该专利申请要求2015年12月17日提交的美国临时专利申请序列号62/268,846，和2016年11月22日提交的美国临时专利申请序列号62/425,396的优先权。这些申请的内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及化学化合物，其可以抑制或调节tank-结合激酶(tbk1)和i-kappa-b激酶(ikkε,ikbkε)的活性，涉及含有所述化合物的组合物和制剂，以及使用和制备所述化合物的方法。
发明背景
tbk1是丝氨酸/苏氨酸激酶，在癌症、炎症和宿主-病原体响应中具有多种作用。shen,r.r.andw.c.hahn(2011)oncogene30(6)：631-641。tbk1通过直接磷酸化特异性位点激活其底物irf3和irf7转录因子，诱导它们定位至细胞核来推动i型ifn基因的转录(sankar,s.,h.chan,etal.,(2006)cellsignal18(7)：982-993。另外，nfkb的活化可以被tbk1的激酶活性增强(通过磷酸化nfkb的抑制剂)，其导致典型的或非典型的nfkb转录因子的活化。
tbk1已经被认为是kras-依赖性癌症、her2+乳腺癌所需的关键基因，并且造成了对埃罗替尼的耐药。通过shrna消耗tbk1导致kras-依赖性癌症细胞系和异种移植模型的人为性死亡(barbie,d.a.,p.tamayo,etal.(2009)nature462(7269)：108-112)，并且tbk1是鼠类胚胎成纤维细胞的ras-介导性转化所必须的(ou,y.h.,m.torres,etal.(2011)molcell41(4)：458-470)。tbk1在ras的下游，并且通过ralb-nfkb和akt通路诱导其致癌性质(chien,y.,s.kim,etal.(2006)cell127(1)：157-170)。另外，tbk1直接磷酸化akt的s473，并且导致mtorc1/2通路的下游活化(ou,y.h.,m.torres,etal.(2011)molcell41(4)：458-470)。还通过shrna激酶组筛选确定tbk1对her2+乳腺癌细胞系的存活至关重要，并且与egfr/her2激酶抑制剂拉帕替尼展示组合作用(deng,t.,j.c.liu,etal.(2014)cancerres74(7)：2119-2130)。此外，还确定整合素αvβ3是细胞对egfr治疗耐药的标记物，并且具有干细胞样性质。这些细胞存活所需的信号传导级联归因于kras-talb-tbk1-nfkb轴，抑制tbk1足以阻碍这些细胞的存活。seguin,l.,s.kato,etal.(2014),natcellbiol16(5)：457-468。
ikkε是丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经在高达30％的乳腺癌中确定其基因扩增。在具有这些扩增的细胞系中用shrna消耗ikkε导致其存活力下降(boehm,j.s.,j.j.zhao,etal.(2007)cell129(6)：1065-1079)。已经证明ikkε在卵巢癌中的过度表达介导了对顺铂的耐药，其为不良预后的因素(guo,j.p.,s.k.shu,etal.(2009)amjpathol175(1)：324-333)。
tbk1和ikkε还同时参与炎症应答和相关障碍。已经证明ikkε包括在类风湿性关节炎(ra)的临床表现中，包括细胞外基质破坏、滑液炎症和先天免疫应答的激活(sweeney,s.e.,d.hammaker,etal.(2005)jimmunol174(10)：6424-6430)。ikkε和irf3蛋白水平在ra患者的滑膜中升高，并且缺乏ikkε的小鼠显示在胶原蛋白-诱导的关节炎模型中关节炎的临床征兆降低以及炎症和侵蚀的伴随降低。corr,m.,d.l.boyle,etal.(2009),annrheumdis68(2)：257-263。作为i型ifn响应和tlr3/tlr4或细胞溶质核酸感受器的上游激活的表现的其它炎性障碍很可能也依赖于tbk1/ikkε信号传导轴，以开始和维持它们的病理状态，例如舍格伦综合征、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症。baccala,r.,k.hoebe,etal.(2007),natmed13(5)：543-551。另外，已经证明tbk1和ikkε二者在维持巨噬细胞响应于ifn时的活化状态中起作用。solis,m.,r.romieu-mourez,etal.(2007)eurjimmunol37(2)：528-539。
除了炎症和癌症，ikkε还参与肥胖症、ii型糖尿病和胰岛素抵抗。缺乏ikkε的小鼠免于高脂肪饮食导致的肥胖症、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏的慢性炎症和肥胖。chiang,s.h.,m.bazuine,etal.(2009)cell138(5)：961-975。与之相应，已经在肝脏、脂肪细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞中观察到了高水平的nfkb活化以及ikkε水平在健康小鼠中升高。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，用tbk1/ikkε的激酶抑制剂治疗改善了肥胖症-相关的代谢异常(reilly,s.m.,s.h.chiang,etal.(2013)natmed19(3)：313-321)。
因此，需要tbk1和/或ikkε的激酶活性的抑制剂用于治疗可能具有活化的tbk1和/或ikkε通路的癌症、炎症和代谢障碍。
技术实现要素：
本发明提供式(i)的化合物：
其中，
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
环a为c3-c8环烷基或c5-c8环烯基；
x1为cr1或n；
x2为cr2或n；
x3为cr3或n；
x4为cr4或n；条件是x2、x3和x4中不超过两个为n；且条件是当x2为n时，x4为cr4；
r1为h、卤素、cn、c1-c3卤代烷基、或c1-c3烷基；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r4为h或卤素；
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基；
r6为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r6不为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(i)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，在具有式(i)的化合物中环a为c3-c8环烷基。在一些实施方案中，环a为环丙基。
另一实施方案提供具有下式(ia)的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
x1为cr1或n；
x2为cr2或n；
x3为cr3或n；
x4为cr4或n；条件是x2、x3和x4中不超过两个为n；且条件是当x2为n时，x4为cr4；
r1为h、卤素、cn、c1-c3卤代烷基、或c1-c3烷基；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r4为h或卤素；
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基；
r6为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r6不为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ia)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
另一实施方案提供具有下式(ib)的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
x2为cr2或n；
x3为cr3或n；
x4为cr4或n；条件是x2、x3和x4中不超过两个为n；且条件是当x2为n时，x4为cr4；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r4为h或卤素；
r5选自–nrarb、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，
r6为c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ib)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
另一实施方案提供具有下式(1c)的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
x2为cr2或n；
x3为cr3或n；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；
r6为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ic)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
另一实施方案提供具有式(id)的化合物
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
r5选自–nrarb、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；
r6为c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(id)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
另一实施方案提供具有下式(ie)的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-6环烷基或3-8元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn、或–no2；
r6为c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-8元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ie)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在另一实施方案中，本发明提供式(if)的化合物
其中
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-6环烷基或3-8元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn、或–no2；
r6为c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基、c1-6杂烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和-nh2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-8元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(if)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在另一实施方案中，本发明提供式(ig)的化合物：
其中，
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基卤代烷基、c3-c8环烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
环a为c3-c8环烷基或c5-c8环烯基；
x1为cr1或n；
x2为cr2或n；
x3为cr3或n；
x4为cr4或n；条件是x2、x3和x4中不超过两个为n；且条件是当x2为n时，x4为cr4；
r1为h、卤素、cn、c1-c3卤代烷基、或c1-c3烷基；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r4为h或卤素；
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6、其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基；
r6为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r6不为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、氧代、cn、oh、oc1-c3烷基、-nh2、-oc(o)ch(me)nh2、-op(o)(oh)2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ig)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，在具有式(ig)的化合物中环a为c3-c8环烷基。在一些实施方案中，环a为环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供式(ih)的化合物：
其中，
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基卤代烷基、c3-c8环烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
x1为cr1或n；
x2为cr2；
x3为cr3；
x4为cr4；
r1为h、卤素、cn、c1-c3卤代烷基、或c1-c3烷基；
r2为h或卤素；
r3选自h、卤素、ora、c1-6烷基、c0-c3烷基c6-10芳基和c0-c3烷基c3-6环烷基；
r4为h或卤素；
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基；
r6为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r6不为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、氧代、cn、oh、oc1-c3烷基、-nh2、-oc(o)ch(me)nh2、-op(o)(oh)2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ih)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，本发明提供式(ii)的化合物：
其中，
n为0、1、2或3；
各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基卤代烷基、c3-c8环烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
x1为cr1或n；
r1为h、卤素、cn、c1-c3卤代烷基、或c1-c3烷基；
r6为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r6不为c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
各个r7独立地为c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、氧代、cn、oh、oc1-c3烷基、-nh2、-oc(o)ch(me)nh2、-op(o)(oh)2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在具有式(ii)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，所述本文所述的化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐。
定义
除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。必须注意的是，本文所用的和随附权利要求中的单数形式"一"、"一个/种"和"所述"包括复数形式，除非上下文明确另外指示。因此，本领域技术人员已知例如"所述化合物"包括复数的该化合物，而且"所述测定"包括一个或多个测定及其等同物，等等。
结构中穿过线所绘的波浪线表示基团的连接点，例如：
虚线表示任选的键。在化学基团前面或末尾的破折号是出于简化目的；化学基团可以表示为含有一个或多个破折号或不含破折号，但是仍具有通常含义。当使用时，破折号表示连接点，例如-s(o)(rc)＝nrb表示以下结构，其在s上具有连接点：
每当一个基团的图形表示终止于一个单键结合的氧原子时，该基团代表-oh基团，除非另有说明。类似的，除非另有说明，否则氢原子是隐含存在的并在本领域技术人员考虑为完成价态或提供稳定性时是所需的情况下视为存在。
每当一个基团的图形表示终止于一个单键结合的氮原子时，该基团代表-nh基团，除非另有说明。类似的，除非另有说明，否则氢原子是隐含存在的并在本领域技术人员考虑为完成价态或提供稳定性时是所需的情况下视为存在。
例如，(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺可通过式(i)或式(ii)表示，其如下所示。
当存在多个取代基基团时，连接点在末端的取代基上(例如，对于“烷基氨基羰基”，连接点在羰基取代基上)。
前缀“cx-y”表示具有x(例如1)至y(例如6)个碳原子的以下基团，在特定基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳烷基等等)中，碳原子中的一个或多个可以被一个或多个杂原子或杂原子基团替代。例如，“c1-6烷基”表示所述烷基基团具有1至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，例如“3-12元杂环基”)是指含有x-y个原子(例如3-12)的环，其中最多一半可为杂原子，例如n、o、s、p，且其它原子为碳。
前缀rx或ry，例如r2或r3仅用于识别和/或区分不同定位或存在的基团。
此外，可以使用或不使用一些常用的替代化学名。例如，二价基团例如二价的“烷基”基团，二价的“芳基”基团等分别也是指“亚烷基”基团或“烷烯基(alkylenyl)”基团或“烷二基(alkylyl)”基团、“亚芳基”基团或“芳烯基(arylenyl)”基团或“芳二基(arylyl)”基团。
“烷基”是指任何源自直链或支链的饱和烃的基团。烷基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基))、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基))、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另外指出，否则烷基基团具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
“烯基”是指任何源自直链或支链的烃并具有至少一个碳-碳双键的基团。烯基基团包括但不限于：乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非另外指出，否则烯基基团具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“炔基”是指任何源自直链或支链的烃并具有至少一个碳-碳叁键的基团，包括具有一个叁键和一个双键的那些基团。炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(-c≡ch)、丙炔基(-ch2c≡ch)、(e)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另外指出，否则炔基基团具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“氨基”是指-nh2。氨基基团还可以如本文所述被例如烷基、羰基或其它氨基基团取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基基团(例如二甲基氨基或丙基氨基)。
“芳基”是指任何源自一个或多个芳香环的基团，即单环芳香环、双环芳香环或多环芳香环。芳基基团包括但不限于：源自苊、蒽、
“芳烷基”(也称为“芳基烷基”)是指芳基基团和烷基基团的任意组合。芳烷基基团包括但不限于：源自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基等的那些基团。芳烷基基团包括6至30个碳原子，例如所述烷基基团可以包括1至10个碳原子且所述芳基基团可以包括5至20个碳原子。
“桥接的”是指环的稠合，其中环上的不相邻原子被二价取代基(例如亚烷基或亚杂烷基或单个杂原子)连接在一起。奎宁环基和金刚烷基是桥接环系统的实例。
“环烷基”是指环状的烷基和烯基基团。环烷基基团可以具有一个或多个环且包括稠合的和桥连的基团，其为完全饱和的或部分不饱和的。实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基、环己烯基等。其它实例包括c5-7环烯基。
“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基。实例包括但不限于：-ch2cl、-ch2f、-ch2br、-cfclbr、-ch2ch2cl、-ch2ch2f、-cf3、-ch2cf3、-ch2ccl3等，以及其中所有氢原子被氟原子替代的烷基基团，例如全氟烷基。
“羟基烷基”或“烷基–oh”是指烷基，其中一个或多个氢原子各自被羟基替代。实施例包括，但不限于，–ch2oh、–ch2ch2oh、–c(ch3)2oh，等。
“卤代3-6元杂环基”是指在碳原子上被至少一个卤素原子取代的杂环基基团，并且可以包括多个卤素原子取代，例如3,3-二氟氮杂环丁烷基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(以及相关的氢原子)各自独立地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代的烷基。杂原子包括但不限于：n、p、o、s等。杂原子基团包括但不限于：-nr-、-o-、-s-、-ph-、-p(o)2-、-s(o)-、-s(o)2-等，其中r为h、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或环杂烷基。杂烷基基团包括但不限于：-och3、-ch2och3、-sch3、-ch2sch3、-nrch3、-ch2nrch3、-ch2oh等，其中r为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可任选地被取代。杂烷基基团包括1至10个碳和最多3个杂原子，例如1至6个碳和1至2个杂原子。
“杂芳基”是指单环或多环芳基基团，其中一个或多个芳香碳原子(以及相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代，如上所定义。杂芳基中包括多环系统，并且可以连接在具有杂原子的环或芳基环。杂芳基基团包括但不限于：源自吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、间二氮杂苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等的基团。杂芳基基团可以为5-14元、5-10元或5-6元。
“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指饱和的或部分不饱和的非芳香环或部分非芳香多环系统，其具有至少一个杂原子或杂原子基团，如上所定义。杂环包括但不限于：源自氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、硫吗啉，四氢-2h-噻喃，1-亚氨基四氢-2h-噻喃1-氧化物，氧杂环丙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、n-溴吡咯烷、n-氯哌啶等的基团。杂环基基团还包括含有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠合的环系统，但不是完全芳香的环系统。实例包括二氢喹啉(例如3,4-二氢喹啉)、二氢异喹啉(例如1,2-二氢异喹啉)、二氢咪唑、四氢咪唑等、二氢吲哚、异二氢吲哚、异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等。杂环基团可为3-12元、或3-10元、或3-7元、或5-6元。
“羟基”和“氢氧基”可互换使用，是指-oh。“氧代”是指＝o，或当n-氧化物或s-氧化物存在时的氧化物。当化合物存在互变异构形式时，羟基和氧代基团是可互换的。
应理解，可以使用化学基团的组合并且为本领域技术人员所知晓。例如，基团“羟基烷基”将表示连接在烷基基团上的羟基基团。可以容易地想象大量所述组合。本文所用的取代基组合的其它实例包括：c1-6烷基氨基羰基(例如ch3ch2nhc(o)-)、c1-6烷氧基羰基(例如ch3o-c(o)-)、5-7元杂环基-c1-6烷基(例如哌嗪基-ch2-)、c1-6烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如ch3s(o)2-吗啉基-)、5-7元杂环基c1-6烷氧基(例如吡咯烷基-o-)、5-7元杂环基氧基、(4-7元杂环基)-4-7元杂环基(例如氧杂环丁烷基-吡咯烷基-)、c3-6环烷基氨基羰基(例如环丙基-nh-c(o)-)、5-7元杂环基-c2-6炔基(例如n-哌嗪基-ch2c≡cch2-)和c6-10芳基氨基羰基(例如苯基-nh-c(o)-)。
“螺”是指在相同碳原子上通过两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧杂环戊烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别是所述螺取代基。
术语"药学上可接受的"物质是指该物质通常被认为是安全和适合使用的且没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称。
本文所述的化合物包括异构体、立体异构体等。如本文所用的，术语"异构体"是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。又如本文所用的，术语"光学异构体"或"立体异构体"是指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型中的任一种，并且包括几何异构体。应理解，取代基可以连接在碳原子手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体、偏向一边的(scalemic)混合物、或外消旋体。当化合物以其手性形式表示时，应理解该实施方案包括但不限于特定的非对映异构体或对映异构体富集形式。当手性未被指定但存在时，应理解该实施方案针对特定的非对映异构体或对映异构体富集形式；或这种化合物的外消旋或偏向一边的混合物。
术语“稠合的”是指与邻近环连接的环。
短语邻位(ortho)是指取代基在环上的位置邻近环的连接点，且以如下箭头所示，其中z代表碳原子或氮：
类似的，“对位(para)”是指取代基连接在相对于环连接点的4-位上，且“间位(meta)”是指取代基连接在相对于环连接点的3-位上。
"对映异构体"是一对立体异构体，其相互为不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物为"外消旋"混合物。以非1:1比例存在的对映异构体混合物为“偏向一边的”混合物。
"非对映异构异构体"是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们相互不为镜像关系。
根据cahn-ingold-prelogr-s系统指定绝对立体化学。当化合物为纯的对映异构体时，各手性碳的立体化学可以指定为r或s。绝对构型为未知的拆分的化合物可以指定为(+)或(-)，取决于它们在钠d线波长旋转偏振光平面的方向(右旋的或左旋的)。本文所述的具体化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构的形式，其绝对立体化学可定义为(r)-或(s)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、偏向一边的混合物、光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可以为e或z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也包括在内。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性(或者可以转化成具有该活性的形式)。所述盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等，以及存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位的盐，所述有机碱例如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡萄糖胺等。该定义还包括铵盐和取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可以参见s.m.bergeetal.,j.pharmasci.,66(1),1-19(1977)，和remington：thescienceandpracticeofpharmacy,r.hendrickson,ed.,21stedition,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa,(2005),第732页表38-5，二者均引入本文作为参考。
“受试者”是指人、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、小型宠物(pocketpets)、兔子、狗和猴子)等。
“治疗”疾病包括以下：
(1)预防或降低出现疾病的风险，即，在可能暴露于或容易感染疾病但尚未经历或展现疾病症状的受试者中导致疾病的临床症状不出现或将其其风险，
(2)抑制疾病，即，阻止或减少出现所述疾病或其临床症状，或
