg，51％产率)；m/z＝303.0(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.09(s,6h),1.32(s,6h),1.67(s,2h),2.85(s,2h),4.94(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例230
10-氯-11-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-氯-11-(三氟甲氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(12％产率)；m/z＝337.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.56(s,1h),9.05(s,1h),12.76(s,1h)。
实施例231
10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸甲酯(57％产率)；m/z＝298.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.60-4.68(m,2h),5.42(dd,1h),7.48(d,1h),7.73(dd,1h),8.22(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例232
9-氯-10-氟-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-3-甲磺酰氨基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。在meoh中研磨(56％产率)；m/z＝364.0(mh)+；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ3.18(s，3h),7.77(t，1h),8.16(dd，1h)。未观察到可交换的质子。
实施例233
9,9,11,11-四甲基3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯，并通过低phhplc而不是fcc纯化(27％产率)；m/z＝364.6(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.10(s,6h),1.29(s,6h),1.64(s,2h),2.85(s,2h),3.48-3.59(m,4h),4.05-4.12(m,4h).未观察到可交换的质子。
实施例234
9-氯-10-氟-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-3-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。不需要研磨(72％产率)；m/z＝284.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.97(s,3h),7.66(t,1h),8.06(dd,1h),12.65(s,1h)。
实施例235
3-(氮杂环丁烷-3-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在0℃、氮气下向3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(70mg，0.16mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa(0.1ml)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜18小时。然后将其冷却至0℃，并滴加更多的tfa(0.3ml)。将混合物温热至室温并搅拌6小时，然后浓缩，然后与甲苯共沸，得到标题化合物(tfa盐)，为粉红色固体(50mg，69％产率)；m/z＝334.1(mh)+；1hnmr(500mhz，dmso-d6)1.10(s，6h)，1.31(s，6h)，1.64(s，2h)，2.76(s，2h)，4.16-4.25(m，2h)，4.50(p，2h)，4.75(p，1h),8.52(s，1h),8.71(s，1h)。tfa盐。未观察到可交换的质子。
实施例236
(4s)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸(任意指定的构型)
向搅拌的(4s)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(任意指定的构型)(48mg，0.16mmol)在etoh(1ml)和水(1ml)中的悬浮液中加入lioh.h2o(6.3mg，0.16mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。加入更多的lioh.h2o(3mg，0.08mmol)，将悬浮液在室温下搅拌16小时。使用1mhcl(水溶液)将反应混合物酸化至约ph2。水层用ipa：chcl3(1:1,4x5ml)萃取。合并有机级分，用mgso4干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(12mg，28％产率)；m/z＝273.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.13-4.26(m,2h),5.08-5.17(m,1h),7.03-7.10(m,1h),7.40(t,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例237
(4r)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸((任意指定的构型)
使用制备(4s)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用(4r)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(任意指定的构型)代替(4s)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(53％产率)；m/z＝273.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso)δ4.57-4.67(m,2h),5.41(dd,1h),7.52(dd,1h),7.65(t,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例238
9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。此外，使用dmso/meoh/水进行固体研磨(54％产率)；m/z＝356.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.89(d,2h),3.56-3.62(m,2h),3.74-3.83(m,2h),3.84-3.90(m,2h),7.67(t,1h),8.36(dd,1h),12.79(s,1h)。
实施例239
3-乙酰基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将3-溴-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.50mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(327μl，2.52mmol)、pd(oac)2(11mg，0.05mmol)、丙烷-1,3-二基双(二苯基膦烷)(42mg，0.10mmol)、k2co3(90mg，0.65mmol)和dmf(2ml)加入压力管中。将悬浮液脱气，将管密封，然后加热至100℃保持4小时。加入1mhcl(水溶液)(1ml)，减压浓缩反应混合物。残余物用mecn(1ml)和1mhcl(水溶液)(1ml)稀释。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。残余物用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤并干燥(mgso4)，过滤并浓缩。向该残余物中加入etoh(2ml)和水(2ml)以及lioh.h2o(98mg，2.3mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入etoac(10ml)和水(10ml)。分离各相，水层用1mhcl(水溶液)酸化至约ph2，用ipa：chcl3(1:1,4x10ml)萃取。合并的有机萃取液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物用fcc在反相二氧化硅上纯化，洗脱液：0-100％mecn/水(+0.1％甲酸)。进一步纯化通过自动反相hplc(低ph法)进行，得到标题化合物，为灰白色固体(7.7mg，23％产率)；m/z＝321.1(mh)+；1hnmr(500mhz,meod-d4)δ1.09(s,6h),1.39(s,6h),1.71(s,2h),2.39(s,2h),2.73(s,3h)。未观察到可交换的质子。
实施例240
