本发明属于医药
技术领域：
，涉及成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体及其应用。本发明所涉及化合物对成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)过表达介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的应用。
背景技术：
：酪氨酸激酶受体在肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的迁移以及浸润方面发挥着重要的作用，目前已经相继有100多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市或进入临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，tki)多以可逆性抑制的方式来发挥作用，由此带来了一些缺点：①选择性不够好，②药效不够强烈和持久，③易引发耐药性。因此，促使科学家将研究方向集中在不可逆的tki的开发上。不可逆性tki通常以可逆性tki的骨架结构为原型，在合适的位置连接上亲电的功能团，该亲电的功能团可以与atp结合域附近的半胱氨酸残基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成共价键。与可逆性tki相比，不可逆性tki具有诸多独特的优势：①不可逆性tki以永久性灭活的方式来发挥作用，这种酶活性的方式使得其作用更为强烈而持久，即使药物分子从循环系统中被完全清除掉，其药效也仍能维持。②因为其和atp与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生。③不可逆性tki的选择性非常高，因其分子结构上的亲电功能团可以选择性地与半胱氨酸残基上的巯基反应。基于以上特点，因此开发不可逆的tki正逐渐成为研发的热点方向。成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，fgfr)是属于酪氨酸激酶受体家族中的重要一员，fgfr包含4个成员，即fgfr-1、fgfr-2、fgfr-3和fgfr-4。它们多为单链的糖蛋白分子，分子质量在110～150kd，结构分为胞外区，跨膜区和胞内区组成。在正常生理条件下，fgfr与其配体成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，fgf)作用，fgfr发生二聚体话以及自身的磷酸化，激活下游的信号通路，如jak/stat通路、磷脂酶c通路、磷酸酰肌醇-3-激酶pi3k以及mapk信号通路，以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥着重要的作用。当fgfr异常高表达的时候，与多种肿瘤，如肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤以及黑色素瘤的发生发展密切相关。研究表明，fgfr4在多种癌症细胞中高表达，具有调节细胞增殖和抗细胞凋亡的作用，其可作为侵袭性癌症的重要靶标，当基因敲除fgfr4后，可以有效降低癌症细胞的增殖，促进癌症细胞的凋亡，因此现在对fgfr4的研究逐渐受到关注。同时，选择性作用于fgfr4可避免作用到fgfr1～3等其他几个亚型所带来的副作用，如作用到fgfr1靶点引起的异位矿化作用。目前尚无不可逆抑制剂fgfr抑制剂药物问世，尤其是fgfr4高选择性的抑制剂上市。因此本发明公布的一系列新型高效不可逆的fgfr4选择性抑制剂，可用于多种癌症的治疗当中，如肺癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌脑胶质瘤、横纹肌肉瘤、黑色素瘤等。同时该系列化合物具有良好的成药性，临床应用前景巨大。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的不可逆的选择性fgfr4抑制剂，此类化合物对fgfr4具有很好的抑制活性，为fgfr4抑制剂作为由fgfr4介导的疾病的治疗提供了可能性。本发明还要解决的技术问题是提供上述fgfr4抑制剂的应用。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：方案1一种由下述通式(i)表示的成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：1.一种由下述通式(i)表示的成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：其中，当y为n时，p为cr1；当p为n时，y为cr2，结构通式如(a)和(b)所示：其中，r1独立的选自如下基团(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-4)：r2独立的选自如下基团(i-5)或(i-6)；r6独立地选自氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；-(ch2)n’-n(r9)(r10)；n’＝0，1或2；r7独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；-(ch2)n’-n(r9)(r10)；n’＝0，1或2；可供选择的，r6和r7可与它们同时连接的碳原子一起形成3～6元环烷基、含0～3个o、s和/或n原子的3～6元杂环基，并且任意环s可任选被氧化为s(o)或s(o)2，任意的环碳可任选地被氧化为c(o)；r8独立地选自氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；-(ch2)n’-n(r9)(r10)；n’＝0，1或2；ar选自任选的含0～3个o、s和/或n原子的6～14元芳环或5～10元杂芳环，m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