(3)缓解疾病，即，导致所述疾病或其临床症状消退。
“有效量”是指可以有效引出所需生物学、临床或医学响应的量，包括当给药于受试者用于治疗疾病时足以实现所述治疗的化合物的量。所述有效量将取决于化合物、疾病及其严重程度，以及待治疗的受试者的年龄、重量等而改变。有效量可以包括一定范围的量。
提到化合物对酶(例如jak2)具有“选择性”是指相对于靶标酶(例如tbk1或ikkε)的相对活性。例如，对所需酶(例如tbk1和/或ikkε)具有高2-10倍(与所述化合物对其具有选择性的酶相比，所述酶例如jak2，如通过ic50值测量的)抑制活性的化合物对所述参照酶是有选择性的。
本发明化合物包括其溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体和盐形式。
本发明还提供了化合物，其中1至n个与碳原子连接的氢原子可以被氘原子替换或被氚原子氚化，其中n为分子中氢原子的数量。如本领域所知，氘原子为氢原子的非放射性同位素且氚为放射性同位素。该化合物，特别是氘化化合物，可以增加对代谢的抗性，并因此当给药于哺乳动物时可以有用于增加化合物的半衰期。参见例如，foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism,”trendspharmacol.sci.,5(12):524-527(1984)。该化合物通过本领域熟知的方式进行合成，例如通过应用一个或多个氢原子被氘替换的起始原料。
术语“化疗剂”或“化学治疗剂”(或在用化疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖用于治疗癌症的任何非蛋白质(即，非肽)的化学化合物。
发明详述
r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2rc、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基。
在一些实施方案中，r5选自h、羟基、c1-6烷基、–nrarb、卤素、-c(o)ra、–c(o)nrarb、3-12元杂环基和–o-r6，其中各个c1-6烷基和3-12元杂环基任选取代有1至5个r7基团；条件是当x1为cr1时，r5不为h、羟基、c1-6烷基、卤素、或c3-10环烷基。
在一个实施方案中，r5为–nrarb。在另一实施方案中，r5中的–nrarb的ra和rb与它们连接的原子连接在一起形成3-12元杂环基，其任选取代有1至3个选自以下的基团：卤素、羟基、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、cn、氨基和c1-6烷基氨基。
在一些实施方案中，r5为–o-r6，其中r6选自未取代或取代的以下基团：四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基。在另一实施方案中，r6为未取代或取代的四氢吡喃基。在另一实施方案中，r6为未取代或取代的哌啶基。
在另一实施方案中，r5为n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基，所述n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基取代有c1-6烷氧基羰基、羟基c1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、c1-6烷氧基羰基、氰基c1-6烷基羰基或c3-6环烷基-c1-6烷氧基。
在另一实施方案中，r6取代有1至3个选自以下的r7基团：卤素、c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2；或两个r7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2。
在一些实施方案中，r5为–o-r6，其中r6选自未取代或取代的以下基团：四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基。在另一实施方案中，r6为未取代的四氢吡喃基。在另一实施方案中，r6为r6为取代的哌啶基。
在另一实施方案中，r5为n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基，所述n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基取代有卤素、c1-6烷氧基羰基、羟基c1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、c1-6烷氧基羰基、氰基c1-6烷基羰基或c3-6环烷基-c1-6烷氧基。
在另一实施方案中，r6取代有1至3个选自以下的r7基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb；其中各个c1-6烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、s(o)(ra)＝nrb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、或–no2。
在另一实施方案中，r5为–o-r6。在另一实施方案中，r6选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基。在另一实施方案中，r6为未取代的四氢吡喃基。在另一实施方案中，r5为n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基，所述n-吡咯烷基氧基或n-哌啶基氧基取代有c1-6烷氧基羰基、羟基c1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、c1-6烷氧基羰基、氰基c1-6烷基羰基或c3-6环烷基-c1-6烷氧基。在另一实施方案中，r6取代有一个选自以下的r7基团：c1-6烷氧基羰基、羟基c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、氰基c1-6烷基羰基或c3-6环烷基-c1-6烷氧基。
在另一实施方案中，所述r6基团取代有一个或两个氟基团。更具体地，在一个实施方案中，所述氟基团在相对r6基团的连接点的邻位取代。
在另一实施方案中，所述r6基团取代有两个氟基团。更具体地，在一个实施方案中，所述氟基团在相对r6基团的连接点的邻位取代。在一些实施方案中，所述r6基团在相对r6基团的连接点的邻位取代有两个氟基团，且被取代有1至3个羟基的-c(o)c1-6烷基取代。
在另一实施方案中，r6选自：
在另一实施方案中，r5为：
xa为键或c(rx)(ry)，其中rx和ry独立地选自h、卤素或甲基；
xb和xc独立地选自h、卤素或甲基；
xd选自h；或c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)c1-6烷基，其各自任选取代有1至5个选自以下的基团：c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、羟基、c1-6烷氧基、氨基、-cn、-c(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-cooh、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、或卤素。
在另一实施方案中，xd为-c(o)c1-6烷基，其取代有羟基。在另一实施方案中，xa为ch2。在另一实施方案中，xb为氟。在另一实施方案中，xc为氟。
在另一实施方案中，r5为：
xa为键或c(rx)(ry)，其中rx和ry独立地选自h、卤素或甲基；
xb和xc独立地选自h、卤素或甲基；
xd选自h；或c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选取代有1至5个选自以下的基团：c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、羟基、c1-6烷氧基、氨基、-cn、-c(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-cooh、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、或卤素。
在另一实施方案中，xd为c1-6烷基，其取代有羟基。在另一实施方案中，xa为ch2。在另一实施方案中，xb为氟。在另一实施方案中，xc为h。
在另一实施方案中，r5为：
xa为键或c(rx)(ry)，其中rx和ry独立地选自h、卤素或甲基；
xb和xc独立地选自h、卤素或甲基；
xd选自h；或c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)c1-6烷基，其各自任选取代有1至5个选自以下的基团：c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、羟基、c1-6烷氧基、氨基、-cn、-c(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-cooh、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、或卤素。
在另一实施方案中，xd为-c(o)c1-6烷基，其取代有羟基。在另一实施方案中，xa为ch2。在另一实施方案中，xb为氟。在另一实施方案中，xc为氟。
在另一实施方案中，r5为：
xa为键或c(rx)(ry)，其中rx和ry独立地选自h、卤素或甲基；
xb和xc独立地选自h、卤素或甲基；
xd选自h；或c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选取代有1至5个选自以下的基团：c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、羟基、c1-6烷氧基、氨基、-cn、-c(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-cooh、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、或卤素。
在一些实施方案中，n＝0使得r不存在。在一些实施方案中，各个r独立地为卤素、氧代、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、-s(o)(ra)＝nrb、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、–n3、–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基卤代烷基、c3-c8环烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、氧代、cn、oh、oc1-c3烷基、-nh2、-oc(o)ch(me)nh2、-op(o)(oh)2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2。
在一些实施方案中，各个r独立地为卤素、–ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb–cn、–no2、c1-6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-6烷基-oh、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个r基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的c3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个c1-6烷基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基卤代烷基、c3-c8环烷基、c1-6杂烷基、c1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ora、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrarb、–oc(o)nrarb、–nrarb、–nrac(o)rb、–nrac(o)orb、–s(o)0-2ra、–s(o)2nrarb、–nras(o)2rb、s(o)(ra)＝nrb、–n3、–cn和–no2；
各个ra和各个rb独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c1-6杂烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c-1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、氧代、cn、oh、oc1-c3烷基、-nh2、-oc(o)ch(me)nh2、-op(o)(oh)2；或ra和rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：c1-6烷基、c1-6烷基-oh、c2-6烯基、cn、oh、oc1-c3烷基和nh2。
在另一实施方案中，所述基团r为卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基(alkylhalide)、c1-c3烷基-oh、-c(o)h、-c(o)-nh2、-cooh、-c(o)oc1-c3烷基、-c(o)nhc1-c3烷基、ch2n(ch3)2、-c(o)-氮杂环丁烷基-oh、苯基、或任选取代有c1-c3烷基、nh2或oh的5-6元杂环。
在一些实施方案中，n＝0使得r不存在。在各种实施方案中，在式(i)–(if)的化合物
在一些实施方案中，在式(i)–(ii)的化合物
在另一实施方案中，在式(i)–(ii)的化合物
在另一实施方案中，r5选自：
在另一实施方案中，r5选自：
在另一实施方案中，r5选自：
在一个实施方案中，本发明的化合物选自:
在一个实施方案中，本发明的化合物选自:
在一些实施方案中，本发明的化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(6-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供(1s，2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(6-(3-氰基-4-((1-(2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供n-(4-(3-氰基-4-((-1-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述本文所述的化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐。
另一实施方案提供药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一实施方案提供治疗患有响应于tbk1的抑制的疾病或病症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述疾病为癌症。另一实施方案提供治疗患有响应于ikkε的抑制的疾病或病症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供治疗患有ras-依赖性/突变型癌症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤。
在一些实施方案中，本文公开了患有癌症的受试者的一线治疗，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文公开了患有ras-依赖性/突变型癌症(例如，非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤)的受试者的一线治疗。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述癌症为ras-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤，其中所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的。在一些实施方案中，所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如，使用pd-1抑制剂如纳武单抗(nivolumab)，和/或pd-l1抑制剂如阿特珠单抗(atezolizumab)的免疫治疗)为难治的。
在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症为ras-突变型癌症。在各种实施方案中，所述ras-突变型癌症为kras-突变型癌症。在一些实施方案中，所述kras-突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。
在一些实施方案中，所述ras-突变型癌症为nras-突变型癌症。在各种实施方案中，所述nras-突变型癌症选自急性骨髓性白血病(aml)和黑素瘤。
在一些实施方案中，所述ras-突变型癌症为hras-突变型癌症。在各种实施方案中，所述hras-突变型癌症选自膀胱癌、甲状腺和涎腺导管癌(thyroidandsalivaryductcarcinoma)、上皮-肌上皮癌和肾癌。
另一实施方案提供治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。另一实施方案提供治疗患有对her2和/或egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对至少一种化疗治疗是难治的，或(ii)处于化疗治疗后的复发中，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者对至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化疗治疗是难治的(包括标准或实验化疗)。在一些实施方案中，所述受试者之前用免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂和/或pd-l1抑制剂等)治疗。在一些实施方案中，所述检查点抑制剂为单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体皮下或静脉内给药。在一些实施方案中，所述检查点抑制剂为小分子。
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂为pd1抑制剂、pd-l1抑制剂、pd1和pd-l1抑制剂、tim-3抑制剂、tim-3和pd1抑制剂、lag-3抑制剂、或lag-3和pd-1抑制剂。
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、皮地利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗、和阿特珠单抗、pdr001、tsr-042、bms-986016、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，所述受试者之前用pd1抑制剂和/或pd-l1抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述pd1抑制剂为纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、或皮地利珠单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述pd-l1抑制剂为阿特珠单抗、度伐鲁单抗、或阿维单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述受试者之前用纳武单抗治疗。
另一实施方案提供治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺疾病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性。
在一些实施方案中，本文公开了在受试者中促进t细胞免疫应答的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物可与选自以下的至少一种其它治疗剂一起给药：t细胞免疫调节剂(例如，抑制性rna)。在一些实施方案中，所述t细胞免疫调节剂选自抑制性rna、hpk1抑制剂、il2/15/17融合蛋白、ox40激动剂、cd27激动剂、mknk1/2抑制剂、cd40激动剂、cd137激动剂、cd28激动剂、和gitr激动剂。在一些实施方案中，促进t细胞免疫应答通过t细胞计数的增加、il-2和/或ifng的诱导和分泌、和/或细胞表面上的cd25和cd69的上调而鉴定。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗具有响应于tbk1的抑制的疾病或病症的受试者的方法。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗具有响应于ikkε的抑制的疾病或病症的受试者的方法。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有ras-依赖性/突变型癌症的受试者的方法。在一个实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有对her2和/或egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗癌症的方法中的本文所述的化合物，其中所述方法为一线方法。在一些实施方案中，所述癌症为ras-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗患有癌症的受试者的方法中的本文所述的化合物，所述癌症为晚期、转移性、难治性和/或复发的。在一些实施方案中，所述癌症为ras-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤，其中所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的。在一些实施方案中，所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如，使用pd-1抑制剂如纳武单抗和/或pd-l1抑制剂如阿特珠单抗的免疫治疗)是难治的。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺疾病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中促进t细胞免疫应答的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有癌症的受试者的方法。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中抑制tbk1的方法。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中抑制ikkε的方法。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗具有响应于tbk1的抑制的疾病或病症的受试者的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗具有响应于ikkε的抑制的疾病或病症的受试者的药物中的用途。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有ras-依赖性/突变型癌症的受试者的药物中的用途。在一个实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的药物中的用途。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有对her2和egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的药物中的用途。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于促进受试者t细胞免疫应答的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文公开了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物为一线方法。在一些实施方案中，所述癌症为ras-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤。
在一些实施方案中，本文公开了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的。在一些实施方案中，所述癌症为ras-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中，所述ras-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤，其中所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的。在一些实施方案中，所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如，使用pd-1抑制剂如纳武单抗和/或pd-l1抑制剂如阿特珠单抗的免疫治疗)是难治的。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有选自以下的疾病的受试者的药物中的用途：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺疾病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于在受试者中抑制tbk1的药物中的用途。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于在受试者中抑制ikkε的药物中的用途。
式(i)化合物(包括式(ia)-(if)化合物)的药物组合物可以单剂量或多剂量通过具有相似用途的药物的可接受给药方式来给药，例如如本文引入作为参考的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉注射、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂或经过浸渍的或包覆的装置，例如支架，或动脉插入式圆柱状聚合物。
式(i)-(ii)的化合物的药物组合物可以单剂量或多剂量通过具有相似用途的药物的可接受给药方式来给药，例如如本文引入作为参考的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉注射、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂或经过浸渍的或包覆的装置，例如支架，或动脉插入式圆柱状聚合物。
一方面，本文所述的化合物可以口服给药。口服给药可以经过例如胶囊或肠衣片剂。在制备包含至少一种式(i)–(if)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其通常用赋形剂稀释和/或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，其充当活性成份的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
在一些实施方案中，包含至少一种式(i)–(ii)的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物可以口服给药。口服给药可以经过例如胶囊或肠衣片剂。在制备包含至少一种式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其通常用赋形剂稀释和/或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，其充当活性成份的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以配制包含至少一种式(i)–(if)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，使得通过应用本领域已知操作给药于受试者后提供活性成份的快速、持续或延迟释放。口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的其它制剂应用经皮递送装置(“贴剂”)。该经皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断输送。用于递送药物的经皮贴剂的结构和用途是本领域熟知的。参见例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构造该贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物。
在一些实施方案中，可以配制包含至少一种式(i)–(ii)的化合物或药学上可接受的盐的组合物，使得通过应用本领域已知操作给药于受试者后提供活性成份的快速、持续或延迟释放。口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的其它制剂应用经皮递送装置(“贴剂”)。该经皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断输送。用于递送药物的经皮贴剂的结构和用途是本领域熟知的。参见例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构造该贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物。
在一些实施方案中，组合物可以配制为单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适合作为单位剂量用于人受试者和其它哺乳动物，各单位含有预定量的经计算用于产生所需治疗效果的活性物质以及合适的药用赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。
