本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一种制备依折麦布中间体的方法及其应用，更具体地涉及一种在微反应装置中制备依折麦布中间体的方法。
背景技术：
依折麦布是由先灵葆雅(schering-plough)公司和默克(merck)公司合作研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，于2002年获得美国fda批准，成为自他汀类药物之后，首个具有完全创新作用机制的调脂药物。
依折麦布(ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(r)-[3-(4-氟苯基)-3(s)-羟丙基]-4(s)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：
专利号为wo9508532的申请首次公开了依折麦布的合成路线，该路线较长，部分反应收率较低，且反应中用到了较大量的pd(pph3)4做催化剂，导致反应路线成本高。
因此，本领域迫切需要研发出一种安全、高效、反应条件温和的生产依折麦布或其中间体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备依折麦布中间体，即式i化合物的方法及其应用。
本发明第一方面，提供一种制备式i化合物的方法，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，碱存在下，将式iii化合物与对氟苯乙酮反应，制得式ii化合物；
(2)提供六甲基二硅基氨基钠与有机溶剂的混合溶液a；
(3)将式ii化合物与混合溶液a反应，制得式i化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括纯化步骤。
在另一优选例中，所述纯化步骤包括：将步骤(3)制得的式i化合物洗涤、浓缩、打浆、抽滤。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应温度为-5-30℃，较佳地为0-25℃，更佳地为0-20℃，最佳地为0-10℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述式ii化合物为对映异构体混合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述碱为叔丁醇锂。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述对氟苯乙酮与式iii化合物的摩尔比为1.0-4.0，较佳地为1.5-3.0，更佳地为2.0-2.2。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述碱与式iii化合物的摩尔比为1.5-4.0，较佳地为2.5-3.5，更佳地为2.8-3.2。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应时间为0.5-5小时。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述有机溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、或其组合；较佳地为四氢呋喃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述六甲基二硅基氨基钠与有机溶剂的体积比为1:2-1:5，较佳地为1:2.5-1:4.5，更佳地为1:3-1:4。
在另一优选例中，所述步骤(3)在反应器中进行。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，包括步骤：
(3-1)将式ii化合物与混合溶液a泵入反应器中，泵入速率为0.5-5ml/min，较佳地为0.75-4ml/min，更佳地为1-2ml/min；和，
(3-2)将反应器中流出的含式i化合物的混合液调节ph至6.8-7.2(较佳地为6.9-7.1)，水洗有机层，合并有机层浓缩，加入异丙醚打浆，抽滤。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应器中的反应温度为0-35℃，较佳地为20-30℃，更佳地为22-28℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，在反应器中的停留时间为5-30min，较佳地为10-15min。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种利用微反应装置制备依折麦布中间体i的方法，克服了现有路线收率低、反应条件苛刻、反应物不易分离等问题，提供一条更适合工业化生产的制备方法。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，所述“反应器”、“微反应器”、“微反应装置”具有相同含义，均指bayer模块化微反应器。
本发明的主要优点在于：
1.本发明的方法无需使用催化剂，收率大大提高，产率由现有技术中的约70％提升至约90％；
2.本发明通过利用微反应装置，反应在室温条件下即可完成，克服了现有技术中对温度的苛刻要求(约-20℃)，同时反应物纯度得到极大提高(提高了约20％)，通过简单的分离纯化即可得到高纯度式i化合物，有利于实现依折麦布的工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
将12g(0.15mol)叔丁醇锂加入到100ml的甲苯中，体系降温至0-5℃，搅拌15min。
加入对氟苯乙酮13.8g(0.1mol)，保温反应1.5小时。逐滴加入20g(0.05mol)式iii化合物的甲苯溶液300ml。滴加完毕后，保温反应2h，得到第一溶液；将124mlnahmds(2mol/l)用四氢呋喃稀释至400ml，得到第二溶液。
将第一溶液与第二溶液以1.5ml/min的流速泵入微反应器中，室温反应，控制反应停留时间为10min,，流出液用3mhcl调ph至7.0左右，水洗有机相一次，有机相浓缩，加入60ml异丙醚，保温0-5℃打浆1-1.5h，抽滤，得到固体于50℃真空干燥至恒重，得22.5g类白色式i化合物(收率91.6％，纯度97.3％)。
实施例2
将10g(0.125mol)叔丁醇锂加入到100ml的甲苯中，体系降温至10-15℃，搅拌15min。
加入对氟苯乙酮20.7g(0.15mol)，保温反应1小时。逐滴加入20g(0.05mol)式iii化合物的甲苯溶液300ml。滴加完毕后，保温反应2h，得到第一溶液；将124mlnahmds(2mol/l)用甲苯稀释至400ml,得到第二溶液。
将第一溶液与第二溶液以0.5ml/min的流速泵入微反应器中，控制体系温度为15-20℃，控制反应停留时间为5min,，流出液用3mhcl调ph至7.0左右，水洗有机相一次，有机相浓缩，加入60ml异丙醚，保温0-5℃打浆1-1.5h，抽滤，得到固体于50℃真空干燥至恒重，得20.9g类白色式i化合物(收率85.3％，纯度96.8％)。
实施例3
将6.0g(0.075mol)叔丁醇锂加入到100ml的四氢呋喃中，体系降温至10-15℃，搅拌15min。
加入对氟苯乙酮15.2g(0.11mol)，保温反应1小时。逐滴加入20g(0.05mol)式iii化合物的四氢呋喃溶液300ml。滴加完毕后，保温反应2h，得到第一溶液；将124mlnahmds(2mol/l)用四氢呋喃稀释至300ml,得到第二溶液。
将第一溶液与第二溶液以0.5ml/min的流速泵入微反应器中，控制体系温度为25℃左右，控制反应停留时间为5min,，流出液用3mhcl调ph至7.0左右，水洗有机相一次，有机相浓缩，加入60ml异丙醚，保温0-5℃打浆1-1.5h，抽滤，得到固体于50℃真空干燥至恒重，得19.7g类白色式i化合物(收率80.3％，纯度95.8％)。
对比例1
同实施例1，不同之处在于，将叔丁醇锂替换为二异丙基氨基锂，步骤如下：
将16.05g(0.15mol)二异丙基氨基锂加入到100ml的甲苯中，体系降温至0-5℃，搅拌15min。加入对氟苯乙酮13.8g(0.1mol)，保温反应1.5小时。
逐滴加入20g(0.05mol)式iii化合物的甲苯溶液300ml。滴加完毕后，保温反应2h，得到第一溶液；将124mlnahmds(2mol/l)用四氢呋喃稀释至400ml，得到第二溶液。
将第一溶液与第二溶液以1.5ml/min的流速泵入微反应器中，室温反应，控制反应停留时间为10min,，流出液用3mhcl调ph至7.0左右，水洗有机相一次，有机相浓缩，加入60ml异丙醚，保温0-5℃打浆1-1.5h，抽滤，得到固体于50℃真空干燥至恒重，得17.3g类白色式i化合物(收率70.6％，纯度90.5％)。
可以看出，本发明在特定的碱，即叔丁醇锂的存在下，式i化合物的收率大大提高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。