(一)技术领域
本发明涉及一种盐酸氨溴索的合成方法，尤其是一种应用溴代替氯，分别对环和侧链先后溴化，一步完成的新工艺。
(二)
背景技术：
盐酸氨溴索是20世纪80年代中期德国boehringeringelheim公司开发上市的新药，它为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。主要用于治疗有痰但由于痰液黏稠不易咯出的患者，或者用于排痰功能不良的急、慢性支气管肺疾病的祛痰治疗，尤其是慢性支气管炎急性发作、喘息性子气管炎、支气管哮喘等疾病。
过去合成盐酸氨溴索的工艺主要有以下几种方法：
1.利用笨环上的酸或其同系物，与环己环的胺形成胺，还原剂硼氢化钠等将亚胺还原。该方法的缺点是需要氧化操作，危险性大，废水量大，酯化还原，操作困难，路线长，收率低，成本高；如下
2.利用苯甲醛，与环己环的胺形成亚胺，还原剂硼氢化钠等将亚胺还原。该方法的缺点是合成苯甲醛，苯甲酸或其衍生物，需要氧化操作，危险性大，废水量大，收率低；亚胺还原氨化，废水量大，生产过程中有氢气产生，反应过程可控性差。如下
我公司经过多年研究，综合以上各条工艺路线特点，一直致力于绿色化工工艺的研发，因此本发明中应用溴代替氯，分别对环和侧链先后溴化，一步完成的绿色工艺合成技术，该项技术是一项新技术未见报道。
(三)
技术实现要素：
本发明提供了一种盐酸氨溴索合成的新工艺，在苯环部分，巧妙地控制反应条件，分别对环和侧链的卤素用溴代替氯，先后溴化，一步完成，使得苯环和环己环的链接反应选择性更好，收率更高。此工艺没有添加有机溶剂，废水可循环套用，是一条原子经济性好，收率高，成本低，无污染的绿色工艺合成路线。
本发明采用的技术方案如下：
1.溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基苯胺，降温到0～20℃，滴加48％氢溴酸溶液168.5g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10～20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺。反应式如下：
2：胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，158.7g(1.15mol)碳酸钾，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索344.7g固体。反应式如下：
3：成盐
将第二步得到的烘干固体344.7g(0.912mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸100.4g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到359.2g晶体成品固体。反应式如下：
第一步所述的反应温度在30℃～60℃进行，优选为40℃～50℃。
所述的反应时间为1～5小时，优选1～3小时。
本发明与已有技术相比，其优势体现在：溴化一步完成，工艺没有添加有机溶剂，废水可循环套用，是一条原子经济性好，收率高，成本低，无污染的绿色工艺合成路线。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
第一步溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基苯胺，降温到0～20℃，滴加34.8％浓盐酸溶液104.8g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10～20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺，烘干333.5g，hplc检测纯度99％，收率97％。
第二步胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，121.9g(1.15mol)碳酸钠，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索344.7g，hplc检测纯度99.5％，收率94％。
第三步成盐
将第二步得到的烘干固体344.7g(0.912mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸100.4g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到359.2g晶体固体，收率约95％，hplc检测纯度99.7％。
实施例2
第一步溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基苯胺，降温到0～20℃，滴加34.8％浓盐酸溶液104.8g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10～20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺，烘干330g，hplc检测纯度99.2％，收率96％。
第二步胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，121.9g(1.15mol)碳酸钠，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索338g(0.894mol)，hplc检测纯度99％，收率92.2％。
第三步成盐
将第二步得到的烘干固体337.4g(0.894mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸98.2g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到359.6g晶体固体，收率约97％，hplc检测纯度99.7％。
实施例3
第一步溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基苯胺，降温到0～20℃，滴加34.8％浓盐酸溶液104.8g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10～20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺，烘干330g，hplc检测纯度99.3％，收率96％。
第二步胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，121.9g(1.15mol)碳酸钠，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索320g(0.894mol)，hplc检测纯度99％，收率92.2％。
第三步成盐
将第二步得到的烘干固体337.4g(0.894mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸98.2g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到359.6g晶体固体，收率约97％，hplc检测纯度99.7％。
实施例4
第一步溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基苯胺，降温到0～20℃，滴加34.8％浓盐酸溶液104.8g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10～20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺，烘干336.9g，hplc检测纯度99.5％，收率98％。
第二步胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，121.9g(1.15mol)碳酸钠，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索341.6g(0.904mol)，hplc检测纯度99％，收率92.2％。
第三步成盐
将第二步得到的烘干固体341.6g(0.904mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸98.2g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到363.4g晶体固体，收率约97％，hplc检测纯度99.7％。
实施例5
第一步溴化
向1000ml四口瓶中加入168g水，168.7g(1mol)邻甲基笨胺，降温到0～20℃，滴加34.8％浓盐酸溶液104.8g(1mol)，搅拌约30分钟，反应体系为淡黄色澄清液体；控温在30～60℃，滴加溴素239.7g(1.5mol)，滴加瞬间，溶液有红色，约3秒钟，红色消退，滴加完毕；控温在30～60℃，滴加27％双氧水31.5g(0.25mol)；保持稳定在60℃～90℃，继续滴加27％双氧水63g(0.5mol)，滴加完毕，保温1～2小时。降温至10-20℃，滴加30％氢氧化钠溶液133.3g(1mol)，调节ph＝7，析出大量固体，过滤，洗涤得到淡黄色固体2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺，烘干336.9g，hplc检测纯度99.5％，收率97％。
第二步胺化偶联
将第一步得到的固体333.5g(0.97mol)加入到2000烧瓶中，加入1000mldmf中，121.9g(1.15mol)碳酸钠，加入115.2g(1mol)反式环己醇胺，升温到90～110℃，保温2～6hrs，hplc检测原料2，4-二溴-6-(溴甲基)苯胺残留小于0.3％，停止反应，保温过滤去除碳酸钾及溴化钾的固体，减压浓缩至近干，加入1000ml甲苯，搅拌析晶。过滤，烘干得到氨溴索352g(0.931mol)，hplc检测纯度99％，收率95％。
第三步成盐
将第二步得到的烘干固体341.6g(0.931mol)，加入到2000ml烧瓶，加入1000g甲醇，滴加34.8％的浓盐酸98.6g，ph约为1，搅拌1小时，过滤，洗涤，烘干得到374.4g晶体固体，收率约97％，hplc检测纯度99.7％。