10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向搅拌的10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)在etoh(4ml)和水(4ml)中的悬浮液中加入lioh.h2o(22mg，0.52mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。将悬浮液减压浓缩并用etoac(10ml)洗涤。然后使用1mhcl(水溶液)将水层调节至ph2，并用ipa：chcl3(1：1,3x5ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将粗产物在meoh中研磨，得到标题化合物，为粉红色固体(11mg，12％产率)；m/z＝332.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.06-4.16(m,2h),5.08(dd,1h),6.93(d,1h),7.65(d,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例241
9,10-二氯-12-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,10-二氯-12-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，并通过制备型hplc(低ph)而不是研磨纯化(2％产率)，m/z＝416.0(mh)+；1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ2.81(t，2h),3.60-3.63(m，4h)，4.43(t，2h),7.67(s，1h),8.22(s，1h),8.69(s，1h)。甲酸盐。4个质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例242
10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(27mg，0.068mmol)和lioh.h2o(6mg，0.13mmol)在etoh/h2o[1:1(v/v)；0.7ml]中的溶液在60℃下加热90分钟。此后，将反应混合物用水稀释，并通过加入1mhcl(水溶液)将水层酸化至ph1。水层用20％ipa/dcm(x2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(23mg，90％产率)；m/z＝378.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.95(s,9h),1.38-1.50(m,1h),1.53-1.63(m,1h),2.08-2.11(m,1h),2.70-2.78(m,1h),2.88-2.95(m,1h),3.66(s,4h),4.38(s,2h)。6个质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例243
10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯，最后的纯化通过在meoh中研磨实现(50％产率)；m/z＝330.7(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.01(d,1h),8.11(d,1h),9.01(s,1h),12.79(s,1h)。
实施例244
10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(33mg，0.079mmol)和lioh.h2o(7mg，0.2mmol)在etoh/h2o[1:1(v/v)；0.8ml]中的悬浮液在60℃下加热1小时。此后，将反应混合物用水、2mnaoh水溶液和etoac处理。保留水层，并用更多的2mnaoh水溶液(水溶液)萃取有机层。合并的水萃取液用etoac洗涤，通过加入4mhcl(水溶液)酸化至ph3，然后用etoac(x2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体(26mg，83％产率)；m/z＝390.1(mh)+；1hnmr甲醇-d4)δ0.99(s，9h)，1.45-1.55(m，1h)，1.59-1.67(m，1h)，1.71-1.81(m，4h)，2.12-2.18(m，1h)(t，2h)，2.55(t，1h)，2.63-2.72(m，1h)，2.76(dd，1h),3.04(dd，1h),3.21(t，2h),5.20(d，1h)(d，1h)。未观察到可交换的质子。
实施例245
3,9,9,11,11-五甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3,9,9,11,11-五甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(36％产率)；m/z＝293.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.19(s,6h),1.40(s,6h),1.74(s,2h),2.84(s,2h),2.89(s,3h)。未观察到可交换的质子。
实施例246
9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(56％产率)；m/z＝378.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.09(s,6h),1.32(s,6h),1.66(s,2h),2.42(s,4h),2.98(s,2h),3.53(s,4h),4.03(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例247
3-(2-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-(2-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(53％产率)；m/z＝385.4(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.82(s,3h),0.89(s,3h),1.27(s,3h),1.31(s,3h),1.56(d,2h),1.71-1.86(m,2h),3.71(s,3h),7.00-7.03(m,1h),7.10(d,1h),7.31(dd,1h),7.46-7.51(m,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例248
9-氯-10-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(76％产率)；m/z＝322.0(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ1.86-2.02(m,4h),3.42(t,4h),7.14(d,1h),7.97(d,1h),8.86(s,1h),12.61(s,1h)。
实施例249
9-氯-10-氟-4-(2-甲基丙基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.831mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(80mg，0.83mmol)的dmf(10ml)溶液中加入1-碘-2-甲基丙烷(134μl，1.66mmol)。将所得混合物在氮气下在室温下搅拌3小时。加入1mhcl(水溶液)(10ml)，并将混合物用dcm(5x25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并将滤液蒸发至干。粗产物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为无色油状的甲酸盐，其静置结晶(20mg，7％产率)；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.00(dd,6h),1.86(dq,1h),2.01(dd,2h),4.14(d,1h),4.70(d,1h),7.22(dd,1h),7.36(t,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例250
9-氯-10-氟-4-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.83mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(80mg，0.83mmol)的dmf(10ml)溶液中加入碘甲烷(104μl，1.66mmol)。将所得混合物在氮气下在室温下搅拌3小时。此后，加入lioh.h2o(70mg，1.66mmol)和水(1ml)，将混合物在45℃下搅拌2小时。将混合物蒸发至干，并在dcm(25ml)和1mhcl(水溶液)(25ml)之间分配。有机层用水萃取。将合并的水萃取物蒸发至干，并在meoh中搅拌。将meoh倾析并蒸发至干。残余物通过自动反相hplc纯化(低ph法)，得到标题化合物，为浅粉色固体(66mg，28％产率)；m/z＝287.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.50(s,3h),3.76(d,1h),4.29(d,1h),6.96(dd,1h),7.36(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例251