；各r4、各r5独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基羰基氨基，烷基3～8元环烷基、烷基3～8元杂环基，可供选择的，r4和r5可与它们分别连接的芳环或杂芳环上的两个原子一起形成3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳环或5～10元杂芳环，并且任意环s可任选被氧化为s(o)或s(o)2，任意的环碳可任选地被氧化为c(o)；r3独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；r9、r10独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；环a包括饱和或不饱和的单环系统、双环系统或多环系统，其选自任选被1～3个r11取代的3～14元饱和或不饱和的5～14元杂环基、5～14元杂芳基、5～14元环烷基、5元芳基、7～14元芳基；其中，任意环a中s原子可任选被氧化为s(o)或s(o)2，并且任意的环a中碳原子可任选地被氧化为c(o)；当环a为单环系统时，warhead与环a连接方式如下：其中，环a不能选自如下基团：r11独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、c1～6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n’-n(r9)(r10)；n’＝0，1或2、卤代c1-6烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基、c1-6烷基羰基、c1-6烷基硫基，-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2；e为nh；z选自0或1；warhead指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分。方案2：根据方案1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂，warhead可包括如下结构，其中，k指离去基团(诸如卤素)或活化羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；r12，r13，r14独立地选自氢、卤素、经取代或未经取代的c1-4烷基、经取代或未经取代的c1-4环烷基、氰基、经取代或未经取代c1-4卤素烷基、经取代或未经取代饱和或不饱和烷基3～8元环烷基、经取代或未经取代饱和或不饱和烷基3～8元杂环基，经取代或未经取代烷基5～8元芳基、经取代或未经取代烷基5-10元杂芳基，其中，优选的warhead结构为r12，r13，r14同时为氢。方案3：如方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：其中，各r4独立的选自氢、卤素、羟基；各r5独立的选自氢、卤素、羟基、经取代或未经取代的c1-4烷基、经取代或未经取代的c3-6环烷基、氰基、c1-4卤素烷基、c1-4烷氧基、3-6元环烷氧基；ar选自任选的含0～3个o、s和/或n原子的5～6元芳环或5～6元杂芳环；m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；环a包括饱和或不饱和的单环系统、双环系统或多环系统，其可任选地被1～3个r11取代，当环a为单环系统时，优选自含0～3个o、s和/或n原子5～7元杂环基、含0～3个o、s和/或n原子5～7元杂芳基、5元芳基，5～7元环烷基；其中，任意环a中s原子可任选被氧化为s(o)或s(o)2，并且任意的环a中碳原子可任选地被氧化为c(o)；当环a为双环系统时，其由含0～3个o、s和/或n原子5～7元杂环基与含0～3个o、s和/或n原子5～7元杂芳基或由含0～3个o、s和/或n原子5～7元杂环基与5～7元芳基稠和而来，其中，稠和方式包括螺环、桥接和并环方式。r11独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、c1～6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n’-n(r9)(r10)；n’＝0，1或2、卤代c1-6烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基、c1-6烷基羰基、c1-6烷基硫基；r9、r10独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基，n选自0，1或2。方案4：如方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：r3选自h；r6独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、-(ch2)-环丙基、哌嗪基、-(ch2)-哌嗪基、甲氧基；r7独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、-(ch2)-环丙基、哌嗪基、-(ch2)-哌嗪基、甲氧基；可供选择的，r6和r7可与它们同时连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、5元含n杂环基；r8独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、-(ch2)-环丙基、哌嗪基、-(ch2)-哌嗪基、甲氧基；方案5：如方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体，r1独立的选自如下通式：r2独立的选自如下基团；其中，可选自如下基团：方案6：如方案5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：其中，6.