化合物通常以药学有效量给药。在一些实施方案中，对于口服给药，各剂量单位含有大约1mg至大约1000mg的本文所述的化合物，例如大约50mg至大约500mg，例如约10mg、大约50mg、大约75mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg或大约300mg。在其它实施方案中，对于肠胃外给药，各剂量单位含有0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应当理解，实际给药的化合物量通常由医生依据相关情况决定，包括待治疗的病症、所选的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、重量和响应，以及受试者症状的严重程度。
在具体实施方案中，剂量水平可以为0.1mg至100mg/千克体重/天，例如大约1mg至大约50mg/千克，例如大约5mg至大约30mg/千克。在一些情况下，该剂量水平可以用于治疗上述病症。在其它实施方案中，剂量水平可以为大约10mg至大约2000mg/受试者/天。可以与媒介物组合产生单一剂型的活性成份的量将取决于治疗的主体和具体给药途径而变化。剂量单位形式可以含有1mg至500mg的活性成份。
给药频率还可以取决于所用化合物和治疗的具体疾病或病症而变化。在一些实施方案中，例如，对于治疗自身免疫性和/或炎性疾病，使用每天4次或每天少于4次的给药方案。在一些实施方案中，使用每天1次或2次或3次的给药方案。然而，应当理解，具体受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的受试者中具体疾病的严重程度。
对于制备固体组合物(例如片剂)，可以将主要活性成份与药用赋形剂混合形成固体预制剂组合物，其含有式(i)–(if)的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成份可以平均地分散在组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
在一些实施方案中，对于制备固体组合物(例如片剂)，可以将主要活性成份与药用赋形剂混合形成固体预制剂组合物，其含有式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成份可以平均地分散在组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外复合以提供具有长效优势或防护胃的酸性条件的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与所述材料例如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的混合物。
提供了包括式(i)–(if)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明。一方面，试剂盒包括式(i)–(if)的化合物或其药学上可接受的盐，以及指示化合物用于治疗本文所述的疾病或病症的使用说明。
提供了包括式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的包装的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明。在一些实施方案中，试剂盒包括式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，以及指导化合物用于治疗本文所述的疾病或病症的使用说明。
提供了在合适的容器中包括式(i)–(if)化合物或其药学上可接受的盐的制品。所述容器可为瓶、罐、安瓿、预载注射器和静脉注射袋。
在一些实施方案中，提供了在合适的容器中包括式(i)–(ii)化合物或其药学上可接受的盐的制品。所述容器可为瓶、罐、安瓿、预载注射器和静脉注射袋。
本文所述的化合物可以与一种或多种治疗剂一起使用或组合，所述治疗剂例如化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(诸如
靶点
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合。所述一种或多种治疗剂包括，但不限于，基因、配体、受体、蛋白质、因子的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，所述基因、配体、受体、蛋白质、因子例如:
abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(abl，如abl1)，乙酰基-coa羧化酶(如acc1/2)、活化cdc激酶(ack，如ack1)、腺苷脱氨基酶、腺苷受体(如a2b、a2a、a3)、腺苷酸环化酶、adp核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(acth)、气单胞菌溶素、akt1基因、alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素受体、α2肾上腺素受体、α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)、氨基肽酶n、amp活化蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(alk，如alk1)、雄激素受体、血管生成素(如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(agt)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(akt)蛋白激酶(如akt1、akt2、akt3)、载脂蛋白a-i(apoa1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(如1、2)、凋亡信号-调节激酶(ask，如ask1)、精氨酸酶(i)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、asteroid同源物1(aste1)基因、共济失调毛细管扩张症和rad3相关的(atr)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、aurora蛋白激酶(如1、2)、axl酪氨酸激酶受体、包含5(birc5)基因的杆状病毒iap重复序列、basigin、b-细胞淋巴瘤2(bcl2)基因、bcl2结合成分3、bcl2蛋白、bcl2l11基因、bcr(断裂点簇集区)蛋白和基因、β肾上腺素受体、β-连环蛋白、b-淋巴细胞抗原cd19、b-淋巴细胞抗原cd20、b-淋巴细胞细胞粘附分子、b-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、brachyury蛋白、缓激肽受体、b-raf原癌基因(braf)、brc-abl酪氨酸激酶、溴结构域和外部结构域(bet)、含溴结构域蛋白(如brd2、brd3、brd4)、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(camk，如camkii)、癌-睾丸抗原2(癌症睾丸)、癌-睾丸抗原ny-eso-1、癌/睾丸抗原1b(ctag1)基因、大麻素受体(如cb1、cb2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(ck，如cki、ckii)、胱天蛋白酶(如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡-相关的半胱氨酸肽酶casp8-fadd-样调节剂、胱天蛋白酶募集域蛋白-15、组织蛋白酶g、ccr5基因、cdk-激活激酶(cak)、检查点激酶(如chk1、chk2)、趋化因子(c-c基序)受体(如ccr2、ccr4、ccr5)、趋化因子(c-x-c基序)受体(如cxcr4、cxcr1和cxcr2)、趋化因子cc21配体、胆囊收缩素cck2受体、绒毛膜促性腺素、c-kit(酪氨酸-蛋白激酶kit或cd117)、封闭蛋白(claudin)(如6、18)、分化抗原簇(cd)如cd4、cd27、cd29、cd30、cd33、cd37、cd40、cd40配体受体、cd40配体、cd40lg基因、cd44、cd45、cd47、cd49b、cd51、cd52、cd55、cd58、cd66e、cd70基因、cd74、cd79、cd79b、cd79b基因、cd80、cd95、cd99、cd117、cd122、cdw123、cd134、cdw137、cd158a、cd158b1、cd158b2、cd223、cd276抗原；丛生蛋白(clu)基因、丛生蛋白、c-met(肝细胞生长因子受体(hgfr))、补体c3、结缔组织生长因子、cop9信号转导体亚基5、csf-1(集落刺激因子1受体)、csf2基因、ctla-4(细胞毒性t-淋巴细胞蛋白4)受体、细胞周期蛋白d1、细胞周期蛋白g1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk，如cdk1、cdk1b、cdk2-9)、环氧合酶(如1、2)、cyp2b1基因、豪猪半胱氨酸棕榈酰基转移酶、细胞色素p45011b2、细胞色素p45017、细胞色素p45017a1、细胞色素p4502d6、细胞色素p4503a4、细胞色素p450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨基酶、胞嘧啶dna甲基转移酶、细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4、ddr2基因、δ-样蛋白配体(如3、4)、脱氧核糖核酸酶、dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(dhfr)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶iv、盘状结构域受体(ddr，如ddr1)、dna结合蛋白(如hu-β)、dna依赖性蛋白激酶、dna旋转酶、dna甲基转移酶、dna聚合酶(如α)、dna引发酶、dutp焦磷酸酶、l-多巴色素互变异构酶、棘皮动物微管样蛋白蛋白4、egfr酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因子1α2、延长因子2、内皮糖蛋白(endoglin)、核酸内切酶、内质网素(endoplasmin)、内皮唾酸蛋白、内皮他丁、内皮素(如et-a、et-b)、zeste基因增强子同源物2(ezh2)、肝配蛋白(eph)酪氨酸激酶(如epha3、ephb4)、肝配蛋白b2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(egfr)、表皮生长因子受体(egfr)基因、epigen、上皮细胞粘附分子(epcam)、erb-b2(v-erb-b2禽类成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、erb-b3酪氨酸激酶受体、erb-b4酪氨酸激酶受体、e选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(如α、β)、雌激素相关受体、真核翻译起始因子5a(eif5a)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(如1、2)、细胞外信号-调节的激酶(erk)、凝血因子(如xa、viia)、法尼醇x受体(fxr)、fas配体、脂肪酸合酶、铁蛋白、fgf-2配体、fgf-5配体、成纤维细胞生长因子(fgf，如fgf1、fgf2、fgf4)、纤连蛋白、fms-相关的酪氨酸激酶3(flt3)、粘着斑激酶(fak，如fak2)、叶酸水解酶前列腺-特异性膜抗原1(folh1)、叶酸受体(如α)、叶酸、叶酸运输蛋白1、fyn酪氨酸激酶、成对的碱性氨基酸裂解酶(furin)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳凝素-3、糖皮质激素、糖皮质激素-诱导的tnfr-相关的蛋白gitr受体、谷氨酸羧肽酶ii、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽s-转移酶p、糖原合酶激酶(gsk，如3-β)、磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)、促性腺素-释放激素(gnrh)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)受体、粒细胞-集落刺激因子(gcsf)配体、生长因子受体-结合的蛋白2(grb2)、grp78(78kda葡萄糖-调节的蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groel2基因、热休克蛋白(如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、刺猬蛋白(hedgehogprotein)、类肝素酶、肝细胞生长因子、herv-hltr相关蛋白2、己糖激酶、组胺h2受体、组蛋白甲基转移酶(dot1l)、组蛋白脱乙酰基酶(hdac，如1、2、3、6、10、11)、组蛋白h1、组蛋白h3、hlai类抗原(a-2α)、hlaii类抗原、同源框(homeobox)蛋白nanog、hspb1基因、人白细胞抗原(hla)、人乳头状瘤病毒(如e6、e7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、缺氧诱导的因子-1α、印迹母系表达转录(imprintedmaternallyexpressedtranscript，h19)基因、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)、酪氨酸-蛋白激酶hck、i-kappa-b激酶(ikk，如ikkbe)、il-1α、il-1β、il-12、il-12基因、il-15、il-17、il-2基因、il-2受体α亚基、il-2、il-3受体、il-4、il-6、il-7、il-8、免疫球蛋白(如g、g1、g2、k、m)、免疫球蛋白fc受体、免疫球蛋白γfc受体(如i、iii、iiia)、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido，如ido1)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(如1、2)、整联蛋白α-4/β-1、整联蛋白α-4/β-7、整联蛋白α-5/β-1、整联蛋白α-v/β-3、整联蛋白α-v/β-5、整联蛋白α-v/β-6、细胞间粘附分子1(icam-1)、干扰素(如α、α2、β、γ)、干扰素诱导蛋白黑色素瘤缺乏因子(aim2)、干扰素i型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体-相关的激酶4(irak4)、白介素-2、白介素-29配体、异柠檬酸脱氢酶(如idh1、idh2)、janus激酶(jak，如jak1、jak2)、junn末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(klk3)基因、杀伤细胞ig样受体、激酶插入结构域受体(kdr)、驱动蛋白-样蛋白kif11、kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)基因、kisspeptin(kiss-1)受体、kit基因、v-kithardy-zuckerman4猫肉瘤病毒癌基因同源物(kit)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、ldl受体相关的蛋白-1、白三烯a4水解酶、李斯特菌溶胞素(listeriolysin)、l-选择蛋白、促黄体激素受体、裂合酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(lag-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(lck)、淋巴细胞趋化因子、lyn(lck/yes新的)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(如kdm1、kdm2、kdm4、kdm5、kdm6、a/b/c/d)、溶血磷脂酸(lysophosphatidate)-1受体、溶酶体-相关的膜蛋白家族(lamp)基因、赖氨酰氧化酶同系物2、赖氨酰氧化酶蛋白(lox)、赖氨酰氧化酶-样蛋白(loxl，如loxl2)、造血祖细胞激酶1(hpk1)、肝细胞生长因子受体(met)基因、巨噬细胞集落刺激因子(mcsf)配体、巨噬细胞迁移抑制性因子、magec1基因、magec2基因、穹窿体主蛋白(majorvaultprotein)、mapk-活化蛋白激酶(如mk2)、mas-相关的g-蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(mmp，如mmp2、mmp9)、mcl-1分化蛋白、mdm2p53结合蛋白、mdm4蛋白、melan-a(mart-1)黑色素瘤抗原、黑素细胞蛋白pmel17、黑素细胞剌激激素配体、黑色素瘤抗原家族a3(magea3)基因、黑色素瘤相关抗原(例如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、met酪氨酸激酶、促代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶steap1(前列腺1的六跨膜上皮抗原)、转移抑素、蛋氨酸氨基肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮脂酰coa硫解酶、丝裂原活化的蛋白激酶(mapk)、丝裂原活化蛋白激酶(mek、例如mek1、mek2)、mtor(雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mtor复合物(例如1、2)、黏蛋白(例如1、5a、16)、mutt同源物(mth、例如mth1)、myc原癌基因蛋白、骨髓细胞白血病1(mcl1)基因、肉豆蔻酰化富丙氨酸蛋白激酶c底物(marcks)蛋白、nadadp核糖基转移酶、利钠肽受体c、中性细胞粘附分子1、神经激肽1(nk1)受体、神经激肽受体、神经纤毛蛋白2、nfκb活化蛋白、nima相关激酶9(nek9)、一氧化氮合酶、nk细胞受体、nk3受体、nkg2ab活化nk受体、去甲肾上腺素运输蛋白、notch(例如notch-2受体、notch-3受体)、核红血球2相关因子2、核因子(nf)κb、核仁素、核磷蛋白、核磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(npm-alk)、2-酮戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、o-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶、阿片样物质受体(如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖基转移酶、孤核激素受体(orphannuclearhormonereceptor)nr4a1、骨钙蛋白、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、ox-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4tnfrsf4、或cd134)受体、p3蛋白、p38激酶、p38map激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增生物激活受体(ppar，如α、δ、γ)、p-糖蛋白(如1)、磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)、磷酸肌醇-3激酶(pi3k如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(pk)、pkn3基因、胎盘生长因子、血小板-衍生的生长因子(pdgf，如α、β)、血小板-衍生的生长因子(pdgf，如α、β)、多向耐药性运输蛋白、丛状蛋白bl、plk1基因、polo样激酶(plk)、polo样激酶1、聚adp核糖聚合酶(parp、例如parp1、2及3)、黑色素瘤中优先表达的抗原(prame)基因、异戊二烯基结合蛋白(prpb)、可能的转录因子pml、孕酮受体、程序化细胞死亡1(pd-1)、程序化细胞死亡配体1抑制剂(pd-l1)、鞘脂激活蛋白原(prosaposin)(psap)基因、类前列腺素受体(ep4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸磷酸酶、蛋白酶体、蛋白e7、蛋白法呢基转移酶、蛋白激酶(pk，如a、b、c)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(pim，如pim-1、pim-2、pim-3)、p-选择蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体p2x配体门控的离子通道7(p2x7)、丙酮酸脱氢酶(pdh)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(pyk)、5-α-还原酶、raf蛋白激酶(如1、b)、raf1基因、ras基因、rasgtpase、ret基因、ret酪氨酸激酶受体、成视网膜细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(如γ)、视黄酸x受体、rheb(脑中富集的ras同系物)gtpase、rho(ras同系物)相关的蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(如m2亚基)、核醣体蛋白s6激酶、rna聚合酶(如i、ii)、ron(recepteurd'originenantais)酪氨酸激酶、ros1(ros原癌基因1、受体酪氨酸激酶)基因、ros1酪氨酸激酶、runt-相关的转录因子3、γ-分泌酶、s100钙结合蛋白a9、肌质内质网钙atpase(sarcoendoplasmiccalciumatpase)、胱天蛋白酶的第二线粒体-衍生的活化剂(smac)蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-2、臂板蛋白(semaphorin)-4d、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(stk)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(tbk，如tbk1)、信号转导和转录(stat，如stat-1、stat-3、stat-5)、信号传导淋巴细胞性活化分子(slam)家族成员7、前列腺的六跨膜上皮抗原(steap)基因、sl细胞因子配体、smoothened(smo)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运蛋白2b、生长抑素受体(如1、2、3、4、5)、音猬蛋白、特异性蛋白1(sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(syk)、src基因、src酪氨酸激酶、stat3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因的刺激物(sting)受体、干扰素基因蛋白的刺激物、基质细胞-衍生的因子1配体、sumo(小泛素样调节剂)、超氧化物歧化酶、存活素蛋白、突触蛋白3、多配体聚醣-1、突触核蛋白α、t细胞表面糖蛋白cd28、tank-结合激酶(tbk)、tata框-结合蛋白-相关的因子rna聚合酶i亚基b(taf1b)基因、t-细胞cd3糖蛋白ζ链、t-细胞分化抗原cd6、t细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(tim-3)、t-细胞表面糖蛋白cd8、tec蛋白酪氨酸激酶、tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(tert)基因、腱生蛋白、tgfβ2配体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸苷酸合酶、胸腺素(如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激激素受体、组织因子、tnf相关的凋亡诱导配体、tnfr1相关的死亡结构域蛋白、tnf-相关的凋亡-诱导配体(trail)受体、tnfsf11基因、tnfsf9基因、toll-样受体(tlr如1-13)、拓扑异构酶(如i、ii、iii)、转录因子、转移酶、转铁蛋白、转化生长因子(tgf，如β)激酶、转化生长因子tgf-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关的蛋白、跨膜糖蛋白nmb、trop-2钙信号转导物、滋养层糖蛋白(tpbg)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(trk)受体(如trka、trkb、trkc)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(tnf，如α、β)、肿瘤坏死因子13c受体、肿瘤进展基因座2(tpl2)、肿瘤蛋白53(tp53)基因、肿瘤抑制剂候选者2(tusc2)基因、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(tk)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和egf样结构域的酪氨酸激酶(tie)受体、酪氨酸蛋白激酶abl1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶l5、泛素硫酯酶-14、泛素-缀合酶e2i(ube2i、ubc9)、脲酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫珠蛋白、辣椒素vr1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(vegfr)、t-细胞活化的v-结构域ig抑制剂(vista)、vegf-1受体、vegf-2受体、vegf-3受体、vegf-a、vegf-b、波形蛋白、维生素d3受体、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶yes、wee-1蛋白激酶、维尔姆斯肿瘤抗原1、维尔姆斯肿瘤蛋白、凋亡蛋白的x-连接抑制剂、锌指蛋白转录因子或其任意组合。
作用机理
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合，所述另外的治疗剂可以例如根据其作用机制分类为以下组：
抗代谢物/抗癌剂，如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、cpx-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)、和tas-118；
嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(如普拉曲沙)、和相关抑制剂；
抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物，如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管破坏剂如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素、长春瑞滨
dna损伤剂，如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺
dna-低甲基化剂(hypomethylatingagent)，如guadecitabine(sgi-110)；
抗生素如放线菌素d、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；
诸如l-天冬酰胺酶的酶，其全身代谢l-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；
抗血小板药；
靶向bcl-2的dnai寡核苷酸，如pnt2258；
激活或重新激活潜伏性人体免疫缺陷病毒(hiv)的试剂，如帕比司他和罗米地辛；
天冬酰胺酶刺激剂，如crisantaspase
泛-trk、ros1和alk抑制剂，如entrectinib；
间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，如阿雷替尼；
抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥环磷酰胺和类似物(美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、塞替派)、烷基亚硝基脲(卡莫司汀)和类似物、链佐星、和三氮烯(达卡巴嗪)；
抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；
铂配位络合物(顺铂、oxiloplatinim和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦和氨鲁米特；
激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁米特)、和芳香酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)；
抗凝血剂如肝素、合成的肝素盐，和其它凝血酶抑制剂；
纤维蛋白溶解剂如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷；
抗迁移剂；
抗分泌剂(breveldin)；
免疫抑制剂，如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酯；
生长因子抑制剂，和血管内皮生长因子抑制剂；
成纤维细胞生长因子抑制剂，如fpa14；
血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体；