10-叔丁基-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(34％产率)；m/z＝380.6(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.90(s,9h),1.19(s,3h),1.39-1.59(m,2h),2.11-2.20(m,1h),2.39-2.51(m,1h),2.65-2.75(m,2h),2.71(s,3h),2.99(d,1h),3.16(s,2h),3.57(s,2h),4.56(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例252
9-氯-10-环丙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-环丙基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(85％产率)；m/z＝293.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.77-0.88(m,2h),1.03-1.15(m,2h),2.20-2.26(m,1h),7.27(d,1h),8.06(d,1h),8.96(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例253
3-溴-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-溴-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯并通过二氧化硅色谱而不是研磨纯化(洗脱液:dcm/dmaw120)(89％产率)；m/z＝357.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.00(s,9h),1.42-1.58(m,1h),1.58-1.74(m,1h),2.13-2.28(m,1h),2.46-2.62(m,1h),2.69-2.83(m,1h),2.83-3.00(m,1h),3.38-3.51(m,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例254
3-(4-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将3-(4-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(85mg，0.21mmol)和lioh.h2o(26mg，0.62mmol)在etoh:h2o(1:1,2ml)中的溶液温热至60℃保持1小时。将反应混合物真空浓缩并使用自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(25％产率)；m/z＝385.2(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ0.85(s,6h),1.29(s,6h),1.57(s,2h),1.82(s,2h),3.82(s,3h),6.99(d,2h),7.37(d,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例255
10-叔丁基-3-(乙酰氨基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-(乙酰氨基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯并用20％ipa/dcm而不是etoac反萃取(47％产率)；m/z＝350.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.99(s,9h),1.43-1.58(m,1h),1.58-1.70(m,1h),1.94(s,3h),2.13-2.26(m,1h),2.41-2.63(m,1h),2.67-2.79(m,1h),2.79-2.93(m,1h),3.10-3.24(m,1h),4.86-5.04(m,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例256
10-叔丁基-3-(羟基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-[(乙酰氧基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-乙炔基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯并用20％ipa/dcm而不是etoac反萃取(73％产率)；m/z＝309.4(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.02(s,9h),1.54-1.60(m,1h),1.63-1.70(m,1h),2.18-2.25(m,1h),2.53-2.60(m,1h),2.73-2.83(m,1h),2.86-2.97(m,1h),3.31-3.35(m,1h),5.02-5.12(m,1h),5.22-5.30(m,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例257
10-叔丁基-3-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯并通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液为0-100％dmaw120/dcm(92％产率)；m/z＝352.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.02(s,9h),1.52-1.58(m,1h),1.64-1.70(m,1h),2.18-2.25(m,1h),2.53-2.61(m,1h),2.64(s,3h),2.75-2.81(m,1h),2.90-2.97(m,1h),3.27(s,3h),3.38-3.45(m,1h),4.42-4.51(m,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例258
3-环丙基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-(4-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-环丙基-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-(4-甲氧基苯基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(30％产率)；m/z＝319.6(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.84-0.88(m,2h),1.13-1.17(m,2h),1.19(s,6h),1.39(s,6h),1.75(s,2h),2.04-2.11(m,1h),3.02(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例259
9-氯-4-(环戊基甲基)-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.304mmol)的dmf(2ml)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钠(29.2mg，0.304mmol)，然后加入(碘甲基)环戊烷(40μl，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入更多(碘甲基)环戊烷(40μl，0.30mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在etoac(10ml)和水(10ml)之间分配。保留有机层，水层用etoac(5ml)重新萃取。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。向残余物中加入6mhcl(水溶液)(2ml)，所得悬浮液在室温下搅拌2天。加入更多的6mhcl(水溶液)(1ml)，将悬浮液加热至50℃保持2小时。将反应混合物浓缩，将所得残余物溶于dmso:meoh(1:1,1ml)中，并通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(6mg，6％产率)；m/z＝355.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.18-1.28(m,2h),1.51-1.61(m,2h),1.62-1.73(m,2h),1.85-2.01(m,3h),2.15(d,2h),4.17(d,1h),4.68(d,1h),7.23(dd,1h),7.38(t,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例260