如权利要求5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：其中，warhead与环a连接方式如下所示：当z＝0时，环a与warhead连接方式如下：其中，环a可选自如下基团：当z＝1，e选自nh时，环a与warhead连接方式如下：其中，环a可选自如下基团：其中，warhead优选自如下基团：本发明的优选化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为：方案7：如方案1～6所述的任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体，其特征在于包含一种或多种药用载体。方案8：含有方案1～6任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体和小分子药物。方案9：含有方案1～6任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。方案10：含有方案1～6任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂，在制备治疗fgfr4介导的疾病的药物中的应用。所述的fgfr4介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。发明详述本发明所述的“各r1、各r2独立地选自”是指各个r1、各个r2取代基独立的进行选择，各个r1或各个r2可选自任意权利要求书中定义的r1范围内的取代基，如(r1)m，当m＝3时，r1可选自f、cl、cl等存在1个重复的取代基，或者是f、cl、oh等三个各不同的取代基，也可以选自cl、cl、cl三个相同的取代基。本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子，氯原子。本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一碳原子可被“-c(o)-”替换；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如可被替换，如任意环s任选被氧化为s(o)或s(o)2。本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一碳原子可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。本发明所述“c1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“c1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实例。本发明所述的“c1-6烷基羰基氨基”、“c1-6烷基氨基羰基”、“c1-6烷基磺酰基”是分别指c1-6烷基-c(o)-nh-、c1-6烷基-nh-c(o)-、c1-6烷基-s(o)2-；所述“c1-6烷基”如前文所定义，优选为“c1-4烷基”。本发明所述的“c1-6烷氧基”是指前文所定义的“c1-6烷基”通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“c1-6烷基-o-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“c1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实例，即“c1-4烷基-o-”基团。本发明所述的“环烷基”，是指单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统。单环系统是含3至8个碳原子的环烃基基团，这些基团可以饱和或不饱和、但不是芳族。单环实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。双环环烷基系统是桥接或螺接的单环环或并接的双环环。桥接的单环环中含有单环环烷基环，其中单环环的两个非相邻碳原子被一至三个额外碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(ch2)w-形式的桥接基团，其中w是1、2、或3)。双环体系的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统包含稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。稠合的双环环烷基，通过单环环烷基环内含有的任何碳原子连接到母体分子类。环烷基基团被作为独立氧代基或硫基的一个或两个基团选择性取代。本发明所述的“杂环基”是指“环烷基”中任一碳原子可被选自氧、硫、氮的杂原子取代，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。“杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基、1，2-噻唑烷基、1，3-噻唑烷基、四氢-2h-吡喃基、四氢-2h-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4，5-二氢异噁唑基、4，5-二氢噁唑基、2，5-二氢噁唑基、2，3-二氢噁唑基、3，4-二氢-2h-吡咯基、2，3-二氢-1h-吡咯基、2，5-二氢-1h-咪唑基、4，5-二氢-1h-咪唑基、4，5-二氢-1h-吡唑基、4，5-二氢-3h-吡唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、2h-噻喃基、4h-噻喃基、2，3，4，5-四氢吡啶基、1，2-异噁嗪基、1，4-异噁嗪基或6h-1，3-噁嗪基等。双环杂环是稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环式杂环或单环杂芳基的单环杂环。通双环体系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子，双环杂环连接到母体分子类。