反义寡核苷酸，如aeg35156；
dna干扰寡核苷酸，如pnt2258，azd-9150；
抗ang-2抗体，如medi3617和ly3127804；
抗met/egfr抗体，如ly3164530；
抗efgr抗体，如abt-414；
抗csf1r抗体，如emactuzumab，ly3022855，amg-820；
抗cd40抗体，如rg7876；
抗内皮糖蛋白抗体，如trc105；
抗cd45抗体，如131i-bc8(lomab-b)；
抗her3抗体，如ljm716；
抗her2抗体，如margetuximab、medi4276；
抗hla-dr抗体，如immu-114；
抗il-3抗体，如jnj-56022473；
抗ox40抗体，如medi6469、medi6383、medi0562、moxr0916、pf-04518600、rg-7888、gsk-3174998；
抗epha3抗体，如kb-004；
抗cd20抗体，如奥妥珠单抗；
抗cd20/cd3抗体，如rg7828；
抗cd37抗体，如ags67e；
抗enpp3抗体，如ags-16c3f；
抗fgfr-3抗体，如ly3076226；
抗叶酸受体α抗体，如imgn853；
mcl-1抑制剂，如amg-176；
抗程序性细胞死亡蛋白1(抗pd-1)抗体，如纳武单抗(
pd-l1/vista拮抗剂如ca-170；
atm(共济失调性毛细管扩张症)抑制剂，如azd0156；
含溴结构域蛋白4(brd4)抑制剂，如birabresib脱水物、ft-1101、plx-51107、cpi-0610；
chk1抑制剂，如gdc-0575，ly2606368；
cxcr4拮抗剂，如bl-8040、ly2510924、burixafor(tg-0054)、x4p-002；
exh2抑制剂，如gsk2816126；
her2抑制剂，如来那替尼，tucatinib(ont-380)；
kdm1抑制剂，如ory-1001、img-7289、incb-59872、gsk-2879552；
cxcr2拮抗剂，如azd-5069；
gm-csf抗体，如lenzilumab；
选择性雌激素受体下调剂(serd)，如氟维司群
转化生长因子-β(tgf-β)激酶拮抗剂，如galunisertib；
双特异性抗体，如mm-141(igf-1/erbb3)、mm-111(erb2/erb3)、jnj-64052781(cd19/cd3)；
突变体选择性egfr抑制剂，如pf-06747775、egf816、asp8273、acea-0010、bi-1482694；
抗gitr(糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子受体-相关的蛋白)抗体，如medi1873；
腺苷a2a受体拮抗剂，如cpi-444；
α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)抑制剂，如cpi-613；
xpo1抑制剂，如selinexor(kpt-330)；
异柠檬酸脱氢酶2(idh2)抑制剂，如enasidenib(ag-221)；
idh1抑制剂如ag-120和ag-881(idh1和idh2)；
白介素-3受体(il-3r)调节剂，如sl-401；
精氨酸脱亚氨酶刺激剂，如pegargiminase(adi-peg-20)；
抗体-药物缀合物，如mln0264(抗gcc，鸟苷酸环化酶c)，t-dm1(曲妥单抗-emtansine，kadcycla)，米拉珠单抗-多柔比星(hcd74-dox)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin)、dcdt2980s、普拉土珠单抗维多汀(polatuzumabvedotin)、sgn-cd70a、sgn-cd19a、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumabozogamicin)、洛伏珠单抗莫登素(lorvotuzumabmertansine)、sar3419、艾萨土珠单抗加维特康(isactuzumabgovitecan)、恩福单抗维多汀(enfortumabvedotin)(asg-22me)、asg-15me；
封闭蛋白-18抑制剂，例如如claudiximab；
β-连环蛋白抑制剂，如cwp-291；
cd73拮抗剂，如medi-9447；
c-pim抑制剂，如pim447；
braf抑制剂，如达拉菲尼，威罗菲尼，encorafenib(lgx818)；
鞘氨醇激酶-2(sk2)抑制剂，如
细胞周期抑制剂，如司美替尼(mek1/2)和沙帕他滨；
akt抑制剂如mk-2206，ipatasertib，afuresertib和azd5363；
抗ctla-4(细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4)抑制剂，如曲美目单抗；
c-met抑制剂，如amg-337，沃利替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib)(arq-197)、卡博替尼(capmatinib)及特普替尼(tepotinib)；
泛-raf抑制剂，如ly3009120；
raf/mek抑制剂，如rg7304；
csf1r/kit和flt3抑制剂，如pexidartinib(plx3397)；
激酶抑制剂，如凡德他尼；
e选择蛋白拮抗剂，如gmi-1271；
分化诱导剂，如维甲酸；
表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，如奥西替尼(azd-9291)；
拓扑异构酶抑制剂，如多柔比星、柔红霉素、放线菌素d、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、mm-398(脂质体伊立替康)、vosaroxin和gpx-150；
皮质类固醇，如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙；
生长因子信号转导激酶抑制剂；
核苷类似物，如dfp-10917；
axl抑制剂，如bgb-324；
bet抑制剂，如incb-054329、ten-010、和美国专利9,458,145中的化合物；
parp抑制剂，如奥拉帕尼、瑞卡帕布、维利帕尼；
蛋白酶体抑制剂，如艾沙佐米、卡非佐米
谷氨酰胺酶抑制剂，如cb-839；
疫苗，如肽疫苗tg-01(ras)、细菌载体疫苗如crs-207/gvax、自体gp96疫苗、树突状细胞疫苗、oncoquest-l疫苗、dpx-survivac、prostatak、dcvac、adxs31-142、和rocapuldencel-t(ags-003)、溶瘤疫苗talimogenelaherparepvec；
抗癌干细胞，如demcizumab(抗dll4，δ-样配体4，notch通路)，napabucasin(bbi-608)；
smoothened(smo)受体抑制剂，如
干扰素α配体调节剂，如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物类似物(biogenomics)、ropeginterferonα-2b(aop-2014、p-1101、pegifnα-2b)、multiferon(alfanative、viragen)、干扰素α1b、罗扰素a(canferon、ro-25-3036)、干扰素α-2a生物仿制药(biosidus)(inmutag、inter2a)、干扰素α-2b生物仿制药(biosidus-bioferon、citopheron、ganapar、beijingkawintechnology–kaferon)、alfaferone、peg化干扰素α-1b、聚乙二醇干扰素α-2b生物仿制药(amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维托珠单抗-ifnα2b缀合物、dynavax(sd-101)、和干扰素α-n1(humoferon、sm-10500、sumiferon)；
干扰素γ配体调节剂，如干扰素γ(oh-6000，ogamma100)；
il-6受体调节剂，如托珠单抗、司妥昔单抗、as-101(cb-06-02、ivx-q-101)；
端粒酶调节剂，如tertomotide(gv-1001、hr-2802、riavax)和imetelstat(grn-163、jnj-63935937)；
dna甲基转移酶抑制剂，如替莫唑胺(ccrg-81045)、地西他滨、guadecitabine(s-110、sgi-110)、krx-0402、和阿扎胞苷；
dna旋转酶抑制剂，如匹杉琼和索布佐生；
bcl-2家族蛋白抑制剂，如abt-263、维奈妥拉(abt-199)、abt-737和at-101；
notch抑制剂，如ly3039478、tarextumab(抗notch2/3)、bms-906024；
抗肌肉生长抑制素抑制剂，如landogrozumab；
透明质酸酶刺激剂，如pegph-20；
wnt通路抑制剂，如sm-04755，pri-724；
γ-分泌酶抑制剂，如pf-03084014；
grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，如bp1001；
诱导trail通路的化合物，如onc201；
粘着斑激酶抑制剂，如vs-4718、defactinib；
刺猬蛋白抑制剂，如saridegib、索尼吉布(lde225)、glasdegib和维莫德吉；
aurora激酶抑制剂，如alisertib(mln-8237)和azd-2811；
hspb1调节剂(热休克蛋白27，hsp27)，如溴夫定、apatorsen；
atr抑制剂，如azd6738和vx-970；
mtor抑制剂，如sapanisertib和vistusertib(azd2014)；
hsp90抑制剂，如auy922，onalespib(at13387)；
鼠双微体(mdm2)致癌基因抑制剂，如ds-3032b、rg7775、amg-232和idasanutlin(rg7388)；
cd137激动剂，如urelumab；
抗kir单克隆抗体，如lirilumab(iph-2102)；
抗原cd19抑制剂，如mor208、medi-551、afm-11、inebilizumab；
cd44结合剂，如a6；
cyp17抑制剂，如seviteronel(vt-464)、asn-001、odm-204；
rxr激动剂，如irx4204；
刺猬蛋白/smoothened(hh/smo)拮抗剂，如taladegib；
补体c3调节剂，如imprimepgg；
il-15激动剂，如alt-803；
ezh2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂，如tazemetostat、cpi-1205、gsk-2816126；
溶瘤细胞病毒，如pelareorep；
dot1l(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，如pinometostat(epz-5676)；
毒素如霍乱毒素，蓖麻毒素，假单胞菌属外毒素，百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素，白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；
dna质粒，如bc-819
plk1、2和3的plk抑制剂，如volasertib(plk1)；
wee1抑制剂，如azd1775；
met抑制剂，如merestinib；
rho激酶(rock)抑制剂，如at13148；
erk抑制剂，如gdc-0994；
iap抑制剂，如astx660；
rna聚合酶ii抑制剂，如lurbinectedin(pm-1183)；
微管蛋白抑制剂，如pm-184；
toll-样受体4(tl4)激动剂，如g100和pepa-10；
延长因子1α2抑制剂，如plitidepsin。
分类
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合，所述另外的治疗剂可以属于例如以下组之一中的一类化合物和/或分子：
凋亡信号-调节激酶(ask)抑制剂：ask抑制剂包括ask1抑制剂。ask1抑制剂的实例包括，但不限于，wo2011/008709(gileadsciences)和wo2013/112741(gileadsciences)中所述的那些。
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂：btk抑制剂的实例包括，但不限于，(s)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7h-嘌呤-8(9h)-酮、acalabrutinib(acp-196)、bgb-3111、hm71224、依鲁替尼、m-2951、tirabrutinib(ono-4059)、prn-1008、spebrutinib(cc-292)、tak-020。
分化抗原簇47(cd47)抑制剂：cd47抑制剂的实例包括，但不限于抗cd47mabs(vx-1004)、抗人cd47mabs(cnto-7108)、cc-90002、cc-90002-st-001、人源化抗cd47抗体(hu5f9-g4)、ni-1701、ni-1801、rct-1938和tti-621。
细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂：cdk抑制剂包括cdk1、2、3、4，6和9的抑制剂，如abemaciclib、alvocidib(hmr-1275、夫拉平度)、at-7519、flx-925、lee001、帕博西尼、瑞博西尼、rigosertib、selinexor、ucn-01和tg-02。
盘状结构域受体(ddr)抑制剂：ddr抑制剂包括ddr1和/或ddr2的抑制剂。ddr抑制剂的实例包括，但不限于，wo2014/047624(gileadsciences)、us2009-0142345(takedapharmaceutical)、us2011-0287011(oncomedpharmaceuticals)、wo2013/027802(chugaipharmaceutical)和wo2013/034933(imperialinnovations)中公开的那些。
组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂：hdac抑制剂的实例包括，但不限于，abexinostat、acy-241、ar-42、bebt-908、贝利司他、ckd-581、cs-055(hbi-8000)、cudc-907、恩替诺特、givinostat、mocetinostat、帕比司他、pracinostat、quisinostat(jnj-26481585)、resminostat、ricolinostat、shp-141、丙戊酸(val-001)、伏立诺他。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(ido1)抑制剂：ido1抑制剂的实例包括，但不限于，blv-0801、艾卡哚司他、f-001287、gbv-1012、gbv-1028、gdc-0919、吲哚莫德、nktr-218、基于nlg-919的疫苗、pf-06840003、吡喃并萘醌衍生物(sn-35837)、resminostat、sblk-200802和shido-st。
janus激酶(jak)抑制剂：jak抑制剂抑制jak1、jak2和/或jak3。jak抑制剂的实例包括，但不限于，at9283、azd1480、巴瑞克替尼、bms-911543、fedratinib、filgotinib(glpg0634)、gandotinib(ly2784544)、incb039110、来他替尼、momelotinib(cyt0387)、ns-018、pacritinib(sb1518)、peficitinib(asp015k)、卢索替尼、托法替尼(之前的tasocitinib)、和xl019。
赖氨酰氧化酶-样蛋白(loxl)抑制剂：loxl抑制剂包括loxl1、loxl2、loxl3、loxl4、和/或loxl5的抑制剂。loxl抑制剂的实例包括，但不限于，wo2009/017833(arrestobiosciences)中所述的抗体。loxl2抑制剂的实例包括，但不限于，wo2009/017833(arrestobiosciences)、wo2009/035791(arrestobiosciences)和wo2011/097513(gileadbiologics)中所述的抗体。
基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂：mmp抑制剂包括mmp1至10的抑制剂。mmp9抑制剂的实例包括，但不限于，马立马司他(bb-2516)，西马司他(ro32-3555)和wo2012/027721(gileadbiologics)中所述的那些。
丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂：mek抑制剂包括安卓奎诺尔、binimetinib、考比替尼(gdc-0973、xl-518)、mt-144、司美替尼(azd6244)、索拉非尼、曲美替尼(gsk1120212)、uprosertib+曲美替尼。
磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂：pi3k抑制剂包括pi3kγ、pi3kδ、pi3kβ、pi3kα、和/或泛-pi3k的抑制剂。pi3k抑制剂的实例包括，但不限于，acp-319、aeza-129、amg-319、as252424、azd8186、bay10824391、bez235、buparlisib(bkm120)、byl719(alpelisib)、ch5132799、copanlisib(bay80-6946)、duvelisib、gdc-0941、gdc-0980、gsk2636771、gsk2269557、艾代拉里斯
脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂：syk抑制剂的实例包括，但不限于，6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、bay-61-3606、cerdulatinib(prt-062607)、entospletinib、福他替尼(r788)、hmpl-523、nvp-qab205aa、r112、r343、tamatinib(r406)和us8450321(gileadconnecticut)中所述的那些和u.s.2015/0175616中所述的那些。
toll-样受体8(tlr8)抑制剂：tlr8抑制剂的实例包括，但不限于，e-6887、imo-4200、imo-8400、imo-9200、mct-465、medi-9197、motolimod、瑞喹莫德、vtx-1463和vtx-763。
toll-样受体9(tlr9)抑制剂：tlr9抑制剂的实例包括，但不限于，imo-2055、imo-2125、lefitolimod、利尼莫德、mgn-1601和pul-042。
酪氨酸-激酶抑制剂(tkis)：tkis可靶向表皮生长因子受体(egfrs)和成纤维细胞生长因子(fgf)、血小板-衍生的生长因子(pdgf)和血管内皮生长因子(vegf)的受体。tkis的实例包括，但不限于，阿法替尼、arq-087、asp5878、azd3759、azd4547、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、e-6201、erdafitinib、埃罗替尼、吉非替尼、gilteritinib(asp-2215)、fp-1039、hm61713、埃克替尼、伊马替尼、kx2-391(src)、拉帕替尼、来他替尼、米哚妥林、尼达尼布、odm-203、奥西替尼(azd-9291)、帕纳替尼、poziotinib、quizartinib、radotinib、rociletinib、索凡替尼(hmpl-012)、舒尼替尼和th-4000。
在一些实施方案中，式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，可与mek抑制剂(例如，binimetinib，司美替尼，曲美替尼)组合。在一些实施方案中，所述mek抑制剂为曲美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，可与jak抑制剂(例如，momelotinib，filgotinib)组合。在一些实施方案中，所述jak抑制剂为momelotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述jak抑制剂为filgotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，式(i)–(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，可与mek抑制剂和jak抑制剂组合。在一些实施方案中，所述mek抑制剂为曲美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，且jak抑制剂为momelotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另外的治疗剂
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合，其可以是例如化疗剂。
化疗剂的实例包括：烷化剂如塞替派和环磷酰胺
抗激素剂
在一些实施方案中，“化疗剂”的定义包括抗激素剂如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(serms)、芳香酶抑制剂、抗雄激素和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其作用于调节或抑制对肿瘤的激素作用。
抗雌激素类和serm的实例包括，例如，他莫昔芬(包括nolvadextm)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬
芳香酶抑制剂调节肾上腺中的雌激素产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮
抗雄激素的实例包括apalutamide、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、galeterone、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、odm-201、apc-100、odm-204。
孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
抗血管形成剂
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种抗血管形成剂一起使用或组合。
在一些实施方案中，抗血管形成剂包括维甲酸及其衍生物，2-甲氧基雌二醇、
抗纤维化剂
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种抗纤维化剂一起使用或组合。
在一些实施方案中，抗纤维化剂包括化合物如β-氨基丙腈(bapn)，以及以下公开的化合物：us4965288，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途，和us4997854，其涉及抑制lox以治疗多种病理纤维化状态的化合物，其在此引入作为参考。其它示例性抑制剂描述于us4943593(其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺)、us5021456、us5059714、us5120764、us5182297、us5252608(其涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺，和us2004-0248871，其在此引入作为参考。
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它们的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如bapn，或2-硝基乙基胺，不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、对-卤代苄基胺，和硒代高半胱氨酸内酯。
其他抗纤维化剂为铜螯合剂，渗透或不渗透细胞。示例性化合物包括间接抑制剂，如阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物。实例包括硫醇胺，特别是d-青霉胺，和其类似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，d-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butanesulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐(sulphanate)，4-疏基丁烷亚磺酸钠三水合物。
免疫治疗剂
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种免疫治疗剂一起使用或组合。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂包括适合治疗患者的治疗性抗体。在一些实施方案中，治疗性抗体的实例包括阿巴伏单抗、abp-980、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿玛西单抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、cc49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、昔瓦土单抗(clivatuzumab)、康纳木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、达土木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、dinutuximab、德珠单抗(drozitumab)、杜里土单抗(duligotumab)、杜西吉土单抗(dusigitumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、emibetuzumab、恩斯土昔单抗(ensituximab)、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法里土珠单抗(farletuzumab)、费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、法兰土单抗(flanvotumab)、浮土西单抗(futuximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉瑞昔单抗(girentuximab)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、伊姆加土珠单抗(imgatuzumab)、因达西单抗(indatuximab)、伊诺妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(ctla-4)-阻断抗体组合。在一些实施方案中，所述细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(ctla-4)-阻断抗体为易普利单抗。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与靶向pd-1和/或pd-l1的免疫治疗剂组合。在一些实施方案中，本文所述的化合物与至少一种选自以下的pd1抑制剂和/或pd-l1抑制剂组合：纳武单抗、兰利珠单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、pdr001、tsr-001、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与选自以下的pd1抑制剂组合：纳武单抗、兰利珠单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、pdr001和tsr-001、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与pd-l1抑制剂抑制剂组合。在一些实施方案中，所述pd-l1抑制剂为阿特珠单抗、度伐鲁单抗、或阿维单抗、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
示例性治疗性抗体可进一步用放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90(90y-clivatuzumab)或碘-131标记或与其组合。
癌症基因治疗和细胞治疗
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种癌症基因治疗和细胞治疗一起使用或组合。
在一些实施方案中，癌症基因治疗和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞以取代突变或改变的基因；遗传修饰以沉默突变的基因；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，旨在取代大多数患者自身的免疫系统，以增强对癌细胞的免疫反应，或激活患者自身的免疫系统(t细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答性的遗传方法。非限制性实例为algenpantucel-l(2种胰腺细胞系)，西普鲁塞-t(sipuleucel-t)，sgt-53脂质体纳米递送(scl)基因p53；t-细胞治疗，如cd19car-ttisagenlecleucel-t(ctl019)、kte-c19、jcar015、bxp-501、au-105；活化同种异体自然杀伤细胞cndo-109-aank、lfu-835造血干细胞。