9-氯-10-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。通过在meoh中研磨进行最后纯化(41％产率)；m/z＝338.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.98-3.14(m,4h),3.69-3.85(m,4h),7.44(d,1h),8.13(d,1h),8.96(s,1h)12.73(s,1h)。
实施例261
9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(61％产率)；m/z＝416.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.48-3.76(m,4h),3.76-4.08(m,4h),4.65(s,2h),8.28(s,1h),9.01(s,1h),11.39(s,1h),12.83(s,1h)。2质子隐藏。hcl盐。
实施例262
4-苄基-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
向9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(200mg，0.665mmol)的dmf(10ml)溶液中加入(溴甲基)苯(118μl，0.998mmol)，然后加入2-甲基丙-2-醇钠(96mg，0.998mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后加入lioh.h2o(56mg，1.3mmol)和水(1ml)，并在0℃继续搅拌1小时。然后将混合物蒸发至干，将得到的残余物在dcm(20ml)和1mhcl(水溶液)(20ml)之间分配。分离各层，水层用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并蒸发至干。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(98mg，41％产率)；m/z＝363.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.12(d,1h),3.26(d,1h),3.87(d,1h),4.19(d,1h),6.90(dd,1h),7.16-7.21(m,1h),7.22-7.32(m,5h)。未观察到可交换的质子。
实施例263
9-氯-10-氟-4-(羟甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
在氮气下向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸叔丁酯(30mg，0.091mmol)的dmf(0.5ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％溶液，14μl，0.18mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入2-甲基丙-2-醇钠(8.8mg，0.091mmol)和更多的甲醛(14μl，0.18mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。加入更多的2-甲基丙-2-醇钠(8.8mg，0.09mmol)和甲醛(14μl，0.18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并悬浮于dmso:meoh(1:1,1ml)中。加入6mhcl(水溶液)(2滴，ph4)，所得溶液通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(15mg，55％产率)；m/z＝303.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.59(d,1h),3.74(d,1h),3.96(d,1h),4.24(d,1h),6.99(dd,1h),7.35(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例264
9-氯-10-氟-n-甲磺酰基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酰胺
在0℃、氮气下向搅拌的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸(80mg，0.29mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入草酰氯(154μl，1.76mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。加入甲磺酰胺(167mg，1.76mmol)，将得到的悬浮液在室温下搅拌3天。将所得悬浮液用水淬灭并在减压下浓缩。将残余物悬浮于etoac(20ml)和水(20ml)中。将混合物过滤。滤液分离，水层用etoac(10ml)洗涤。弃去有机层，水层用ipa：chcl3(1:1,3x10ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为粉红色固体(8mg，甲酸盐，7％产率)；m/z＝350.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ3.15(s,3h),4.26-4.33(m,2h),5.08-5.16(m,1h),7.01(dd,1h),7.28(t,1h),8.34(s,1h)。
实施例265
9-氯-10-(哌啶-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-戊烯-4-甲酸
向搅拌的9-氯-10-(哌啶-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(160mg，0.440mmol)在etoh(2ml)和水(2ml)中的溶液中加入lioh.h2o(92mg，2.2mmol)。将所得悬浮液在45℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，并用6mhcl(水溶液)酸化至ph1。加入dcm(10ml)，过滤收集所得沉淀。将固体与从滤液中分离的有机层合并，并在减压下除去溶剂，得到橙色固体，将其悬浮于meoh/dmso(1:1,3ml)中并过滤。固体用水和meoh洗涤，得到标题化合物，为橙色固体(26mg，17％)；m/z＝336.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.52-1.60(m,2h),1.66-1.74(m,4h),2.95-3.02(m,4h),7.38(d,1h),8.08(d,1h),8.92(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例266
9-氯-10-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
在压力管中向10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(250mg，0.695mmol)在1,4-二氧六环(3ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(64mg，0.070mmol)、xantphos(40mg，0.070mmol)和cs2co3(453mg，1.39mmol)。将溶液用氮气脱气，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(180mg，1.39mmol)。将管密封，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却并倒入etoac(25ml)中。所得溶液用1mhcl(水溶液)(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化(0-100％etoac/庚烷)。将所得的酯溶于etoh(5ml)和水(1ml)中，然后加入lioh.h2o(13mg，0.32mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后将反应混合物蒸发至干，溶解在水(10ml)中，并用1mhcl(水溶液)酸化至ph3。混合物用dcm(3x25ml)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并蒸发。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(12mg，33％产率)；m/z＝344.0(mh)+；(500mhz,dmso-d6)δ4.54(t,4h),7.00(d,1h),8.06(d,1h),8.88(s,1h)。
实施例267
3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