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2，3二氢苯并噻吩-2基、八氢-1h-吲哚基、八氢苯并呋喃基。杂环基被被作为独立氧代基或硫基的一个或两个基团选择性取代。在某些实施例中，双环杂环基是稠合到苯环、5元或6元的单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基的5元或6元单环杂环基环，其特征在于双环杂环基被作为独立氧代基或硫基的一个或两个基团选择性取代。本文所用的术语“稠和”包括桥接、螺接和并接三种连接方式以构成双环或多环系统。“6～14元芳基”，是指含有6～14个碳原子的环状芳香性基团，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基、环辛烯基等；包括“8～14元稠环芳基”，例如戊搭烯、萘、菲等。本文所用的术语“芳基”指苯基(即，单环芳基)或者是芳族双环体系中含有至少一个苯环或只含有碳原子的双环体系。双环芳基可以是薁基、萘基、或稠合到单环环烷基、单环环烯基或单环杂环的苯基。双环芳基通过双环体系的苯基部分所含的任何碳原子或带有萘基或薁环的任何碳原子附到母体分子类上。双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分被一个或两个氧代基和/或硫杂基团选择性取代。本文所用的术语“杂芳基”指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环体系。单环杂芳基可以是一个5元或6元环。5元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子以及一个氧原子或硫原子组成。6元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。5元或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任意碳原子或氮原子连接到母体分子类。单环式杂芳基的代表性实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环杂芳基组成。稠合的双环杂芳基的环烷基或杂环基部分被被作为独立氧代基或硫基的一个或两个基团选择性取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则双环杂芳基通过双环体系的单环杂芳基部分含有的任何碳原子或氮原子连接到母体分子类。当双环杂芳基是稠合到苯环或单环杂芳基的单环杂芳基时，双环杂芳基通过双环体系内的任何碳原子或氮原子连接到母体分子类。双环杂芳基的代表性例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶二唑基、benzoxathiadiazolyl、苯并噻唑基、噌啉基、5，6二氢喹啉-2-基、5，6二氢异喹啉-1-基、furopyridinyl、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5，6，7，8四氢喹啉-2-基、5，6，7，8四氢喹啉基、5，6，7，8四氢喹啉-4-基、5，6，7，8四氢异喹啉-1-基、thienopyridinyl、4，5，6，7四氢并[c][1，2，5]恶二唑和6，7二氢并[c][1，2，5]恶二唑-4(5h)酮基。在某些实施例中，稠合双环杂芳基是稠合到苯基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环式杂环基或5元或6元单环杂芳基的5元或6元单环杂芳环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基被作为独立氧代基或硫基的一个或两个基团选择性取代。本发明所述的“可药用盐”是指可药用的酸和碱的加成盐和溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n是0～4))等。无毒的药物碱加成盐包括诸如以下的碱的盐：钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。本发明式(i)化合物的“立体异构体”是指当式(i)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(i)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明所述的“亲核剂”是指向亲电体供给电子对以在反应中形成化学键的物质。在一些实施方案中，亲核剂可为氧亲核剂，例如，水或羟基；氮亲核剂，例如，胺；或硫亲核剂，例如，硫氢基，诸如，胱氨酸残基侧链中的硫氢基。本发明所述的“warhead”是指抑制剂中可逆地或不可逆地参与供体(例如，蛋白质)与底物的反应的部分。warhead可(例如)与蛋白质形成共价键，或可生成稳定过渡态，或是可逆不可逆烷基化剂。例如，warhead可为抑制剂上可参与键形成反应的官能基，其中在warhead的一部分与供体(例如蛋白质的氨基酸残基)之间形成新的共价键。warhead是亲电体且“供体”是亲核剂，诸如半胱氨酸残基侧链。适宜做warhead部分的包括但不限于以下结构：其中，k指离去基团(诸如卤素)或活化羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；r12，r13，r14独立地选自氢、经取代或未经取代的c1-4烷基、经取代或未经取代的c1-4环烷基、氰基、经取代或未经取代c1-4卤素烷基、经取代或未经取代饱和或不饱和烷基3～8元环烷基、经取代或未经取代饱和或不饱和烷基3～8元杂环基，经取代或未经取代烷基5～8元芳基、经取代或未经取代烷基5-10元杂芳基，其中，优选的warhead结构为r12，r13，r14同时为氢。具体实施方式实施例1：化合物1的合成：步骤：步骤1：中间体1-1的合成：取4，6-二氯嘧啶(75.7g，0.51mol)，加入异丙醇(0.98l)和甲胺/四氢呋喃溶液(2mol/l，0.76l，1.52mol)，室温搅拌15小时。