在另一实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治疗剂与本发明的化合物的组合的方法。因此，式(i)–(if)的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合。本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂，所述靶点直接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病如癌症或骨髓增殖性赘生物。所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或分子，其为abl抑制剂、ack抑制剂、a2b抑制剂、ask抑制剂、auroa激酶抑制剂、btk抑制剂、brd抑制剂、c-kit抑制剂、c-met抑制剂、cak抑制剂、camk抑制剂、cdk抑制剂、ck抑制剂、ddr抑制剂、egfr抑制剂、fak抑制剂、flt-3抑制剂、fyn抑制剂、gsk抑制剂、hck抑制剂、hdac抑制剂、ikk抑制剂、idh抑制剂、ikk抑制剂、jak抑制剂、kdr抑制剂、lck抑制剂、lox抑制剂、loxl抑制剂、lyn抑制剂、mmp抑制剂、mek抑制剂、mapk抑制剂、nek9抑制剂、npm-alk抑制剂、p38激酶抑制剂、pdgf抑制剂、pi3激酶(pi3k)、pk抑制剂、plk抑制剂、pk抑制剂、pyk抑制剂、syk抑制剂、tpl2抑制剂、stk抑制剂、stat抑制剂、src抑制剂、tbk抑制剂、tie抑制剂、tk抑制剂、vegf抑制剂、yes抑制剂、化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体，或其任意组合。在一些实施方案中，所述治疗剂为靶向pi3激酶(pi3k)、脾酪氨酸激酶(syk)、janus激酶(jak)、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)，或其任意组合的化合物或分子，导致一种或多种靶点的抑制。在某些实施方案中，所述治疗剂为选择性抑制pi3kp110δ亚型(pi3kδ)的pi3kδ抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为pi3kδ抑制剂和jak1/2抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治疗剂与本发明的化合物的组合的方法。因此，式(i)–(ii)的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合。本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂，所述靶点直接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病如癌症或骨髓增殖性赘生物。所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或分子，其为abl抑制剂、ack抑制剂、a2b抑制剂、ask抑制剂、auroa激酶抑制剂、btk抑制剂、brd抑制剂、c-kit抑制剂、c-met抑制剂、cak抑制剂、camk抑制剂、cdk抑制剂、ck抑制剂、ddr抑制剂、egfr抑制剂、fak抑制剂、flt-3抑制剂、fyn抑制剂、gsk抑制剂、hck抑制剂、hdac抑制剂、ikk抑制剂、idh抑制剂、ikk抑制剂、jak抑制剂、kdr抑制剂、lck抑制剂、lox抑制剂、loxl抑制剂、lyn抑制剂、mmp抑制剂、mek抑制剂、mapk抑制剂、nek9抑制剂、npm-alk抑制剂、p38激酶抑制剂、pdgf抑制剂、pi3激酶(pi3k)、pk抑制剂、plk抑制剂、pk抑制剂、pyk抑制剂、syk抑制剂、tpl2抑制剂、stk抑制剂、stat抑制剂、src抑制剂、tbk抑制剂、tie抑制剂、tk抑制剂、vegf抑制剂、yes抑制剂、化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体，或其任意组合。在一些实施方案中，所述治疗剂为靶向pi3激酶(pi3k)、脾酪氨酸激酶(syk)、janus激酶(jak)、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)，或其任意组合的化合物或分子，导致一种或多种靶点的抑制。在某些实施方案中，所述治疗剂为选择性抑制pi3kp110δ亚型(pi3kδ)的pi3kδ抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为pi3kδ抑制剂和jak1/2抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治疗剂与本发明的化合物的组合的方法。因此，式(i)–(ii)的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合。本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂，所述靶点直接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病如癌症或骨髓增殖性赘生物。所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或分子，其选自可诱导t细胞共刺激因子(icos)激动剂(例如jtx-2011)、具有ig和itim结构域的t-细胞免疫受体(tigit)拮抗剂、包含脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域(pvrig)的拮抗剂(例如com701)、细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(ctla-4)-阻断抗体、pd1和/或pd-l1抑制剂、凋亡信号-调节激酶(ask)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、分化抗原簇47(cd47)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、盘状结构域受体(ddr)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂、造血祖细胞激酶(hpk1)抑制剂、akt抑制剂、lif抑制剂、erk抑制剂、raf抑制剂、ras抑制剂、mtor抑制剂、yap抑制剂、taz抑制剂、mcl1抑制剂、bcl2抑制剂、bcl-xl抑制剂、plk抑制剂、rock抑制剂、乙酰基-coa羧化酶(acc)抑制剂、脂肪酸合酶(fasn)抑制剂、toll-样受体7(tlr7)激动剂、mknk1/2抑制剂、il-2、il-7和il-15融合蛋白或其衍生物、t细胞疫苗、ox40激动剂、gitr激动剂、cd40激动剂、cd40l激动剂、cd137激动剂、cd27激动剂、吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(ido1)抑制剂、赖氨酰氧化酶-样蛋白(loxl)抑制剂、基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂、toll-样受体8(tlr8)激动剂、toll-样受体9(tlr9)激动剂、酪氨酸-激酶抑制剂(tkis)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)抑制剂和淋巴细胞活化基因3(lag-3)抑制剂。
jak抑制剂结合和抑制一个或多个jak家族成员，包括jak1、jak2和/或jak3。
在一个实施方案中，jak抑制剂为具有以下结构的化合物a：
化合物a可以提及为其化合物名称：n-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，依据chemdraw软件。化合物a还可以提及为cyt0387或momelotinib，是jak2和jak1的选择性抑制剂(相对于jak3)。合成式i化合物和化合物a的方法在之前的美国专利号8,486,941中所述。将该文献全部内容引入本文作为参考。
在一些实施方案中，momelotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以剂量范围约150mg至约300mg给药。在一些实施方案中，所述剂量为约150mg。在一些实施方案中，所述剂量为约300mg。在一些实施方案中，momelotinib每天一次(qd)，每天两次(bid)，或每天三次(tid)给予。
在一个实施方案中，所述jak抑制剂为filgotinib或其盐。filgotinib由以下结构表示:
制备和使用filgotinib的方法是本领域技术人员已知的，参见例如美国专利公开us2008135920，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，filgotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以剂量范围约50mg至约250mg给药。在一些实施方案中，filgotinib以约50mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，或约200mg的剂量给药。在一些实施方案中，filgotinib每天一次(qd)，每天两次(bid)，或每天三次(tid)给予。
其它jak抑制剂包括但不限于：鲁索利替尼(incb018424)、fedratinib(sar302503、tg101348)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(sb1518)、xl019、azd1480、incb039110、ly2784544、bms911543和ns018。
pi3k抑制剂抑制i型pi3k的一个或多个亚型，包括pi3kα、pi3kβ、pi3kδ、pi3kγ或其任意组合。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为pd-1/pd-l1检查点的抑制剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为pd-1/pd-l1抑制剂，其选自纳武单抗、皮地利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和medi4736。本领域技术人员了解与本发明化合物组合的一种或多种另外的治疗剂的制备或使用方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与至少一种pd1抑制剂和/或pd-l1抑制剂组合。在一些实施方案中，所述pd1抑制剂为纳武单抗、兰利珠单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、pdr001、或tsr-001、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述pd-l1抑制剂为阿特珠单抗、度伐鲁单抗、或阿维单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，pi3kδ抑制剂为具有以下结构的化合物b：
在其它实施方案中，化合物b主要为s-对映异构体，具有以下结构：
化合物b的(s)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮，依据chemdraw。
在具体实施方案中，pi3kδ抑制剂为具有以下结构的化合物c：
在另外的实施方案中，化合物c主要为s-对映异构体，具有以下结构：
化合物c的(s)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮，依据chemdraw。
在另一个实施方案中，pi3k抑制剂为具有以下结构的化合物d：
在一个实施方案中，化合物d主要为s-对映异构体，具有以下结构：
化合物d的(s)-对映异构体还可以提及为其化合物名称：(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3h)-酮，依据chemdraw。
在其它实施方案中，pi3k抑制剂为化合物e，其化合物名称为：(s)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，依据chemdraw。在一些其它实施方案中，pi3k抑制剂包括美国临时专利申请号61/543,176；61/581,528；61/745,429；61/745,437；和61/835,333中所述的化合物。将它们的全部内容引入本文作为参考。
化合物b、c、d和e为pi3kδ抑制剂，相比于其它pi3k亚型选择性抑制pi3kp110δ。合成式ii化合物、化合物b、c、d和e的方法在之前的美国专利号7,932,260或美国临时专利申请号61/581,528中所述。将它们的全部内容引入本文作为参考。
其它pi3k抑制剂包括但不限于xl147、bkm120、gdc-0941、bay80-6946、px-866、ch5132799、xl756、bez235、gdc-0980、渥曼青霉素、ly294002、pi3kii、tgr-1202、amg-319、gsk2269557、x-339、x-414、rp5090、kar4141、xl499、oxy111a、ipi-145、ipi-443、gsk2636771、bay10824391、buparlisib、byl719、rg7604、mln1117、wx-037、aezs-129、pa799、as252424、tgx221、tg100115、ic87114和zstk474。
syk抑制剂包括但不限于6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、r406(tamatinib)、r788(福他替尼)、prt062607、bay-61-3606、nvp-qab205aa、r112或r343，或其药学上可接受的盐。参见kauretal.,europeanjournalofmedicinalchemistry67(2013)434-446。在一个实施方案中，syk抑制剂为6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，如美国专利号8,450,321中所述。
在多个实施方案中，式(i)化合物可以与一种或多种治疗剂组合，所述治疗剂为ido1抑制剂。在一个实施方案中，所述ido1抑制剂为incb24360，其具有以下结构：
在另一实施方案中，所述ido1抑制剂为nlg-919，其具有以下结构：
在另一实施方案中，ido1抑制剂为具有以下结构的吲哚莫德:
在一些实施方案中，式(i)–(ii)的化合物可与一种或多种治疗剂组合，所述治疗剂为ido1抑制剂。在一个实施方案中，所述ido1抑制剂为具有以下结构的incb24360:
在另一实施方案中，所述ido1抑制剂为nlg-919，其具有以下结构：
在另一实施方案中，所述ido1抑制剂为吲哚莫德，其具有以下结构：
在一些实施方案中，式(i)–(ii)的化合物可与一种或多种治疗剂组合，所述治疗剂为丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂。在一些实施方案中，所述mek抑制剂为曲美替尼(gsk1120212)，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有以下结构：
曲美替尼可通过其化合物名称提及：使用chemdraw得到的n-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙酰胺。曲美替尼抑制mek1和mek2。
在一些实施方案中，曲美替尼作为溶剂合物给药。在一些实施方案中，将具有以下结构的曲美替尼二甲基亚砜给药于受试者。
在一些实施方案中，曲美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以约0.5mg至约2.0mg的剂量范围给药。在一些实施方案中，曲美替尼以约0.5mg，约1.0mg，约1.5mg，或约2.0mg的剂量给药。在一些实施方案中，曲美替尼每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)给予。
在一些实施方案中，所述mek抑制剂为司美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有以下结构:
司美替尼可通过其化合物名称提及：使用chemdraw得到的6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺。司美替尼抑制mek1和mek2。在一些实施方案中，司美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以约100mg至约1500mg的剂量范围给药。在一些实施方案中，司美替尼以约100mg、约150mg和约1500mg的剂量给药。在一些实施方案中，司美替尼每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)给予。
在一些实施方案中，所述mek抑制剂为binimetinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有以下结构:
binimetinib可通过其化合物名称提及：使用chemdraw得到的5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。binimetinib抑制mek1和mek2。
在一些实施方案中，binimetinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以约30mg至约45mg的剂量范围给药。在一些实施方案中，binimetinib以约30mg的剂量给药。在一些实施方案中，binimetinib以约45mg的剂量给药。在一些实施方案中，binimetinib每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)给予。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(ctla-4)-阻断抗体组合。在一些实施方案中，所述细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(ctla-4)-阻断抗体为易普利单抗。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与toll-样受体7(tlr7)激动剂组合。tlr7调节剂的实例包括vesatolimod、gsk-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、dsr-6434、dsp-3025、imo-4200、mct-465、medi-9197、3m-051、sb-9922、3m-052、limtop、tmx-30x、tmx-202、rg-7863、rg-7795和us20100143301(gileadsciences)、us20110098248(gileadsciences)和us20090047249(gileadsciences)中公开的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与vesatolimod组合。
另一个实施方案提供了式(i)–(if)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合用于：治疗；治疗患有对抑制tbk1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制ikkε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有ras-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对her2和egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、系统性硬化症、ii型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了式(i)–(ii)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合用于：治疗；治疗患有对抑制tbk1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制ikkε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有ras-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对her2和egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、系统性硬化症、ii型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
另一个实施方案提供了(i)–(if)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗；治疗患有对抑制tbk1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制ikkε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有ras-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对her2和egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、系统性硬化症、ii型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
多个实施方案提供了(i)–(ii)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)组合在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗；治疗患有对抑制tbk1有响应的疾病或病症(例如癌症)的受试者的方法；治疗患有对抑制ikkε有响应的疾病或病症的受试者的方法；治疗患有ras-依赖性/突变的癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、aml和黑素瘤)的受试者的方法；治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法；治疗患有对her2和egfr靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法；治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、慢性阻塞性肺病(copd)、系统性红斑狼疮(sle)、多肌炎、系统性硬化症、ii型糖尿病、肥胖症和肝脏脂肪变性；或治疗患有癌症的受试者的方法。
在一个实施方案中，上述组合包括一种其它治疗剂，例如一种选自上面所列的其它治疗剂。
本发明的其它实施方案提供了产品，其包含式(i)–(if)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)作为组合制剂，用于同时、分开或连续用于治疗。
在本发明一些实施方案中提供了产品，其包含式(i)–(ii)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种上面所列的其它治疗剂)作为组合制剂，用于同时、分开或连续用于治疗。
制备方法
以下章节详细描述了具体化合物和用于制备化合物的中间体的合成。
缩写
以下是在整个申请中使用的缩写和首字母缩略词列表：
列出反应或化合物的实施例编号以求方便。
牵涉水分和/或氧气敏感原料的所有操作在干燥氮气气氛下在预先干燥的玻璃器皿中进行。除非另外说明，否则原料获自市售来源并不经进一步纯化直接使用。
核磁共振(“nmr”)光谱在varian400mhz共振仪上记录。1hnmr化学位移以自四甲基硅烷(“tms”)低场的百万分率(δ)给出，使用tms或残留溶剂信号(chcl3＝δ7.24,dmso＝δ2.50)作为内标。1hnmr信息按以下格式给出：多重性(s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰)，偶合常数(j)(赫兹)，质子数。当真实的信号多重性无法分辨时有时使用前缀app(表观)，并且br表示所述信号为宽峰。
使用chembiodrawultra12.0版命名化合物。
当没有具体描述起始原料的制备时，该化合物为已知的或可以以类似于本领域已知的方法或如实施例中所公开的方法制备。本领域技术人员将理解，本文所述的合成方法仅为制备本文所述的化合物的代表性方法，也可使用其它已知方法和本文所用方法的变形。包含-so2f取代基的化合物根据sulfur(vi)fluorideexchange(sufex):anothergoodreactionforclickchemistry,angewetal.,chem.int.ed.2014,53,2–21制备。在各种实施例中公开的方法或特征可以以各种方式组合或改编，以提供制备本文所述的化合物的其它方法。
一般方案1
方案1显示化合物的一般合成，其起始于金属催化的卤代氨基吡啶类似物(1-1)与硼酸酯或硼酸类似物(1-2)的交叉偶联反应(例如suzuki)以得到氨基吡啶类似物(1-3)，其经历了与酸在偶合试剂如hatu、hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中的偶联反应，以得到类型1-4的最终化合物。本领域技术人员了解制备所需化合物1-2的方法。
一般方案2
方案2显示化合物的一般合成，其起始于金属催化的6-氯嘧啶-4-胺(2-1)与硼酸酯或硼酸配偶体(2-2)的交叉偶联反应(例如suzuki)以得到氨基嘧啶类似物(2-3)，其经历与酸在偶合试剂如hatu、hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中的偶联反应以得到类型2-4的最终化合物。本领域技术人员了解制备所需化合物2-2的方法。
一般方案3
方案3显示化合物的一般合成，其起始于在升高的温度经由snar用氨(例如：氢氧化铵)替换2-氟吡啶类似物(3-1)的氟以得到相应的氨基吡啶类似物(3-2)。氨基嘧啶类似物(3-2)经历与一般方案1类似的反应顺序以得到类型3-3的最终化合物。
一般方案4
类型1-4的最终化合物也可通过从2-氨基吡啶类似物(4-1)与硼酸酯或硼酸起始制备，其经历与苯甲腈类似物(x1：cl，br，i，otf)(4-2)的金属催化的交叉偶联反应(例如suzuki)以得到氨基吡啶类似物(1-3)，该氨基吡啶类似物(1-3)经历与酸在偶合试剂如hatu、hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中的偶联反应。
一般方案5
类型5-4的最终化合物也可通过以下制备：将取代的氨基吡啶/嘧啶类似物(5-1)与酸在偶合试剂如hatu或hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中首先偶联以得到中间体5-2，该中间体5-2经历与硼酸酯或硼酸类似物(5-3)的金属催化的交叉偶联反应(例如suzuki)。
一般方案6
类型6-2的最终化合物也可通过以下制备：将6-氯嘧啶-4-胺(2-1)与酸在偶合试剂如hatu、hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中首先偶联以得到酰基氨基嘧啶类似物(6-1)，该氨基嘧啶类似物(6-1)经历与硼酸酯或硼酸类似物的金属催化的交叉偶联反应(例如suzuki)。
一般方案7
方案7显示化合物的一般合成，其起始于氨基吡啶/嘧啶类似物(7-1)与取代的氟苯甲腈硼酸酯或硼酸类似物(7-2)的金属催化的交叉偶联反应(例如suzuki)以得到偶联产物(7-3)，该偶联产物(7-3)经历与酸在偶合试剂如hatu、hobt和碱的存在下或与酰基氯在碱如tea或dipea的存在下在合适的溶剂中的偶联反应以得到氟中间体7-4。在碱(例如：ktobu)的存在下在合适的溶剂(例如：2-methf或thf)中用醇替换中间体7-4中的氟基团得到类型7-5的最终化合物。在碱(例如：dipea)的存在下在合适的溶剂中(例如：nmp)在升高的温度用胺(伯或仲胺)替换中间体7-4中的氟得到类型7-6的最终化合物。
一般方案8
方案8显示本发明化合物的一般合成，其起始于杂环基-甲醛如8-1的wittig烯化反应，随后是反式烯烃8-3通过corey-chaykovsky反应等的环丙烷化以提供反式环丙烷中间体8-4。水解为游离酸8-5等，随后使用偶合试剂如hatu或草酰氯通过与8-6酰胺键偶联得到类型8-7的反-最终化合物。
一般方案9
方案9描述了本发明化合物的一般合成，其起始于用碱如lioh对酯中间体9-1的水解以得到游离酸中间体9-2。使用偶合试剂如hatu将中间体9-2与n,o-二甲基羟胺之间形成酰胺键得到中间体9-3。在碱如nbuli的存在下与肟反应物9-4缩合导致分子内环化以提供类型9-5的最终化合物。
一般方案10
方案10描述了本发明化合物的一般合成，其起始于使用试剂如dibal将weinreb酰胺中间体10-1还原以提供醛中间体10-2。进一步用弱还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠还原得到类型10-3的最终化合物。
一般方案11:
方案11描述了本发明化合物的一般合成，其包括使用选择性还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等用类型11-2的胺还原胺化类型11-1的醛得到类型11-3的最终化合物。
一般方案12
方案5显示本发明化合物的一般合成，其包括在碱如碳酸钾的存在下将类型12-1的中间体与对甲基苯磺酰甲基异腈12-2缩合，得到类型12-3的环化的最终化合物。
一般方案13
方案13描述了本发明化合物的一般合成，其包括在酸如甲苯磺酸的存在下将类型13-1的中间体与二醇如13-2环化以得到类型13-3的最终化合物。
一般方案14
方案14描述了本发明化合物的一般合成，其包括将类型14-1的中间体与叠氮化物试剂如三丁基锡叠氮化物缩合以形成类型14-3的包含四唑的最终化合物。
实施例
根据所述的合适操作(例如在下面的反应方案和实施例中，以及其中引用的文献中)，获得本文所述的新化合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