将3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和lioh.h2o(19mg，0.45mmol)的etoh:h2o(1:1,4ml)溶液温热至60℃保持3小时。此后，将反应混合物浓缩，将残余物在etoac(20ml)和1mnaoh(水溶液)(10ml)之间分配。除去有机层。使用1mhcl(水溶液)将水层酸化至ph2-3，并使用20％ipa/dcm(20ml)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，84％产率)；m/z＝370.5(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.15(s,6h),1.34(s,6h),1.70(s,2h),2.85(s,2h),4.47(t,4h)。未观察到可交换的质子。
实施例268
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(46％产率)；m/z＝460.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.09(s,6h),1.36(s,6h),1.50(s,9h),1.70(s,2h),2.48(s,4h),3.67(s,2h),4.10(s,2h),5.86(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例269
9,9,11,11-四甲基-3-(吡咯烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-氟-3-(吗啉-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯的方法，不同之处在于用吡咯烷代替吗啉。对后处理程序进行了修改，以使反应混合物用meoh稀释，并通过硅藻土过滤，然后用20％ipa/dcm(15ml)萃取。后处理期间发生酯水解，所得残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为米色固体(8％产率)；m/z＝348.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.08(s,6h),1.30(s,6h),1.65(s,2h),1.86-1.96(m,4h),2.70(s,2h),3.18(t,4h),4.04(s,1h)。
实施例270
3-({4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-({4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯并继续加热2小时而不是90分钟(72％产率)；m/z＝477.4(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.39(s,9h),1.50-1.63(m,1h),2.07(d,1h),2.37(s,4h),2.62-2.75(m,1h),2.84-2.97(m,1h),3.27(s,5h),3.95-4.12(m,2h)。2质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例271
10-叔丁基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯，继续加热1小时而不是90分钟，纯化通过fcc在二氧化硅上进行，洗脱液为0-100％dmaw90/dcm(20％产率)；m/z＝421.3(mh)+；1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ1.00(s，9h)，1.44-1.59(m，1h)，1.59-1.70(m，1h)，2.14-2.25(m，1h)，2.45-2.59(m，1h)，2.67-2.78(m，1h)，2.80-2.93(m，4h)，2.99-3.26(m，5h),3.75-3.88m，2h)，4.20-4.42(m，2h)。3质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例272
10-叔丁基-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯，并继续加热2小时而不是90分钟(61％产率)；m/z＝435.3(mh)+；1hnmr(250mhz,甲醇-d4)δ1.01(s,9h),1.46-1.75(m,2h),2.21(d,1h),2.44-2.61(m,1h),2.75-2.86(m,2h),2.86-2.95(m,10h),3.28(s,1h),3.36(s,3h),3.63(s,2h),4.14-4.42(m,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例273
10-叔丁基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用10-叔丁基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(25％产率)；m/z＝391.2(mh)+；1hnmr(250mhz,甲醇-d4)δ1.02(s,9h),1.49-1.74(m,2h),2.21(dd,1h),2.45-2.62(m,1h),2.72(s,3h),2.74-3.18(m,9h),3.35-3.44(m,2h),4.29(q,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例274
10-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在0℃下向3-({4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸(22mg，0.05mmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入accl(13μl，0.20mmol)，经16小时将所得溶液温热至室温。将溶液冷却至0℃，加入更多的accl(26μl，0.40mmol)。将反应混合物经7小时温热至室温。通过过滤收集所得沉淀物，用meoh洗涤，得到标题化合物，为无色固体(hcl盐；8mg，42％产率)；m/z＝377.2(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.88(s,9h),1.30-1.41(m,1h),1.45-1.57(m,1h),1.99-2.03(m,1h),2.65(s,4h),2.80-2.91(m,1h),3.02(s,4h),4.07(d,2h),8.67(s,2h)。hcl盐。2质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例275
3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-10-叔丁基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-叔丁基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(63％产率)；m/z＝419.3(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.94(s,9h),1.35-1.49(m,1h),1.51-1.62(m,1h),1.98(s,3h),2.02-2.12(m,1h),2.37(s,2h),2.43(s,2h),2.47(s,1h),2.65-2.75(m,1h),2.85-2.99(m,1h),3.96-4.13(m,4h)。3质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例276
9-氯-10-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9-氯-10-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用n-甲基哌嗪和3-溴-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐和10-溴-9-氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。另外，通过加热2小时而不是1小时进行酯水解(14％产率)；m/z＝369.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.31-2.41(m,5h),2.85(d,2h),2.93(d,2h),3.61(t,2h),7.71(t,1h),8.27(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例277