tlc监测反应完全，将反应液过滤，滤液浓缩，加入蒸馏水(500ml)和ea(300ml)，分液，水相ea萃取(300ml×2)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯∶石油醚(1∶30，800ml)打浆，干燥后得到棕色固体(68.0g，收率93％)。步骤2：中间体1-2的合成：取中间体1-1(20.0g，0.14mol)，加入dmf(120ml)溶解后，冷却至0℃，分批加入nah(质量分数60％，4.1g，0.102mol)，搅拌半小时，再加入苯磺酰氯(29.4g，0.17mol)，反应过夜，tlc显示反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(700ml)，加入ea(900ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝15∶1)纯化得到白色固体(11.8g，收率29.8％)。步骤3：中间体1-3的合成：取中间体1-2(2.8g，10.0mmol)，加入叔丁醇(25ml)溶解后，加入叔丁基3-氨基哌啶-1-羧酸酯(4.0g，20.0mmol)和三乙胺(3.0g，30.0mmol)，升温至120℃反应16小时。将反应液浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)和ea(50ml)，分液，水相用ea萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝3∶1)得到白色固体(2.3g，收率51.4％)。步骤4：中间体1-4的合成：取中间体1-3(2.33g，5.1mmol)，加入甲醇(95ml)溶解后，加入镁粉(2.4g，102.0mmol)，套上冷凝管，超声反应2小时，tlc检测反应完全。将反应液经硅藻土过滤，收集滤液，浓缩，加入thf(50ml)，过滤，收集滤液，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)纯化得到白色固体(1.28g，收率：77.1％)。步骤5：中间体1-5的合成：将2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺(0.5g，2.3mmol)溶于1，4-二氧六环(8ml)中，依次加入三光气(333.8mg，1.15mmol)和三乙胺(341.5mg，3.45mmol)，130℃温度下微波反应3小时。将反应液浓缩，加入ea溶解，经硅胶柱层析(pe∶ea＝5∶1快速洗脱)得到黄色固体(321.7mg，收率：56.4％)。步骤6：中间体1-6的合成：取中间体1-4(200mg，0.65mmol)，加入thf(10ml)溶解后，冰浴冷却至0℃分批加入nah(质量分数60％，26.0mg，0.65mmol)，搅拌反应1小时。再加入中间体1-5(321.7mg，1.30mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，加入饱和氯化铵溶液(15ml)和乙酸乙酯(10ml)，水相用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷和甲醇＝200∶1～40∶1)得到黄色固体(203.0mg，收率：56.3％)。步骤7：中间体1-7的合成：取中间体1-6(203.0mg，0.37mmol)，加入甲醇(5ml)溶解，冰浴降温至0℃，缓慢滴加盐酸乙醇溶液(0.05mol/l，1ml)，反应5小时，tlc监测反应完全，将反应液浓缩，得到灰色固体粉末(164mg，收率90.1％)。步骤8：中间体1-8的合成：将氰基乙酸(22.2mg，0.26mmol)溶于dmf(2ml)中，冰浴冷却至0℃，加入hatu(118.4mg，0.31mmol)，反应半小时，依次加入dipea(58.2mg，0.45mmol)和中间体1-7(80.0mg，0.16mmol)，反应2小时，tlc监测反应完全。向反应液中加入水(15ml)和乙酸乙酯(8ml)，分液，水相用乙酸乙酯(8ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷和甲醇＝100∶1～50∶1)纯化得到白色固体(20.1mg，收率：25.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：12.24(s，1h)，8.33(s，1h)，7.58(m，1h)，6.88(s，1h)，6.21(s，1h)，4.04(d，1h)，3.93(s，6h)，3.65(d，1h)，3.47(d，1h)，3.28(s，3h)，3.10(m，1h)，2.82(m，1h)，1.92(m，1h)，1.73(m，1h)，1.53(m，2h)。分子式：c22h29cl2n7o4分子量：522.39lc-ms(m/z)＝522.11[m+h+].实施例2：化合物2的合成步骤1：化合物2的合成将丙炔酸(15.4mg，0.22mmol)溶于dmf(3ml)中，冰浴冷却至0℃，加入hatu(91.3mg，0.24mmol)，反应半小时，再分别加入dipea(77.6mg，0.60mmol)和中间体1-7(100.0mg，0.20mmol)，反应2小时，tlc监测反应完全。向反应液中加入水(15ml)和乙酸乙酯(8ml)，分液，水相用乙酸乙酯(8ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷和甲醇＝200∶1～100∶1)纯化得到白色固体(42.1mg，收率：37.7％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：12.15(s，1h)，8.30(s，1h)，7.58(m，1h)，6.88(m，1h)，6.21(m，1h)，4.04(m，1h)，3.93(s，6h)，3.54(m，2h)，3.27(s，3h)，3.03(m，1h)，3.10(m，1h)，2.82(m，1h)，1.73-1.92(m，2h)，1.47-1.58(m，2h)。