虽然前面的说明书描述了具体实施方案和方面，本领域技术人员将理解，可以开发各种改进和备选方案。因此，上述具体实施方案和方面仅仅旨在阐述而非限制本发明的范围，本发明的范围在随附权利要求的完整范围及其任一和所有等同方案给出。上述各参考文献在此引入作为参考。
实施例1:n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺
步骤1：向4-溴吡啶-2-胺(200mg，0.61mmol)和2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(116mg，0.67mmol)在dme(2ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(1.1ml，2.1mmol)和pd(pph3)4催化剂(21mg，0.018mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用水(15ml)稀释且在室温搅拌。所得固体过滤，用水洗涤且干燥，得到n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，将其用于下一步而不用纯化。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c17h17n3o2的计算值296.5实测值：296.1。
步骤2：向n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(30mg，0.102mmol)在nmp(0.7ml)和dipea(0.04ml，0.203mmol)中的上述溶液添加环己烷甲酰氯(0.03ml，0.203mmol)。反应混合物在80℃加热3小时。然后将反应混合物用在tfa中的乙腈/水稀释且通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h27n3o3的计算值405.5实测值：406.2。
实施例2:n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(30mg，0.102mmol)在nmp(0.7ml)和dipea(0.04ml，0.203mmol)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(0.02ml，0.203mmol)。反应混合物在85℃加热3小时。然后将反应混合物用在tfa中的乙腈/水稀释且通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h21n3o3的计算值363.4实测值：364.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.35–8.30(m，2h)，8.10–8.09(m，1h)，7.97-7.94(m，1h)，7.49–7.43(m，2h)，4.91–4.86(m，1h)，3.87–3.82(m，2h)，3.56–3.50(m，2h)，2.02–1.98(m，3h)，1.70–1.61(m，2h)，0.83–0.81(m，4h)。
实施例3:n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(30mg，0.102mmol)在nmp(0.7ml)和dipea(0.06ml，0.508mmol)中的溶液中添加环丁烷甲酰氯(0.06ml，0.508mmol)。反应混合物在70℃加热45min。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，1ml)且在室温搅拌。45min后，将反应混合物浓缩且用在tfa中的乙腈/水稀释且通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h23n3o3的计算值377.4实测值：377.1。
实施例4:n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向2,5-二氟-4-碘代吡啶(732mg，3.03mmol)和2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(1000mg，3.03mmol)在dme(10ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(5.0ml，10.0mmol)和pd(pph3)4催化剂(105mg，0.091mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用水(15ml)稀释且在室温搅拌。所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c17h14f2n2o2的计算值316.3实测值：337.1。
步骤2：在微波瓶中，在室温向5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.316mmol)在dmso(1ml)中的溶液中非常缓慢添加2ml氢氧化铵水溶液(30％)。反应混合物在125℃在加热块中加热3h。冷却至室温，然后添加额外氢氧化铵溶液(1ml)且在125℃在加热块中加热72h。混合物然后冷却至室温且用水稀释且所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到5-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c17h16fn3o2的计算值313.3实测值：314.1。
步骤3：向5-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.16mmol)在nmp(1.0ml)和dipea(0.06ml，0.318mmol)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(0.03ml，0.318mmol)。反应混合物在70℃加热16h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，1ml)且在室温搅拌。4h后，将反应混合物浓缩且用在tfa中的乙腈/水稀释且通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c12h20fn3o3的计算值381.4实测值：382.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.39(d，j＝2.0hz，1h)，8.22(d，j＝6.4hz，1h)，7.97(s，1h)，7.86(d，j＝8.8hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，4.90–4.88(m，1h)，3.87–3.82(m，2h)，3.56–3.50(m，2h)，2.03–1.97(m，3h)，1.70–1.64(m，2h)，0.82(d，j＝6.0hz，4h)。
实施例5:n-(4-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向4-溴吡啶-2-胺(47mg，0.16mmol)和2-(吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(30mg，0.17mmol)在dme(2ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(0.27ml，0.55mmol)和pd(pph3)4催化剂(5mg，0.005mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用dcm(15ml)稀释且用mgso4干燥。过滤，然后浓缩得到5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲腈，将其用于下一步而不用纯化。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h16n4的计算值264.3实测值：265.1。
步骤2：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(42mg，0.16mmol)在nmp(1.0ml)和dipea(0.06ml，0.318mmol)中的上述溶液添加环丙烷甲酰氯(0.03ml，0.318mmol)。反应混合物在70℃加热16h。冷却至室温，然后添加额外的环丙烷甲酰氯(0.03ml，0.318mmol)和dipea(0.06ml，0.318mmol)且在70℃在加热块中加热72h。然后将反应混合物冷却至室温且混合物通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20n4o的计算值333.4实测值：333.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.28–8.24(m，2h)，7.86(d，j＝1.6hz，1h)，7.78–7.75(m，1h)，7.44–7.42(m，1h)，6.90(d，j＝8.8hz，1h)，3.60–3.57(m，4h)，2.01–1.94(m，5h)，0.83–0.81(m，4h)。
实施例6:n-(6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向6-氯嘧啶-4-胺(65mg，0.50mmol)和2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(150mg，0.46mmol)在dme(1.5ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(0.75ml，1.5mmol)和pd(pph3)4催化剂(16mg，0.014mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用水稀释且在室温搅拌16h。所得固体过滤且通过快速色谱法纯化(1-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h16n4o2的计算值296.3实测值：296.1。
步骤2:向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(33mg，0.11mmol)在nmp(1.0ml)和dipea(0.1ml，0.57mmol)中的上述溶液添加环丙烷甲酰氯(0.05ml，0.56mmol)。反应混合物在70℃加热16h。冷却至室温，然后添加额外的环丙烷甲酰氯(0.05ml，0.56mmol)和dipea(0.1ml，0.57mmol)且在70℃在加热块中加热72h。然后将反应混合物冷却至室温且混合物通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20n4o3的计算值365.4实测值：365.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，1h)，8.91(d，j＝1.2hz，1h)，8.50(d，j＝0.8hz，1h)，8.35(d，j＝2.4hz，1h)，8.30–8.27(m，1h)，7.51(d，j＝9.2hz，1h)，4.93–4.89(m，1h)，3.94–3.82(m，2h)，3.67–3.50(m，2h)，2.08–1.98(m，3h)，1.70–1.63(m，2h)，0.89–0.87(m，4h)。
实施例7:n-(4-(3-氰基-5-甲氧基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1:向4-溴吡啶-2-胺(159mg，0.92mmol)和3-甲氧基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(300mg，0.84mmol)在dme(3ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(1.25ml，2.5mmol)和pd(pph3)4催化剂(29mg，0.025mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用dcm(15ml)稀释，用mgso4干燥，过滤且通过快速色谱法纯化(0-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-甲氧基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c18h19n3o3的计算值326.3实测值：326.1。
步骤2:向5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-甲氧基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(30mg，0.09mmol)在nmp(1.0ml)和dipea(0.1ml，0.57mmol)中的上述溶液添加环丙烷甲酰氯(0.04ml，0.46mmol)。反应混合物在70℃加热3h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，1ml)且在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩且用在tfa中的乙腈/水稀释且通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h23n3o4的计算值394.4实测值：394.1。
实施例8:n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1:向4-溴吡啶-2-胺(352mg，2.03mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(450mg，1.82mmol)在dme(4ml)中的混合物添加2.0mna2co3水溶液(2.7ml，5.46mmol)和pd(pph3)4催化剂(63mg，0.055mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。混合物然后用水(30ml)稀释且在室温搅拌。所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c12h8fn3的计算值389.3实测值：389.1。
步骤2:向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(380mg，1.78mmol)在nmp(1.8ml)和dipea(1.0ml，6.0mmol)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(0.48ml，5.0mmol)。反应混合物在85℃加热1h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，3ml)且在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩，用水(30ml)稀释且所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h12fn3o的计算值282.3实测值：282.1。
步骤3：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.92mmol)在me-thf(10ml)中的溶液中一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.06ml，1.06mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.71mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热2h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干，得到(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h29fn4o4的计算值481.5实测值：481.1。
步骤4:向(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(3ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用dcm稀释且用nahco3饱和溶液(3x)、盐水洗涤且干燥(mgso4)。过滤且浓缩得到n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h21fn4o2的计算值381.4实测值：381.1。
步骤5:向n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(90mg，0.24mmol)、乙醇酸(36mg，0.47mmol)、hatu(135mg，0.36mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.12ml，0.71mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23fn4o4的计算值439.4实测值：439.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.92(s，1h)，8.35–8.32(m，2h)，8.10(s，1h)，7.99–7.97(m，1h)，7.53(d，j＝8.8hz，1h)，7.44(d，j＝5.6hz，1h)，5.11–5.05(m，1h)，4.31–4.01(m，3h)，3.66–3.17(m，4h)，2.05–1.78(m，3h)，0.83–0.80(m，4h)。
实施例9:n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(42mg，0.11mmol)、l-乳酸(20mg，0.22mmol)、hatu(63mg，0.17mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.06ml，0.33mmol)且在室温搅拌1h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25fn4o4的计算值453.5实测值：453.2。
实施例10:(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：制备(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(r)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：从可商购的起始材料3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(cas号：1209780-71-1)，两种对映异构体通过装配chiralpakad-h柱的半制备型手性hplc分离，其中用己烷:乙醇的90:10混合物洗脱。第一洗脱物指定为(r)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(rt：3.9分钟uv-214nm)且第二洗脱物指定为(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(rt＝6.4分钟，uv-214nm)。
步骤2：向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(148mg，0.62mmol)在me-thf(8ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，0.72ml，0.72mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(135mg，0.48mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热2h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干，得到(s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h28f2n4o4的计算值499.5实测值：499.1。
步骤3：向(s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(3ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用dcm稀释且用nahco3饱和溶液(3x)、盐水洗涤且干燥(mgso4)。过滤且浓缩得到(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h20f2n4o2的计算值399.5实测值：399.1。
步骤4：向(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(45mg，0.11mmol)、乙醇酸(17mg，0.23mmol)、hatu(65mg，0.17mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.06ml，0.34mmol)且在室温搅拌1h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值457.4实测值：457.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，8.41–8.24(m，2h)，8.14(d，j＝2.4hz，1h)，8.02(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.60(d，j＝9.0hz，1h)，7.45(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.34–5.29(m，1h)，4.23–3.69(m，5h)，3.61–3.52(m，2h)，2.25–1.76(m，3h)，0.91–0.72(m，4h)。
实施例11：n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-((s)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(45mg，0.11mmol)、l-乳酸(20mg，0.23mmol)、hatu(65mg，0.17mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.06ml，0.33mmol)且在室温搅拌1h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24f2n4o4的计算值471.4实测值：471.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.92(s，1h)，8.45–8.26(m，2h)，8.14(d，j＝2.4hz，1h)，8.02(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.60(d，j＝9.1hz，1h)，7.44(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.34–5.31(m，1h)，4.51–4.46(m，1h)，4.21–3.89(m，2h)，3.86–3.76(m，2h)，3.65–3.45(m，1h)，2.18–1.75(m，3h)，1.20(d，j＝6.5hz，3h)，0.91–0.72(m，4h)。
实施例12:n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-1-(2-氰基乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(34mg，0.09mmol)、氰基乙酸(15mg，0.18mmol)、hatu(51mg，0.13mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.05ml，0.27mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22fn5o3的计算值448.4实测值：448。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，8.42–8.26(m，2h)，8.13(d，j＝2.4hz，1h)，7.99(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.55(dd，j＝9.1，1.5hz，1h)，7.46(dd，j＝5.4，1.7hz，1h)，5.14–4.94(m，1h)，4.35–3.84(m，4h)，3.67–3.18(m，3h)，2.10–1.76(m，3h)，0.90–0.77(m，4h)。
实施例13:(s)-n-(4-(3-氰基-4-((1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.07mmol)、氰基乙酸(12mg，0.14mmol)、hatu(39mg，0.10mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.04ml，0.20mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h21f2n5o3的计算值466.4实测值：466.221hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，8.45–8.22(m，2h)，8.15(d，j＝2.4hz，1h)，8.02(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.60(d，j＝9.0hz，1h)，7.46(dd，j＝5.4，1.8hz，1h)，5.35–5.22(m，1h)，4.20(s，2h)，4.10–3.35(m，4h)，2.20–1.80(m，3h)，0.91–0.72(m，4h)。
实施例14:n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-((s)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.07mmol)、(s)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(18mg，0.14mmol)、hatu(39mg，0.10mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.04ml，0.20mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25f2n5o4的计算值510.5实测值：510.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.91(s，1h)，8.37–8.22(m，2h)，8.10(d，j＝2.4hz，1h)，7.98(dd，j＝8.9，2.5hz，1h)，7.55(dd，j＝9.0，5.6hz，1h)，7.41(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.31–5.24(m，1h)，4.59(dd，j＝9.2，4.2hz，1h)，4.18–3.99(m，1h)，3.72(dd，j＝20.8，13.5hz，2h)，3.44(dt，j＝22.4，9.9hz，1h)，2.38–2.20(m，1h)，2.13–1.71(m，6h)，0.84–0.69(m，4h)。
实施例15:(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.07mmol)、3-羟基丙酸(12mg，0.14mmol)、hatu(39mg，0.10mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.04ml，0.20mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24f2n4o4的计算值471.4实测值：471.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.89(s，1h)，8.37–8.21(m，2h)，8.09(d，j＝2.4hz，1h)，7.97(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.55(d，j＝8.9hz，1h)，7.40(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.31–5.21(m，1h)，4.21–3.35(m，7h)，2.55–2.44(m，2h)，2.14–1.67(m，3h)，0.81–0.69(m，4h)。
实施例16:(s)-n-(4-(3-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
在微波瓶中向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.18mmol)在2-丙醇中的悬浮液中添加(s)吡咯烷(pyrrolidnol)-3-醇(46mg，0.53mmol)和dipea(0.1ml，0.57mmol)且在加热块中在150℃加热3h。
将反应混合物冷却至室温且通过快速色谱法纯化(0-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20n4o2的计算值349.4实测值：349.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.80(s，1h)，8.39–8.20(m，2h)，7.84(d，j＝2.4hz，1h)，7.76(dd，j＝9.1，2.4hz，1h)，7.38(dd，j＝5.3，1.8hz，1h)，6.88(d，j＝9.1hz，1h)，5.08(d，j＝3.6hz，1h)，4.41(s，1h)，3.88–3.37(m，4h)，2.09–2.00(m，2h)，1.98–1.89(m，1h)，0.89–0.76(m，4h)。
实施例17:(r)-n-(4-(3-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