9-氯-10-氟-3-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向9-氯-10-氟-3-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(40mg，0.1mmol)在etoh(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入lioh.h2o(13mg，0.29mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。加入另外的lioh.h2o(13mg，0.29mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌4小时。此后将反应混合物蒸发至干，溶于水(3ml)中，并用1mhcl(水溶液)酸化至ph2。将溶液蒸发至干，并通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(46％产率)；m/z＝383.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.93(s,4h),3.52(q,4h),5.71(t,1h),7.66(t,1h),8.02(dd,1h)。3质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例278
n-(苯磺酰基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酰胺
向9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯(90mg，0.3mmol)的thf(3ml)溶液中加入苯磺酰胺(52mg，0.33mmol)，然后加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-三甲基铝(1:2)(77mg，0.30mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在密封管中在80℃下搅拌2小时。然后在4℃下用水(2ml)淬灭反应并蒸发至干。将所得残余物在etoac(30ml)和1mhcl(水溶液)(30ml)之间分配。通过过滤收集存在于水层中的沉淀物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(66％产率)；m/z＝412.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.41-4.60(m,2h),5.36(dd,1h),7.49(dd,1h),7.57-7.67(m,3h),7.72(t,1h),7.97(d,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例279
(4r)-9-氯-10-氟-4-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸和(4s)-9-氯-10-氟-4-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸(构造任意指定)。
如上文所述制备外消旋的9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯，使用sfc在chiralpakad-h柱(25cm；90:10庚烷：etoh+0.2％甲酸，18ml/min)上成功拆分，得到标题化合物，为浅粉红色固体(产率分别为6％和5％)；m/z＝287.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.33(t,1h),6.92(dd,1h),4.26(d,1h),3.72(d,1h),1.47(s,3h)。未观察到可交换的质子；m/z＝287.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.48(s,3h),3.73(d,1h),4.27(d,1h),6.93(dd,1h),7.34(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例280
3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
在60℃下将3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(23mg，0.06mmol)和lioh.h2o(5mg，0.12mmol)在etoh/h2o[1:1(v/v)；0.6ml]中的悬浮液加热90分钟。此后，将反应混合物用1mhcl(水溶液)酸化，并用etoac萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗产物与乙醚研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(19mg，94％产率)；m/z＝322.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.16(s,6h),1.37(s,6h),1.73(s,2h),2.83(s,2h),2.86(s,6h)。未观察到可交换的质子。
实施例281
3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备3-(氮杂环丁烷-3-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸代替3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸。当反应在80分钟后完成时，不需要进一步添加tfa(tfa盐，100％产率)；m/z＝325.9(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.35(qd,2h),4.50(p,2h),5.12(p,1h),7.73(t,1h),8.16(dd,1h),8.55(s,1h),8.89(s,1h),13.16(s,1h)。tfa盐。
实施例282
9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯。酸化后，将反应混合物浓缩，残余物与meoh研磨(36％产率)；m/z＝363.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.18(s,6h),1.36(s,6h),1.93(s,2h),2.87(s,2h),3.08-3.14(m,2h),3.92-4.01(m,2h),4.58(s,4h)。未观察到可交换的质子。
实施例283
9,9,11,11-四甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替9,9,11,11-四甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯。残余物用fcc纯化，用0-100％dmaw90/dcm洗脱，得到标题产物，为橙粉红色固体(90％产率)；m/z＝360.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.13(s,6h),1.31(s,2h),1.34(s,6h),1.71(s,2h),2.52(s,2h),3.44(s,2h),3.84(s,2h),5.93(s,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例284
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯。不需要研磨(73％产率)；m/z＝405.3(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.08(s,6h),1.30(s,6h),1.66(s,2h),2.06(s,3h),2.78-2.86(m,1h),2.87(s,2h),2.98(t,2h),3.27-3.41(m,2h),3.44-3.52(m,1h),3.85(d,1h),4.43(d,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例285
9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,10-二氯-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯。酸化后，水层用ipa/chcl3(1:1,3x20ml)洗涤，然后将水层浓缩。用水(2.5ml)稀释残余物，超声处理，通过过滤收集标题化合物(47％产率)；m/z＝418.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.61-3.66(m,2h),3.77-4.11(m,4h),4.54(d,2h),4.63(s,2h),5.39(t,1h),7.50(s,1h),11.49(s,1h)。4质子隐藏。
实施例286
9-氯-n-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)磺酰基]-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8)3,5,9-四烯-4-甲酰胺
使用制备n-(苯磺酰基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺代替苯磺酰胺，将反应混合物浓缩并在etoac(15ml)和水/hcl(ph2，15ml)之间分配。取有机层，水层用etoac萃取(2x10ml)。将合并的有机萃取物用1mhcl(水溶液)(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。减压除去溶剂，将得到的胶状物悬浮于dmso:mecn(1:1,2ml)中并过滤。滤液通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物(43％产率)；m/z＝431.1(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ2.31(s,3h),2.56(s,3h),4.39(d,2h),5.10(t,1h),7.39(dd,1h),7.50-7.60(m,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例287