分子式：c22h24cl2n6o4分子量：507.37lc-ms(m/z)＝507.16[m+h+].实施例3：化合物3的合成合成路线：步骤1：中间体3-1的合成：取中间体1-2(2.0g，7.0mmol)，加入叔丁醇(25ml)溶解后，加入叔丁基((3s，4s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸酯(2.3g，10.5mmol)和三乙胺(2.1g，21.0mmol)，升温至120℃，反应26小时。将反应液浓缩，加入饱和氯化铵溶液(20ml)和ea(50ml)，分液，水相用ea萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝10∶1～3∶1)纯化得到白色固体(2.8g，收率：87.5％)。步骤2：中间体3-2的合成：取中间体3-1(2.8g，6.0mmol)，加入甲醇(120.0ml)溶解后，加入镁粉(2.9g，120.0mmol)，套上冷凝管，超声反应2小时，tlc检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，收集滤液，浓缩，加入thf(80ml)，过滤，收集滤液，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)纯化得到白色固体(1.34g，收率：70.5％)。步骤4：中间体3-3的合成：取中间体3-2(200mg，0.62mmol)，加入thf(10ml)溶解，冰浴冷却至0℃，分批加入nah(质量分数60％，24.8mg，0.62mmol)，搅拌反应1小时，再加入中间体1-5(307.5mg，1.24mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，加入饱和氯化铵溶液(15ml)和乙酸乙酯(10ml)，水相用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～30∶1)纯化得到棕色固体(175.0mg，收率：49.4％)。步骤5：中间体3-4的合成：取中间体3-3(175.0mg，0.31mmol)，加入甲醇(5ml)溶解，冰浴降温至0℃，缓慢滴加盐酸乙醇溶液(0.05mol/l，0.8ml)，反应5小时，tlc监测反应完全，将反应液浓缩得到棕色固体(110mg，收率：72.4％)。步骤6：化合物3的合成：取中间体3-4(55mg，0.11mmol)溶于thf(5ml)中，加入三乙胺(33.4mg，0.33mmol)，超声反应半小时，反应液冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(11.8mg，0.13mmol)，反应2小时，tlc检测底物反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，搅拌半小时，加入ea(5ml)，分液，水相用ea萃取(5ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)纯化得到淡黄色固体(12.1mg，收率：20.9％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：12.34(s，1h)，8.19(s，1h)，7.92(m，1h)，7.48(m，1h)，6.46(s，1h)，6.19(m，1h)，6.06(m，1h)，5.53(m，1h)，4.46(m，1h)，4.17(m，1h)，3.93(s，6h)，3.88(m，1h)，3.70(d，1h)，3.61(d，1h)，3.50(t，1h)，3.25(s，3h)，1.88(m，1h)，1.61(m，2h)。分子式：c22h26cl2n6o5分子量：525.39lc-ms(m/z)＝525.16[m+h+].实施例4：化合物4的合成：步骤：步骤1：中间体4-1的合成：将中间体1-2(2.0g，7.0mol，1.0.eq)溶解在t-buoh(18ml)中，加入叔丁基(r)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(2.62g，14.1mmol，2.0.eq)和三乙胺(2.14g，21.1mmol，3.0.eq)，120℃加热回流20h，反应液冷却至室温，加入水(100ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯润洗三次(少量多次)，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝3∶1to1∶1)得白色固体4-1(2.53g，收率：83％)。步骤2：中间体4-2的合成：将中间体4-1(2.53g，5.8mmol，1.0eq)溶于meoh(113ml)中，加入mg粉(5.6g，233.4mmol，40.0eq)，超声反应2h，tlc监测反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用thf洗涤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝60∶1～20∶1)，得到白色固体4-2(1.6g，收率：93％)。步骤3：中间体4-3的合成：将中间体4-2(200.0mg，0.68mmol，1.0.eq)溶解于thf(10ml)，冷却至0℃，该温度下加入nah(质量分数60％，27.3mg，0.68mmol，1.0eq)，0℃下搅拌半小时，该温度下加入中间体1-5(338.4mg，1.36mmol，2.0eq)，缓慢升至室温搅拌过夜。tlc监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20ml)，加入ea萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝100∶1～80∶1)纯化得到黄色固体4-3(125.3mg，收率：34％)。