本发明涉及一种呋喃类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术：
呋喃类结构是一类非常重要的结构模块，其常常出现在天然产物和药物化合物的结构之中，例如Abiesesquine B等。
目前，开发呋喃类化合物的有效合成方法是广大科研工作者所面临的一个重要课题。
据对目前报道方法的了解，现有技术中已经陆续出现了有关该类化合物的合成工艺。例如：
Angelica M.Bello等(“Improved synthesis of pyrylium salts lea ding to 2,4-disubstituted diarylfurans via novel mechanism”,Tetrahe dron Letters,2003,44,9271-9274)报道了一种2,4-二取代二芳基呋喃类化合物的合成方法，其反应式如下：
Michael S.McClure等(“Regioselective Palladium-Catalyzed Aryl ation of 2-Furaldehyde”,Organic Letters,2001,3,1677-1680)报道了一种钯催化的2-呋喃醛的区域选择性芳基化反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了呋喃类化合物的多种合成方法，但对于双环呋喃类化合物的合成，仍鲜有报道。
因此，本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法，该种方法通过独特的反应物和综合反应体系，从而可以高产率得到一种双环呋喃类化合物，表现出了十分广泛的市场应用前景。
技术实现要素：
为了寻求一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示双环呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在复合溶剂中，在催化剂、碱和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应；反应完毕后，向混合体系中加入为其1-2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离，即得所述式(III)化合物，
其中，其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基；
X为Si或Sn；
n为1-4的整数，例如为1、2、3或4。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、六氟乙酰丙酮铜、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)或六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)中的任意一种，最优选为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或NaOH中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。
在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与溶剂组分甲的混合物，其中，溶剂组分甲为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种在，最优选为乙腈。
其中，所述复合溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-110℃，例如可为80℃、90℃、100℃或110℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的硅胶柱分离使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法，所述方法通过特定的反应底物，并使用合适的催化剂、碱和助剂以及复合溶剂构成的复合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，表现出了广泛的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、140mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、150mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和20mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应完毕后，向混合体系中加入1倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱)，即得上式(III)化合物，产率为94.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.16(1H,s),2.98(1H,tt,J＝5.5、8.0Hz),2.90(2H,t,J＝7.3Hz),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),2.42(2H,J＝7.2Hz)1.81-1.70(2H,m),1.57-1.47(2H,m),0.87(6H,t,J＝7.4Hz)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、200mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、200mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和10mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，然后升温至110℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应完毕后，向混合体系中加入2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱)，即得上式(III)化合物，产率为94.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21(1H,s),3.13(1H,tt,J＝5.6、8.0Hz),2.55(2H,t,J＝5.8Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),1.79-1.68(6H,m),1.58-1.47(2H,m),0.87(6H,t,J＝7.4Hz)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、170mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、175mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和15mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应完毕后，向混合体系中加入1.5倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱)，即得上式(III)化合物，产率为94.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21(1H,s),3.22(1H,J＝6.8Hz),2.86(2H,t,J＝5.9Hz),2.54(2H,t,J＝5.6Hz),1.83-1.67(5H,m),1.50-1.39(1H,m),1.12(3H,d,J＝6.8Hz),0.89(3H,t,J＝7.4Hz)。
比较例
室温下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物(n-Bu为正丁基)、170mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、175mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和15mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应完毕后，向混合体系中加入1.5倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱)，即得上式(III)化合物，产率为72.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15(1H,s),3.31-3.22(1H,m),3.11-3.04(2H,m),2.56-2.50(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.67-1.58(4H,m),1.51-1.32(2H,m),1.28(3H,d,J＝7.2Hz),0.88(3H,t,J＝7.2Hz)。
由上述实施例1-3可见，当采用本发明的合成方法时，可以高产率得到目的产物。但出人意料的是，当化合物(I)的环为7个C原子时，则产率急剧降低至72.7％，这可能是由于环的增大，导致双键电子云密度的降低，从而降低了反应活性。
对此，发明人继续进行了研究，发现通过向反应体系中进一步加入添加剂时，可以显著改善比较例的产率，该研究成果公开在同日申请的另篇专利申请中。
下面对实施例1-3进行了重复测试，从而考察了各个因素对于产物产率的影响。
实施例4-12
实施例4-6：除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为六氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例4-6。
实施例7-9：除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例7-9。
实施例10-12：除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例10-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜具有最好的催化效果，其它催化剂的效果均有显著的降低，即便是与其结构类似的六氟乙酰丙酮铜，产率也降低明显。
实施例13-24
实施例13-15：除将碱DABCO替换为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例13-15。
实施例16-18：除将碱DABCO替换为二异丙基氨基锂(LDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例16-18。
实施例19-21：除将碱DABCO替换为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例19-21。
实施例22-24：除将碱DABCO替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例22-24。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的碱中，DABCO具有最好的效果，其它碱均导致产率有显著的降低。
实施例25-27
除将助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例25-27。
结果发现，实施例25-27的产物产率为84.8-85.6％，相比于实施例1-3有着显著的降低，这证明1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的存在，可以显著地改善反应效果，从而显著提高产物产率。
实施例37-42
除将复合溶剂中的溶剂组分甲替换为如下的组分外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例37-42，所使用的各个溶剂组分、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3
由此可见，当使用HMPA与其它溶剂组分的组合时，产物产率均有一定的降低，这证明只有采用HMPA与乙腈的混合物时，则能够取得最好的技术效果。
实施例43-50
除将复合溶剂替换为如下的单一组分外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例43-50，所使用的单一溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，当使用任意一种单一组分时，产率都有显著的降低，甚至与表3中的产率相差不大，这证明表3中虽然使用了复合溶剂，但并没有产生正面效果，而仍与单一溶剂差不多。再结合实施例1-3的数据可见，当使用HMPA与乙腈的复合溶剂时，则取得了显著的效果改善。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法，所述方法通过特定的反应底物，并使用合适的催化剂、碱和助剂以及复合溶剂构成的复合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，表现出了广泛的工业应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。