9,9,11,11-四甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
向9,9,11,11-四甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(纯度77％，155mg，0.344mmol)在meoh(3ml)和水(1ml)中的溶液中加入5mnaoh水溶液(0.690ml，3.4mmol)，随后溶液在80℃下搅拌3小时。蒸发meoh，然后加入dcm(30ml)和水(10ml)。分离各相，有机相用盐水(5ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为粉红色固体(32mg，29％)；m/z＝319.1(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.05(s,6h),1.31(s,6h),1.65(s,2h),2.10(s,3h),5.13(s,1h),5.46-5.54(m,1h)。2质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例288
9,9,11,11-四甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替3-(二甲基氨基)-9,9,11,11-四甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯(64％产率)；m/z＝377.2(mh)+；m/z＝377.2(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.19(s,6h),1.36(s,6h),1.72(s,2h),2.75(s,3h),2.85(t,2h),2.88(s,2h),3.06(d,2h),3.27(d,2h),4.02(t,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例289
10-氯-9-氟-11-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-9,11-五烯-4-甲酸
向搅拌的6-氯-7-氟-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.250g，0.753mmol)的dme(10ml)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(734mg，3.01mmol)。将反应在85℃下加热1.5小时。蒸发溶剂，残余物通过fcc纯化(洗脱液：10-40％meoh/etoac溶液)。然后将中间体酯溶于meoh(5ml)和2mnaoh(5ml)中，将混合物在80℃下加热1小时。蒸发meoh，水相用6nhcl(水溶液)酸化。蒸发溶剂，残余物通过自动反相hplc纯化(低ph法)。通过与meoh研磨进一步纯化，得到标题化合物，为黄色固体(5mg，1.5％产率)；m/z＝400.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.58-3.63(m,4h),4.34(t,2h),8.07(s,1h),8.98(s,1h)。6个质子隐藏。未观察到可交换的质子。
实施例290
9-氯-10-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
使用制备9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9-氯-10-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯代替9,11-二氯-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(25％产率)；m/z＝340.0(mh)+；1hnmr(250mhz,dmso-d6)δ2.96(s,3h),4.41(t,2h),4.61(t,2h),4.95-5.29(m,1h),7.75(t,1h),8.18(d,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例291
9-氯-3-环丙基-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
将9-氯-3-环丙基-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(22mg，0.050mmol)和lioh.h2o(4.1mg，0.10mmol)在etoh:h2o(1:1.5ml)中的溶液温热至60℃保持1小时。此后，将反应混合物冷却至室温，通过滴加1mhcl(水溶液)酸化至ph3。水层用20％ipa/dcm(x2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。残余物通过fcc在二氧化硅上纯化，洗脱液：0-100％dmaw120/dcm。通过在meoh中研磨进行进一步纯化。将所得羧酸(11mg，0.035mmol)加入2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(4.2mg，0.035mmol)在mecn/h2o(10:1；0.35ml)中的溶液中并在60℃下搅拌2小时。此后，将反应混合物用水稀释。通过过滤除去所得沉淀，浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体状的tris盐(12mg，62％产率)；m/z＝311.0(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ0.89(d,2h),1.23-1.29(m,2h),2.18(ddd,1h),3.62(s,12h),7.49(t,1h),8.28(dd,1h)。胺：羧酸2:1。未观察到可交换的质子。
实施例292
9,9,11,11-四甲基-3-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸
使用制备10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸的方法，不同之处在于用9,9,11,11-四甲基-3-(甲基硫基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5-三烯-4-甲酸乙酯代替10-(苄氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(35％产率)；m/z＝325.1(mh)+；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.18(s,6h),1.40(s,6h),1.75(s,2h),2.47(s,3h),3.10(s,2h)。未观察到可交换的质子。
实施例293
9-氯-10-氟-3-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸
向3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-氯-10-氟-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酸乙酯(86％纯度，250mg，0.61mmol)的dcm(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(71μl，0.91mmol)，然后加入三乙胺(168μl，1.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(2x50ml)洗涤。将有机层蒸发至干，将残余物溶于etoh(20ml)中，加入lioh.h2o(92mg，2.2mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌1小时，蒸发至干，溶于水(20ml)中，并用1mhcl(水溶液)酸化至ph2。通过过滤收集所得沉淀并通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg，10％产率)；m/z＝404.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.10(s,3h),4.36(d,4h),4.99(p,1h),7.68(t,1h),8.25(dd,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例294
9-氯-10-氟-n-甲磺酰基-4-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酰胺