步骤4：中间体4-4的合成：将中间体4-3(125.3mg，0.23mmol，1.0eq)溶于乙醇(10ml)中，滴加hcl的etoh溶液(10ml)，室温反应2h，tlc监测反应完全，将反应液浓缩得到黄色固体4-4(110.6mg，收率：100％)。步骤5：化合物4的合成：将中间体4-4(110.6mg，0.23mmol，1.0eq)溶于thf(10ml)中，加入三乙胺(117.1mg，1.16mmol，4.0eq)，搅拌30min，缓慢滴加丙烯酰氯(31.2mg，0.35mmol，1.5eq)的thf(2ml)溶液，室温搅拌过夜，tlc监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，ea萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝100∶1～60∶1)纯化得到白色固体(50.0mg，收率：46％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：12.19(s，1h)，8.32(s，1h)，7.78-7.82(m，1h)，6.89(s，1h)，6.52-6.64(m，1h)，6.19-6.20(s，1h)，6.11-6.17(m，1h)，5.63-5.70(m，1h)，4.11-4.56(d，1h)，3.93(s，6h)，3.60-3.72(m，2h)，3.53(m，2h)，3.18(s，3h)，2.11-2.14(m，2h)，1.87-1.98(m，2h).分子式：c21h24cl2n6o4分子量：495.37lc-ms(m/z)＝496.37[m+h+].实施例5：化合物5的合成：步骤：步骤1：中间体5-1的合成：将中间体1-2(2.0g，7.0mol，1.0.eq)溶解在t-buoh(18ml)中，加入叔丁基(s)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(2.62g，14.1mmol，2.0.eq)和三乙胺(2.14g，21.1mmol，3.0.eq)，加热至120℃回流反应20h。反应液冷却至室温，加入水(100ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝3∶1～1∶1)纯化得白色固体(2.79g，收率：91％)。步骤2：中间体5-2的合成：将中间体5-1(2.79g，6.4mmol，1.0eq)溶于meoh(113ml)中，加入mg粉(6.17g，257.0mmol，40.0eq)，超声反应2h，tlc监测反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用thf洗涤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝60∶1～20∶1)，得到白色固体5-2(1.72g，收率：91％)。步骤3：中间体5-3的合成：将中间体5-2(200.0mg，0.68mmol，1.0.eq)溶解于thf(10ml)，冷却至0℃，该温度下加入nah(质量分数60％，27.3mg，0.68mmol，1.0eq)，0℃下搅拌半小时，该温度下加入中间体1-5(338.4mg，1.36mmol，2.0eq)，缓慢升至室温搅拌过夜。tlc监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20ml)，加入ea萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝100∶1～80∶1)纯化得到黄色固体5-3(120mg，收率：33％)。步骤4：中间体5-4的合成：将中间体5-3(120.0mg，0.22mmol，1.0eq)溶于乙醇(10ml)中，滴加hcl/etoh(10ml)，室温反应2h，tlc监测反应完全，将反应液浓缩得到黄色固体5-4(105.9mg，收率：100％)。步骤5：化合物5的合成：将中间体5-4(105.9mg，0.22mmol，1.0eq)，溶于thf(10ml)中，加入三乙胺(89.7mg，0.89mmol，4.0eq)，搅拌30min，缓慢滴加丙烯酰氯(29.9mg，0.33mmol，1.5eq)的thf(2ml)溶液，室温搅拌过夜，tlc监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，ea萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝100∶1～60∶1)纯化得到白色固体(50.0mg，收率：46％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：12.19(s，1h)，8.32(s，1h)，7.78-7.82(m，1h)，6.89(s，1h)，6.51-6.57(m，1h)，6.19-6.20(s，1h)，6.11-6.17(m，1h)，5.63-5.70(m，1h)，4.11-4.54(d，1h)，3.93(s，6h)，3.60-3.70(m，1h)，3.50(m，1h)，3.32(s，3h)，2.03-2.09(m，2h)，1.75-1.98(m，2h).分子式：c21h24cl2n6o4分子量：495.37lc-ms(m/z)＝496.37[m+h+].实施例6：化合物6的合成：步骤：步骤1：中间体6-1的合成：将中间体1-2(1.20g，4.3mmol)溶解在t-buoh(10ml)中，加入叔丁基3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.7g，8.6mmol)和三乙胺(12.9mmol)，加热至120℃回流反应8h。tlc监测反应结束，反应液浓缩，加入饱和氯化铵溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，用水洗(2×10ml)，用饱和食盐水洗(1×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(依次用pe∶ea＝3∶1，dcm∶meoh＝40∶1洗脱)得白色固体(1.76g，收率：89.5％)。