在微波瓶中向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.18mmol)在2-丙醇中的悬浮液中添加(r)吡咯烷-3-醇(46mg，0.53mmol)和dipea(0.1ml，0.57mmol)且在加热块中在150℃加热3h。
将反应混合物冷却至室温且通过快速色谱法纯化(0-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20n4o2的计算值349.4实测值：349.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.80(s，1h)，8.35–8.22(m，2h)，7.84(d，j＝2.4hz，1h)，7.76(dd，j＝9.1，2.4hz，1h)，7.38(dd，j＝5.3，1.8hz，1h)，6.88(d，j＝9.1hz，1h)，5.07(d，j＝3.6hz，1h)，4.40(d，j＝5.1hz，1h)，3.88–3.55(m，3h)，3.47–3.43(m，1h)，2.10–1.86(m，3h)，0.86–0.72(m，4h)。
实施例18:(s)-n-(4-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
在微波瓶中向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.18mmol)在2-丙醇中的悬浮液中添加(s)-3-氟吡咯烷(48mg，0.53mmol)和dipea(0.1ml，0.57mmol)且在加热块中在150℃加热3h。冷却至室温，然后添加额外(s)-3-氟吡咯烷(50mg，0.54mmol)和dipea(0.3ml)且在155℃在加热块中加热2h。将反应混合物冷却至室温且通过快速色谱法纯化(sio2，0-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h19fn4o的计算值351.4实测值：351.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.81(s，1h)，8.37–8.22(m，2h)，7.89(d，j＝2.2hz，1h)，7.84–7.73(m，1h)，7.40(dt，j＝5.4，1.3hz，1h)，6.94(d，j＝9.1hz，1h)，5.48(d，j＝53.2hz，1h)，4.07–3.65(m，4h)，2.36–1.90(m，3h)，0.86–0.80(m，4h)。
实施例19:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向6-氯嘧啶-4-胺(500mg，3.86mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(954mg，3.86mmol)在dme(10ml)中的混合物中添加2.0mna2co3水溶液(4.2ml，8.34mmol)和pd(pph3)4催化剂(122mg，0.11mmol)。反应混合物在130℃加热2小时。混合物然后用水稀释且在室温搅拌。所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c11h17fn4的计算值215.2实测值：215.1。
步骤2：向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(621mg，2.9mmol)在nmp(4.0ml)和dipea(1.55ml，9.0mmol)缓慢添加环丙烷甲酰氯(0.8ml，9.0mmol)中的上述溶液中。在室温放置30分钟后，将反应混合物在85℃加热2h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，8.0ml)且在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩，用水(30ml)稀释且所得固体过滤且用水和乙醚洗涤且干燥，得到n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c15h11fn4o的计算值283.3实测值：283.1。
步骤3：向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，0.92mmol)在me-thf(10ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.06ml，1.06mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.71mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热2h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干，得到(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h28fn5o4的计算值482.5实测值：482.1。
步骤4：向(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(342mg，0.71mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加tfa(3ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用dcm稀释且用nahco3饱和溶液(3x)、盐水洗涤且干燥(mgso4)。过滤且浓缩得到n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20fn5o2的计算值382.4实测值：382.1。
步骤5：向n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)、乙醇酸(20mg，0.26mmol)、hatu(75mg，0.2mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.07ml，0.39mmol)且在室温搅拌1h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h22fn5o4的计算值440.4实测值：440.21hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ11.3(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.52(d，j＝1.3hz，1h)，8.42–8.23(m，2h)，7.59(d，j＝9.1hz，1h)，5.15–4.89(m，2h)，4.23–3.98(m，3h)，3.73–3.09(m，3h)，2.09–1.73(m，3h)，1.02–0.75(m，4h)。
实施例20:(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(219mg，0.92mmol)在me-thf(10ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.06ml，1.06mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.71mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热3h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干，得到(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h27f2n5o4的计算值500.5实测值：500.1。
步骤2：向(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(342mg，0.68mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加tfa(3ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用dcm稀释且用nahco3饱和溶液(3x)、盐水洗涤且干燥(mgso4)。过滤且浓缩得到(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h19f2n5o2的计算值400.4实测值：400.1。
步骤3：向(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)、乙醇酸(20mg，0.26mmol)、hatu(72mg，0.2mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.07ml，0.39mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h21f2n5o4的计算值458.4实测值：458.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.28(s，1h)，8.88(d，j＝1.2hz，1h)，8.47(d，j＝1.3hz，1h)，8.38–8.17(m，2h)，7.57(d，j＝9.1hz，1h)，5.33–5.26(m，1h)，4.24(brs)，4.12–3.76(m，4h)，3.58–3.39(m，2h)，2.15–1.71(m，3h)，1.03–0.66(m，4h)。
实施例21:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
向n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)、(s)-2,3-二羟基丙酸(25mg，0.24mmol)、hatu(100mg，0.26mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.07ml，0.39mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h24fn5o5的计算值470.5实测值：470.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.32(s，1h)，8.92(d，j＝1.1hz，1h)，8.52(d，j＝1.2hz，1h)，8.40–8.23(m，2h)，7.58(d，j＝9.0hz，1h)，5.22–4.89(m，3h)，4.71–4.59(m，1h)，4.42–4.25(m，1h)，4.18–4.07(m，1h)，3.99–3.85(m，1h)，3.63–3.39(m，2h)，2.14–1.67(m，3h)，0.96–0.81(m，4h)。
实施例22:n-(6-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
向(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)、(s)-2,3-二羟基丙酸(25mg，0.24mmol)、hatu(95mg，0.25mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(0.07ml，0.39mmol)且在室温搅拌2h。将混合物浓缩，通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)。然后将包含所需化合物的级分混合，浓缩，溶于甲醇且流动通过mp-碳酸酯树脂。然后将滤液浓缩且通过快速色谱法再纯化(sio2，0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物。
lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23f2n5o5的计算值488.4实测值：488.21hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.33(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.2hz，1h)，8.43–8.30(m，2h)，7.62(d，j＝9.1hz，1h)，5.41-5.20(m，2h)，4.80–4.68(m，1h)，4.41–4.30(m，1h)，4.25–3.95(m，2h)，3.90–3.85(m，1h)，3.70–3.42(m，2h)，2.18–1.78(m，3h)，1.01–0.82(m，4h)。
实施例23:n-(6-(3-氰基-4-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.43mmol)在me-thf(5ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，0.5ml，0.5mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.35mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热2h。反应用最少量的水淬灭且通过快速色谱法纯化(sio2，0-20％甲醇/dcm)，得到4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h29n5o4的计算值464.5实测值：464.1。
步骤2：向4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.35mmol)在dcm(3ml)中的溶液添加tfa(0.5ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩至干(与甲苯和甲醇共沸)，得到n-(6-(3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其为tfa盐，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h21n5o2的计算值364.5实测值：364.1。
步骤3：向n-(6-(3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺在dmf(4ml)中的溶液中添加乙醇酸(53mg，0.7mmol)、hatu(133mg，0.35mmol)、dipea(0.18ml，1.05mmol)且在室温搅拌。16h后，添加更多乙醇酸(53mg，0.7mmol)、hatu(133mg，0.35mmol)、dipea(0.18ml，1.05mmol)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释且用1nhcl(1x)、水洗涤且水层然后用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层然后用nahco3饱和溶液(3x)、水和盐水洗涤。将有机层浓缩且通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h23n5o4的计算值422.4实测值：422.1。
实施例24:n-(4-氰基-5-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1300mg，5.93mmol)在me-thf(30ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，10ml，10mmol)且在该温度搅拌。50分钟后，一次性添加2-溴-5-氟异烟腈(1000mg，4.98mmol)在me-thf(10ml)中的溶液且温热至室温。该反应在60℃加热2h。反应用水淬灭且用dcm萃取。合并的有机层然后浓缩且通过快速色谱法纯化(sio2，0-10％甲醇/dcm)，得到(3r,4s)-4-((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h19brfn3o3的计算值401.2实测值：401.1。
步骤2：向(3r,4s)-4-((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.75mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(181mg，0.82mmol)在dme(3ml)中的溶液中添加2.0mna2co3水溶液(1.1ml，2.25mmol)和pd(pph3)4催化剂(26mg，0.02mmol)。反应混合物在140℃加热1小时。然后将反应混合物通过快速色谱法纯化(sio2，0-15％甲醇/dcm)，得到(3r,4s)-4-((2'-氨基-4-氰基-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h24fn5o3的计算值310.9实测值：310.1。
步骤3：向(3r,4s)-4-((2'-氨基-4-氰基-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.09mmol)在nmp(1.0ml)和dipea(0.1ml)中的上述溶液中缓慢添加环丙烷甲酰氯(0.1ml)。在室温放置10分钟后，将反应混合物在85℃加热2h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，1.0ml)且在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩，用水稀释且所得固体过滤且用水和乙醚洗涤且干燥，得到(3r,4s)-4-((4-氰基-2'-(环丙烷甲酰胺基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h28fn5o4的计算值482.5实测值：482.1。
步骤4：向(3r,4s)-4-((4-氰基-2'-(环丙烷甲酰胺基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩至干(与甲苯和甲醇共沸)，得到n-(4-氰基-5-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)环丙烷甲酰胺，其为tfa盐，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h20fn5o2的计算值382.4实测值：382.1。
步骤5：向n-(4-氰基-5-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)环丙烷甲酰胺(33mg，0.087mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加乙醇酸(13mg，0.17mmol)、hatu(41mg，0.11mmol)、dipea(0.05ml，0.26mmol)且在室温搅拌。然后将反应混合物浓缩且通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h22fn5o4的计算值440.4实测值：440.1。
实施例25:(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.42mmol)在me-thf(3ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，0.5ml，0.5mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.27mmol)在me-thf(5ml)中的溶液且温热至室温。该反应在60℃加热1h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干且通过快速色谱法纯化(sio2，0-10％甲醇/dcm)，得到(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h27f2n5o4的计算值500.5实测值：500.1。
步骤2：向(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.27mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加tfa(3ml)且在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩且通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h19f2n5o2的计算值400.4实测值：400.1。
实施例26：(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯基)-l-脯氨酸
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(194mg，0.69mmol)在5mliproh中的溶液中添加(s)-吡咯烷甲基酯(267mg，2.07mmol)和diea(0.721ml，4.14mmol)且在室温搅拌1h。然后将反应混合物用t-buoh(232mg，2.07mmol)处理且在150℃在微波中加热15min。通过快速柱色谱法纯化得到(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯基)-l-脯氨酸，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，8.36–8.21(m，2h)，7.87(d，j＝2.4hz，1h)，7.79(dd，j＝9.1，2.4hz，1h)，7.44(dd，j＝5.5，1.7hz，1h)，6.82(d，j＝9.1hz，1h)，4.77(dd，j＝8.3，3.9hz，1h)，3.82–3.63(m，2h)，2.39–2.25(m，1h)，2.15–1.85(m，3h)，1.98(s，1h)，0.83(dt，j＝8.5，2.8hz，4h)。es/ms377.24(m+h+)。
实施例27:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
向6-氯嘧啶-4-胺(2g，15.4mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(3.8g，15.4mmol)、peppsi催化剂(1.0g)和碳酸铯(10g，30.9mmol)的混合物在氩气氛添加脱气的溶剂混合物(1,4-二噁烷和水(2:1))。该混合物在氩气氛在加热块中在105℃加热30分钟。冷却至室温后，将其倒入水中，且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩，得到5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈。
在100ml圆底烧瓶中向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(1.2g，5.6mmol)、dipea(1.7ml，16.8mmol)在nmp中的溶液中缓慢添加环丙烷甲酰氯(1.9g，18.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后将7nnh3在甲醇中的溶液添加至混合物且将其搅拌1小时。混合物在减压下蒸发且将固体悬浮且在水中搅拌。3小时后，固体过滤掉且高真空干燥，得到n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
将(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.4mmol)在甲基-四氢呋喃中的溶液在冰-水浴中在氩气氛搅拌。一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.4ml)且将混合物在0℃搅拌40分钟。添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(351mg，1.2mmol)且混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温后，添加水，且混合物在减压下蒸发，得到粗(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于dcm/tfa(2:1)的混合物且在室温搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸发且将固体再溶于dcm，然后添加nahco3饱和水溶液。收集有机物且在减压下蒸发，得到n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
在20ml密封微波管中将1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(17mg，0.13mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(34mg，0.13mmol)和dipea在dmf中的溶液在60℃加热30min，然后添加n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)。反应混合物在60℃加热1小时。冷却至室温后反应混合物在减压下蒸发且通过制备型hplc纯化(5-65％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.34(s，1h)，8.92(d，j＝1.2hz，1h)，8.51(d，j＝1.6hz，2h)，8.37(d，j＝2.2hz，1h)，8.32(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.60(d，j＝9.1hz，1h)，5.27–4.91(m，2h)，4.69–4.24(m，1h)，4.07(s，3h)，3.95-3.75(m，3h)，2.12–1.79(m，3h)，0.88(h，j＝3.3hz，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h23fn8o3的计算值：491.2；实测值：491.2。
实施例28:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(4h-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用4h-1,2,4-三唑-3-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.29(s，1h)，8.88(d，j＝1.2hz，1h)，8.47(d，j＝1.1hz，1h)，8.33(t，j＝2.4hz，1h)，8.27(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.55(dd，j＝9.2，1.7hz，1h)，5.10(d，j＝36.3hz，2h)，4.59–4.21(m，1h)，3.90-3.75(m，3h)，2.07–1.83(m，3h)，0.84(dt，j＝4.8，2.2hz，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h21fn8o3的计算值：477.2；实测值：477.2。
实施例29:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备为副产物，使用1h-咪唑-5-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.34(s，1h)，8.92(d，j＝1.2hz，1h)，8.51(d，j＝1.3hz，1h)，8.37(d，j＝2.3hz，1h)，8.31(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，8.09(s，0.5h)，7.99(s，0.5h)，7.58(d，j＝9.1hz，1h)，5.24–4.90(m，2h)，4.30–3.82(m，2h)，3.7-3.3(m，3h)，2.12–1.63(m，2h)，0.88(dt，j＝8.0，2.2hz，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h20fn5o3的计算值：410.2；实测值：410.1。
实施例30:n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.34(s，1h)，8.92(d，j＝1.2hz，1h)，8.51(s，1h)，8.37(t，j＝2.4hz，1h)，8.31(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，7.58(dd，j＝9.2，1.7hz，1h)，5.27–4.88(m，2h)，4.57–4.23(m，1h)，3.9-3.7(m，3h)，2.36(s，3h)，2.13–1.94(m，3h)，0.98–0.79(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h23fn8o3的计算值：491.2；实测值：491.1。
实施例31:2-((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1-甲基吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐
该标题化合物作为在实施例28的合成中的副产物获得。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.2(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.61(dd，j＝6.5，1.7hz，1h)，8.53(d，j＝1.2hz，1h)，8.40(d，j＝2.3hz，1h)，8.37–8.27(m，2h)，7.74(dd，j＝8.6，1.2hz，1h)，7.64(d，j＝9.1hz，1h)，7.53(ddd，j＝7.5，6.3，1.3hz，1h)，5.15(d，j＝5.1hz，2h)，3.94–3.57(m，4h)，2.27–2.01(m，3h)，0.98–0.79(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h26fn6o2的计算值：473.2；实测值：473.2。