在氮气下将9-氯-10-氟-4-甲基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),5,9,11-四烯-4-甲酸(90％纯度，54mg，0.15mmol)、甲磺酰胺(18mg，0.19mmol)、双(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加成物(40mg，0.15mmol)和thf(2ml)加入压力管。将管密封，将反应混合物加热至80℃保持1小时，冷却，用水淬灭并减压浓缩。将所得白色胶状物悬浮于dmso：mecn(1:1,1ml，包含3滴1mhcl)中并过滤。滤液通过自动反相hplc(低ph法)纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg，19％产率)；m/z＝364.0(mh)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.51(s,3h),3.18(s,3h),3.89(d,1h),4.26(d,1h),7.06(dd,1h),7.38-7.44(m,1h)。未观察到可交换的质子。
实施例1-294的结构式示于表1。
表1
生物学测定
制备并纯化用于s100a9相关测定的生物学试剂
重组人类s100a9野生型
培养：rhs100a9wt的表达通过在0.5mmiptg诱导的情况下摇瓶培养工作细胞库bl21(de3)/pet1120(plr757)进行。将细胞团块冷冻。
包含体的纯化：将大肠杆菌团块在室温下用150ml裂解缓冲液(50mmtris/hcl，1mmedta，25％saccarose，ph8.0)解冻并在烧杯中在冰下超声处理3x15秒。此后，添加10μl1mmgcl2(10mm最终浓度)/ml团块溶液、1μl1mmncl2(1mm最终浓度)/ml团块溶液和1μl10mg/mldnasei(10μg/ml最终浓度)/ml团块溶液。在室温下培育30分钟之后，以1:1体积比添加洗涤剂缓冲液(20mmtris/hcl，ph7.5，2mmedta，1％nonidetp-40)和蛋白酶抑制剂(completeminiproteaseinhibitors,roche)(1-2片/25ml)。将溶液在14,000xg、5℃下离心20分钟。将团块用90ml0.5％tritonx-100、1mmedta再悬浮，超声处理3x15秒并再次离心下来(spindown)。将该洗涤和超声处理程序再重复5次。
再悬浮和折叠：在所有溶解和渗析步骤中使用milli-q水。将最终团块再悬浮在100ml的500mmnah2po4缓冲液(ph1.8)中的8m尿素、40mmdtt中。当溶液澄清时，将其在20,000xg、5℃下离心25分钟。将含有再悬浮的包含体的上清液用500mm磷酸盐缓冲液(ph1.8)设定至ph2。
上清液的第一次渗析针对5l的50mmnah2po4缓冲液、1.5mmdtt(ph2)进行6小时。第二次渗析针对5l的10mm乙酸钠缓冲液、150mmnacl、1.5mmdtt(ph4)进行15小时。第三次渗析针对5l的10mm乙酸钠缓冲液、150mmnacl、1.5mmdtt(ph4)进行8小时。第四次渗析针对5l的20mmtris/hcl、150mmnacl、1.5mmdtt(ph7.2)进行16小时。第五次渗析针对5l的20mmtris/hcl、1mmedta、1mmegta、1.5mmdtt(ph8.5)进行6小时。离心在22,000xg、5℃下进行30分钟。
通过色谱纯化：所有色谱柱和树脂都购自gehealtcare,瑞典。添加dtt至1.5mm的最终浓度。在hiprepqff16/10柱上的阴离子交换色谱以1.5ml/min的流速进行，使用20mmtris、1mmedta、1mmegta、1.5mmdtt中的0-1mnacl梯度(ph8.5)用于洗脱蛋白。在洗脱之前使用没有nacl的相同缓冲液来平衡并洗涤。将含有rhs100a9wt的合并级分使用centriprepym-3(amicon,usa)浓缩至1.5ml。superdex7516/790柱上的尺寸排阻色谱使用补充有10mmdtt的hbs-n缓冲液(10mmhepes、150mmnacl,ph7.4)以0.5ml/min的流速进行。运行pd-10用于缓冲液交换至10mmhepes、150mmnacl(ph7.5)。
biacore结合测定
使用表面等离子共振(spr)技术(
该测定显示研究的本发明化合物分别对s100a9与rage、tlr4/md2或emmprin之间的蛋白-蛋白相互作用的抑制作用。
抑制测定，biot-hs100a9:hrage-fc
原理.alphascreen(扩增型发光近均质化测定)含有两种类型的珠粒：α供体珠粒和受体珠粒(perkinelmer)。在680nm下激光激发时，供体珠粒中的光敏剂使周围氧转化成更加激发的单线态。单线态氧分子扩散(最大200nm)以便与受体珠粒中的二甲基噻吩衍生物反应并产生化学发光反应。受体珠粒中的荧光团随后发出520-620nm下的光，其可在
在本文所述的alphascreen抑制测定中，将蛋白a(金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus))缀合的受体珠粒与链霉抗生物素涂覆的供体珠粒(perkinelmer6760617m)一起使用。将受体珠粒与fc标记的重组人类rage(rhrage-fc)预培育，允许rhrage-fc结合至珠粒上的蛋白a。将生物素化人类s100a9(biot-hs100a9)与低分子测试化合物预培育。随后将预混合物添加至微板的孔中并培育，允许biot-hs100a9和rhrage-fc之间相互作用。随后添加链霉抗生物素涂覆的供体珠粒，引起链霉抗生物素与生物素化hs100a9结合。在额外培育之后，测量信号。
在没有抑制性化合物的情况下，biot-hs100a9与rhrage-fc之间的相互作用将使得受体珠粒和供体珠粒密切邻近，因此产生高信号。在存在抑制剂的情况下，将不会形成复合物，产生减小的信号。该测定示于图1。
化学品和试剂
-
hbs-p缓冲液(gehealthcare,br-1003-68)
hbs-n缓冲液(gehealthcare,br-1003-69)
hbs-p中的cacl2
milli-q水中的zncl2
dmso
-生物素化hs100a9，(通过ez-连接碘代乙酰基-peg2-生物素试剂，(pierceno.2133)，经由半胱氨酸生物素化)，在hbs-n中
rhrage-fc(r&dsystems,1145-rg-50)，在hbs-p中
程序.使用alphascreen测定法来筛选固定浓度的不同化合物样品的抑制效果或通过改变化合物浓度测定ic50。测试化合物和参考物的样品由dmso中的溶液制备。将相关参考抑制剂和dmso分别用作测定中定义的抑制和非抑制的对照。在测定中测试化合物和参考物的抑制百分数通过比较其获得的测定信号与仅用dmso(无化合物)的情况下的对照的信号值来计算。
生物素化hs100a9和rhrage-fc的测定浓度是批次依赖性的，且使用该alphascreen抑制方法通过分开的交叉滴定实验来测定并定义以证实对于信号强度的最佳设置和用相关参考化合物实现定义的抑制。受体珠粒和供体珠粒的最终测定浓度为20μg/ml。
溶液和珠粒的筛选、制备的实验设置.
通过将cacl2和zncl2添加至hbs-p中制备测定缓冲液并将新鲜制备的缓冲液用于该实验中。
用于该实验的biotin-hs100a9溶液通过在测定缓冲液(具有cacl2和zncl2)中稀释适当量的储备溶液biot-hs100a9并在室温下培育30分钟来制备。
用于该实验的rhrage-fc溶液通过在测定缓冲液中稀释适当量的rhrage-fc储备物来制备。
将蛋白a受体珠粒稀释于测定缓冲液中并将其添加至等体积的制备的稀释的rhrage-fc溶液中。珠粒为光敏的。将小瓶用铝箔覆盖并在室温下在暗处培育，直至biot-hs100a9+化合物培育完成(参见下文)。
链霉抗生物素涂覆的供体珠粒稀释于测定缓冲液中。珠粒为非常光敏性的。将小瓶用铝箔覆盖并在室温下在暗处培育直至使用(参见下文)。
稀释样品并与biot-hs100a9培育
将测试化合物、适当参考物和dmso对照的样品稀释于测定缓冲液中。将稀释的测试化合物、参考物和dmso对照添加至greiner微量滴定96孔板(pp，u型底(编号650201))的孔中并将适当量的稀释的biot-hs100a9溶液添加至具有样品的各孔中(最终dmso浓度≤1.25％(v/v))。将板用板密封物覆盖并在暗处在轨道板震荡器上在室温下培育1小时。
在optiplate中培育biot-hs100a9+化合物样品和rhrage-fc-受体珠粒
当biot-hs100a9+化合物培育完成时，将溶液转移至optiplate(optiplate384白色，perkinelmer编号6007299)中并将rhrage-fc-受体珠粒溶液添加至各孔中(使用绿色过滤的光)。将板用板密封物覆盖并在暗处在板培育箱中在标称25℃下培育40分钟。
在optiplate中培育biot-hs100a9+化合物样品和rhrage-fc-受体珠粒和供体珠粒
在培育之后，将供体珠粒溶液添加至各孔中(使用绿色过滤的光)。将板用板密封物覆盖并在暗处在板培育箱中在标称25℃下培育。在50分钟之后，将板在紧挨着
在
除去板密封物并在读取之前将板置于
计算.每种样品(测试化合物或参考物)的抑制百分比(％)使用下式计算：1-(样品信号/dmso信号)x100％。在s100a9-rage抑制测定中本发明的许多化合物的ic50值列于表3中。
表3
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