步骤2：中间体6-2的合成：将中间体6-1(1.50g，3.4mmol)溶于meoh(60ml)中，加入镁粉(1.632g，68mmol)，超声反应，tlc监测反应结束，用硅藻土过滤，滤饼用thf洗涤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝60∶1～20∶1)，得到黄色固体6-2(400mg，收率：38％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：7.91(s，1h)，6.51-6.47(t，2h)，5.35(s，1h)，3.64(m，3h)，2.96-2.85(m，2h)，1.86-1.80(d，2h)，4.13-4.17(m，2h)，1.39-1.36(m，12h).步骤3：中间体6-3的合成：将中间体6-2(250mg，0.81mmol)溶解于thf(10ml)，冰浴降温至0℃，缓慢加入nah(质量分数60％，32.4mg，0.81mmol)，0℃下搅拌半小时，该温度下加入中间体1-5(400.0mg，1.61mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。tlc监测反应，中间体6-2反应不完全，加入饱和氯化铵溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，合并有机相，用水洗(2×5ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝200∶1～40∶1)纯化得到白色固体6-3(130mg，收率：28.9％)。步骤4：中间体6-4的合成：将化合物6-3(130mg，0.23mmol)溶于甲醇(5ml)中，冰浴降温至0℃，缓慢滴加hcl/meoh(4mmol/l，1ml)，缓慢升至室温，继续反应4h，tlc监测反应完全，将反应液浓缩得到白色固体6-4(110mg，收率：95.7％)。步骤5：化合物6的合成：将中间体6-4(110mg，0.224mmol)，溶于thf(10ml)中，加入三乙胺(68.0mg，0.672mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(30.3mg，0.335mmol)。缓慢升至室温搅拌过夜，tlc监测反应结束，加入饱和氯化铵溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，用水洗(2×5ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(dcm∶meoh＝60∶1～20∶1)得到白色固体(30.0mg，收率：26.3％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：12.65-12.56(d，1h)，8.34-8.31(d，1h)，6.59-6.53(t，2h)，6.37-6.29(t，1h)，6.01-5.87(d，1h)，5.77-5.76(m，1h)，5.36-5.34(t，1h)，5.20(s，1h)，3.92(s，6h)，3.49-3.39(t，3h)，2.29-2.20(t，1h)，2.02-2.00(d，2h)，1.81(s，1h)，1.65-1.64(s，2h).分子式：c22h26cl2n6o4分子量：509.40lc-ms(m/z)＝511[m+h+].生物实施例1：酶学活性测试根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。本发明所属的化合物可用于治疗或者预防由fgfr4过表达介导的相关疾病。测试物：本发明中的化合物1，2其结构见前文所示。测试方法：使用tecaninfinite200pro多功能酶标仪进行fgfr4酶学活性测试。试验方法：1，化合物板准备a)96孔板，10个剂量组，3倍系列稀释，每孔加入dmso，最高浓度为2mm或者1mm(2微升/孔，原液100倍稀释)b)加入48微升的50mm磷酸钾缓冲液(ph＝6.5)，25倍稀释原液，并混合(4倍工作液)2，实验步骤fgfr4(h)在8mmmopsph7.0，0.2mmedta，10mmmncl2，0.1mg/mlpoly(glu，tyr)4∶1，10mmmgacetate和atp存在条件下，加入mgatp启动反应后，孵育40分钟加入3％的磷酸溶液终止反应，取10微升反应液过滤，并用75mm的磷酸冲洗3次，然后干燥计数。测试结果如表1所示：表1本发明的化合物对fgfr4的抑制活性化合物编号对fgfr4的抑制活性ic50(nm)化合物6132由表1实验结果可见，本发明的化合物对fgfr4具有良好的抑制活性，说明本发明化合物在治疗由fgfr4介导的疾病方面具有较好的临床应用潜力，尤其是在包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。生物实施例2：细胞学活性测试细胞系：hep3b细胞和dms114细胞。试验方法：(1)细胞复苏，培养细胞至对数生长期；(2)配制化合物：供试品溶解在dmso中，浓度为30mm，以1∶3比例梯度稀释，共10个梯度；(3)将4～6*104/ml密度的细胞，接种到384孔板中，每个孔中接种25μl，加入化合物，化合物的终浓度为30，10，3.33，1.11，0.37，0.123，0.041，0.014，0.005，0.002mm；(4)化合物与细胞孵育72h，通过ctg方法检测细胞活性。表2本发明的化合物对hep3b和dms114细胞的抑制活性由表2实验结果可见，本发明的化合物对fgfr4过表达的细胞hep3b具有良好的抑制活性，并且对fgfr1过表达的dms114具有非常高的选择性。化合物高选择性作用于fgfr4可避免作用到fgfr1～3等其他几个亚型所带来的副作用，如作用到fgfr1靶点引起的异位矿化作用。当前第1页12