实施例32:(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(4h-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
在0℃向4h-1,2,4-三唑-3-甲酸(10mg，0.08mmol)和0.1mldmf在dcm中的溶液中添加草酰氯(6ul，0.075mmol)。反应混合物在室温搅拌1hr，然后在减压下蒸发。将固体再溶于dmf且将(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(30mg，0.075mmol)与dmap(18mg，0.15mmol)一起添加。反应混合物在室温搅拌18hr，然后通过制备型hplc纯化(5-65％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(4h-1,2,4-三唑-3-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，1h)，8.88(d，j＝1.2hz，1h)，8.48(d，j＝1.2hz，2h)，8.36(d，j＝2.3hz，1h)，8.30(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，7.59(d，j＝9.1hz，1h)，5.37(s，1h)，4.06–3.54(m，4h)，2.15(s，1h)，2.07–1.93(m，2h)，0.84(dt，j＝7.8，2.1hz，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h20f2n8o3的计算值：495.2；实测值：495.1
实施例33：n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用噁唑-5-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.34(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.57(s，1h)，8.52(d，j＝1.3hz，1h)，8.38(d，j＝2.3hz，1h)，8.33(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，7.75(s，1h)，7.61(d，j＝9.1hz，1h)，5.17(s，2h)，4.39(s，2h)，3.3-3.1(m，2h)，2.06(p，j＝7.2hz，3h)，0.98–0.81(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h21fn6o4的计算值：477.2；实测值：477.1
实施例34：(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例32类似的步骤制备，使用3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.35(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.2hz，1h)，8.41(d，j＝2.2hz，1h)，8.35(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.63(d，j＝9.1hz，1h)，5.41(s，1h)，2.38(d，j＝4.0hz，4h)，2.23–1.82(m，3h)，0.96–0.77(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22f2n8o3的计算值：509.2；实测值：509.1
实施例35：((反))-2-((6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸乙酯
将反-2-(氯甲酰基)环丙烷甲酸乙酯(2.741g，16mmol)添加至5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(2.30g，8mmol)和diea(6.642ml，39mmol)在100mldcm中的溶液中且在室温搅拌3天。然后将反应混合物用etoac和饱和nahco3稀释且将有机层干燥且浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到(反)-2-((6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸乙酯和浅棕色固体。1hnmr(400mhz，dmso)δ11.42(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.46(d，j＝1.2hz，1h)，8.35(d，j＝2.3hz，1h)，8.29(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.50(d，j＝9.1hz，1h)，4.10(q，j＝7.1hz，2h)，3.92–3.76(m，2h)，3.54(ddd，j＝11.5，8.4，3.2hz，2h)，2.68–2.56(m，1h)，2.12–1.92(m，3h)，1.73–1.57(m，2h)，1.49–1.33(m，2h)，1.19(q，j＝8.9，8.0hz，4h)。es/ms437.17(m+h)。
实施例36：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺
将乙酸1-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙酯(29mg)，0.069mmol)在1mlmeoh和0.2ml水中的溶液用碳酸钾(52μl，0.10mmol，2.0m)处理且在室温搅拌过夜。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过rphplc纯化提供白色固体。n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.66(s，1h)，8.36(dd，j＝16.6，3.5hz，2h)，8.14(d，j＝2.4hz，1h)，7.99(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.58–7.46(m，2h)，4.90(tt，j＝7.9，3.9hz，1h)，3.85(ddd，j＝10.5，6.0，3.9hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.2hz，2h)，2.07–1.96(m，1h)，2.00(s，1h)，1.67(dtd，j＝12.3，8.1，3.8hz，2h)，1.21(q，j＝4.4，3.9hz，2h)，1.06(q，j＝4.4hz，2h)。es/ms380.14(m+h+)。
实施例37：乙酸1-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙酯
将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(170mg，0.58mmol)、乙酸1-(氯甲酰基)环丙酯(94mg，0.58mmol)、吡啶(214μl，3mmol)和1晶体的dmap在2.5mldcm中的溶液在室温搅拌16h。反应然后用浓nh4oh(143μl，1.01mmol)稀释且使之搅拌2h。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法纯化得到乙酸1-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙酯，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.34(s，1h)，8.39(d，j＝5.3hz，1h)，8.22(d，j＝1.6hz，1h)，8.13(d，j＝2.4hz，1h)，7.98(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.54–7.45(m，2h)，4.90(tt，j＝7.8，3.8hz，1h)，3.85(ddd，j＝11.4，5.9，3.9hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，2.10(s，3h)，2.01(dq，j＝13.6，3.8hz，2h)，1.67(dtd，j＝12.4，8.2，3.9hz，2h)，1.53–1.45(m，2h)，1.23–1.14(m，2h)。es/ms422.16(m+h+)。
实施例38：(1,2-反)-n1-(6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-4-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺
将(反-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(2.02g，4.96mmol)在25mldmf中的溶液用hatu(1.88g，4.96mmol)处理且在室温搅拌2分钟。添加n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.725g，7.44mmol)和diea(3.39ml.19.8mmol)且混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法纯化得到(1,2-反)-n1-(6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-4-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.03(s，1h)，8.38-8.28(m，2h)，8.10(d，j＝2.4hz，1h)，7.96(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.52-7.42(m，2h)，4.89(dt，j＝8.0，4.0hz，1h)，3.84(ddd，j＝11.5，6.0，4.0hz，2h)，3.70(s，3h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，3.12(s，3h)，2.54(d，j＝5.0hz，1h)，2.47–2.44(m，1h)，2.05-1.95(m，2h)，1.65(dtd，j＝12.4，8.2，3.8hz，2h)，1.29(dddd，j＝17.4，8.8，5.7，3.2hz，2h)。es/ms451.20(m+h+)。
实施例39：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(-1-羟基乙基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(200mg，0.51mmol)在3mlthf中的溶液冷却至-78℃且用甲基溴化镁(0.33ml，1.12mmol，3.4m在thf中)处理且在-78℃搅拌30min。反应用meoh淬灭且用etoac和水稀释。有机层用硫酸钠干燥且浓缩。通过rp-hplc纯化得到(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(-1-羟基乙基)环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。es/ms408.19(m+h+)。
实施例40：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n1-(6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(200mg，0.44mmol)在4mlthf中的溶液冷却至-78℃且用dibal(0.89ml，0.89mmol，1m在thf中)逐滴处理。在–78℃搅拌1h后反应用meoh淬灭且用etoac和水稀释。有机层用硫酸钠干燥且浓缩。通过rp-hplc纯化得到(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，9.15(d，j＝5.0hz，1h)，8.36(dd，j＝5.3，0.7hz，1h)，8.29(d，j＝1.6hz，1h)，8.10(d，j＝2.4hz，1h)，7.95(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.51-7.43(m，2h)，4.89(tt，j＝8.0，3.9hz，1h)，3.84(ddd，j＝11.5，5.9，3.9hz，2h)，3.52(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，2.70(ddd，j＝9.0，5.8，3.7hz，1h)，2.24(dtd，j＝8.9，5.4，3.7hz，1h)，2.07-1.94(m，2h)，1.72-1.44(m，4h)。es/ms392.15(m+h+)。
实施例41：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(111mg，0.28mmol)在2mldce中的溶液用二甲基胺(0.57ml，1.13mmol，2m在meoh中的溶液)、三乙酰氧基硼氢化钠(301mg，1.141mmol)和acoh(0.016ml，0.28mmol)处理且在室温搅拌2h。该反应用etoac和2mna2co3稀释。有机层用硫酸钠干燥且浓缩。通过rp-hplc纯化得到(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.70(s，1h)，8.39–8.28(m，2h)，8.08(d，j＝2.4hz，1h)，7.94(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.52–7.42(m，2h)，4.88(tt，j＝7.9，3.9hz，1h)，3.84(ddd，j＝11.5，5.9，3.9hz，2h)，3.52(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，3.21–3.13(m，1h)，3.05(ddd，j＝12.9，7.7，4.6hz，1h)，2.80(dd，j＝4.8，2.8hz，6h)，2.12–1.94(m，3h)，1.62(dddd，j＝30.9，12.7，8.9，4.9hz，3h)，1.18(dt，j＝8.8，4.4hz，1h)，1.01(ddd，j＝8.3，6.0，4.1hz，1h)。es/ms421.2(m+h+)。
实施例42：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(68mg，0.17mmol)在2mlthf中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(184mg，0.87mmol)处理且在60℃搅拌2h。该反应用etoac和2mna2co3稀释且有机层用硫酸钠干燥且浓缩。通过rp-hplc纯化得到(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.87(s，1h)，8.34–8.21(m，2h)，8.07(d，j＝2.4hz，1h)，7.92(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.48–7.38(m，2h)，4.85(tt，j＝7.9，3.8hz，1h)，3.80(ddd，j＝11.5，5.9，4.0hz，2h)，3.48(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，3.40(dd，j＝11.3，5.5hz，1h)，3.23(dd，j＝11.3，6.5hz，1h)，2.02–1.91(m，2h)，1.88(dt，j＝8.4，4.4hz，1h)，1.61(dtd，j＝12.4，8.2，3.8hz，2h)，1.51–1.38(m，1h)，0.95(dt，j＝8.5，4.0hz，1h)，0.77(ddd，j＝8.0，6.2，3.6hz，1h)。es/ms421.15(m+h+)。
实施例43：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(68mg，0.17mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(toluenesulfonylmethylisocyanide)(37mg，0.19mmol)在1mlmeoh中的溶液用k2co3(66mg，0.48mmol)处理且在室温搅拌4h。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过rphplc纯化提供白色固体(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.56(s，1h)，8.92–8.81(m，2h)，8.69(d，j＝2.5hz，1h)，8.59(dd，j＝9.0，2.5hz，1h)，8.44(s，1h)，8.21(dd，j＝6.4，1.9hz，1h)，7.92(d，j＝9.1hz，1h)，7.51(s，1h)，5.41(tt，j＝8.0，3.9hz，1h)，4.54–4.44(m，2h)，4.15(ddd，j＝11.6，8.4，3.1hz，2h)，3.28–3.18(m，1h)，2.99–2.88(m，1h)，2.62(dt，j＝5.5，2.7hz，1h)，2.41–2.19(m，3h)，2.11(ddd，j＝8.4，6.6，4.5hz，1h)。es/ms431.20(m+h+)。
实施例44：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(123mg，0.31mmol)在3mldcm中的溶液用乙二醇(0.35ml，6.3mmol)和对甲苯磺酸(3mg，0.016mmol)处理且在室温搅拌17h。该反应用etoac和饱和nahco3稀释。有机层用硫酸钠干燥且浓缩。通过rp-hplc纯化得到标题化合物，其为白色固体。1hnmr(400mhz，乙腈-d3)δ9.03(s，1h)，8.39(s，1h)，8.33(d，j＝5.3hz，1h)，7.98(d，j＝2.4hz，1h)，7.92(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.37–7.27(m，2h)。4.86–4.74(m，2h)，3.95(ddt，j＝12.2，5.4，3.0hz，4h)，3.89–3.80(m，2h)，3.59(ddd，j＝11.7，8.4，3.2hz，2h)，2.17(s，3h)，2.14–2.02(m，1h)，1.85–1.64(m，3h)，1.18(ddd，j＝9.0，5.0，4.0hz，1h)，1.04(ddd，j＝8.4，6.3，4.0hz，1h)。es/ms436.14(m+h+)。
实施例45：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺
将(反-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(100mg，0.25mmol)在3mldmf中的溶液用hatu(112mg，0.29mmol)处理且在室温搅拌2分钟。添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(35mg，0.32mmol)和tea(0.103ml，0.74mmol)且混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过rphplc纯化得到(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.02(d，j＝8.1hz，1h)，8.39–8.32(m，1h)，8.29(d，j＝1.6hz，1h)，8.10(dd，j＝2.4，1.2hz，1h)，7.96(dt，j＝8.9，1.8hz，1h)，7.55–7.42(m，2h)，4.89(tt，j＝7.9，3.9hz，1h)，4.48–4.35(m，2h)，4.06-4.01(m，1h)，4.01–3.80(m，3h)，3.62–3.48(m，3h)，2.41(ddd，j＝8.9，5.4，3.8hz，1h)，2.08–1.92(m，3h)，1.66(dtd，j＝12.4，8.1，3.8hz，2h)，1.22(dddd，j＝17.3，8.6，5.7，3.1hz，2h)。es/ms463.2(m+h+)。
实施例46：(1,2-反)-n1-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2-(2-羟基乙基)环丙烷-1,2-二甲酰胺
将(反-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(100mg，0.25mmol)在3mldmf中的溶液用hatu(112mg，0.29mmol)处理且在室温搅拌2分钟。添加2-羟基乙基胺(19mg，0.32mmol)和tea(0.103ml，0.74mmol)且混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在etoac和饱和nahco3之间分配后，分离有机层且用硫酸钠干燥。通过rphplc纯化得到(1,2-反)-n1-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2-(2-羟基乙基)环丙烷-1,2-二甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，8.38–8.21(m，3h)，8.09(d，j＝2.4hz，1h)，8.05–7.91(m，1h)，7.52–7.41(m，2h)，4.89(tt，j＝8.0，3.9hz，1h)，3.85(ddd，j＝10.5，5.8，4.0hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，3.39(t，j＝6.0hz，2h)，3.13(qd，j＝6.0，2.5hz，2h)，2.39(ddd，j＝8.7，5.5，3.7hz，1h)，2.12(ddd，j＝8.4，5.9，3.7hz，1h)，2.05–1.96(m，2h)，1.66(dtd，j＝12.4，8.2，3.9hz，2h)，1.18(dt，j＝8.2，5.0hz，2h)。es/ms451.2(m+h+)。
实施例47：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
向丙-2-酮肟(49mg，0.66mmol)在thf(1ml)中的冷却的(0℃)溶液中经5分钟滴加1.6m正丁基锂(n-buli)在己烷中的溶液。初始形成的白色悬浮液在所有n-buli添加后得到无色溶液。再过30分钟后，经20分钟滴加(反-1,2)-n1-(6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(100mg，0.22mmol)在thf(2ml)中的溶液。再搅拌30分钟后，淡黄色溶液倒入浓h2s04(0.08ml)在thf/水4:1(1.2ml)中的溶液且回流1h。冷却的(冰浴)反应混合物小心用nahco3中和，添加足量水以溶解盐，且将混合物用醚(2x25ml)萃取。合并的醚萃取物用盐水洗涤，干燥，且真空浓缩。通过rphplc纯化得到(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.04(s，1h)，8.39–8.30(m，2h)，8.11(d，j＝2.4hz，1h)，7.96(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.53–7.43(m，2h)，6.21(s，1h)，4.89(tt，j＝7.8，3.8hz，1h)，3.85(dt，j＝10.5，4.4hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，2.55(t，j＝7.3hz，2h)，2.17(s，3h)，2.06–1.97(m，2h)，1.66(dtd，j＝12.4，8.2，3.8hz，2h)，1.50(dtd，j＝25.4，7.4，4.1hz，2h)。es/ms445.1(m+h+)。
实施例48：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.169mmol)溶于dmf(2ml)中的溶液用hatu(128mg.0.337mmol)、螺[2.2]戊烷-1-甲酸(26mg，0.187mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(60μl，0.344mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃加热2h。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.70(s，1h)，8.33(d，j＝5.4hz，2h)，8.09(d，j＝2.3hz，1h)，7.96(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.48(d，j＝9.0hz，1h)，7.42(dt，j＝5.2，2.3hz，1h)，4.90(dt，j＝8.0，4.1hz，1h)，3.89–3.81(m，2h)，3.53(ddd，j＝11.4，8.3，3.1hz，2h)，2.36(dd，j＝7.4，4.3hz，1h)，2.07–1.96(m，2h)，1.66(dtd，j＝12.2，8.1，3.8hz，2h)，1.42–1.30(m，2h)，0.92–0.82(m，3h)，0.77(q，j＝6.3，5.6hz，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23n3o3的计算值：390.2；实测值：390.1。
实施例49：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物以与实施例48相同的方式合成，使用1-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.86(s，1h)，8.38(d，j＝5.3hz，1h)，8.27–8.24(m，1h)，8.13(d，j＝2.4hz，1h)，7.98(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.50(dd，j＝7.7，4.9hz，2h)，4.90(tt，j＝7.8，3.8hz，1h)，4.74(d，j＝48.4hz，2h)，3.85(ddd，j＝10.6，5.8，3.9hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.1hz，2h)，2.01(dt，j＝12.4，3.9hz，2h)，1.67(dtd，j＝12.3，8.2，3.8hz，2h)，1.31(dt，j＝6.8，4.4hz，2h)，1.02–0.95(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h22fn3o3的计算值：396.2；实测值：396.2。
实施例50：反-2-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯
该标题化合物以与实施例48相同的方式合成，使用反-2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso)δ11.05(s，1h)，8.36(d，j＝5.3hz，1h)，8.28(d，j＝1.6hz，1h)，8.09(d，j＝2.4hz，1h)，7.95(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.50–7.44(m，2h)，4.89(tt，j＝7.9，3.8hz，1h)，4.09(q，j＝7.1hz，2h)，3.85(ddd，j＝10.5，6.0，4.0hz，3h)，2.58(ddd，j＝9.2，5.8，3.8hz，1h)，2.00(ddd，j＝13.3，6.8，3.9hz，3h)，1.66(dtd，j＝12.3，8.1，3.8hz，2h)，1.35(dddd，j＝14.8，9.1，5.8，3.7hz，2h)，1.19(t，j＝7.1hz，3h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25n3o5的计算值：436.2；实测值：436.2。
实施例51：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物以与实施例48相同的方式合成，使用2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso)δ11.01(s，1h)，8.35(d，j＝5.3hz，1h)，8.31(d，j＝1.6hz，1h)，8.11(d，j＝2.4hz，1h)，7.97(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.50(d，j＝2.3hz，1h)，7.49–7.44(m，2h)，6.39–6.34(m，1h)，6.23(d，j＝3.2hz，1h)，4.90(tt，j＝7.9，3.9hz，1h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.3，3.2hz，3h)，2.41(dtd，j＝17.0，9.1，7.7，4.2hz，2h)，2.02(ddd，j＝13.7，5.6，3.2hz，2h)，1.66(dtd，j＝12.4，8.2，3.9hz，2h)，1.43(dt，j＝9.1，4.4hz，1h)，1.37(ddd，j＝8.2，6.4，4.0hz，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h23n3o4的计算值：430.2；实测值：430.2。
实施例52：反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：制备(e)-n-甲氧基-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺：将(e)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(500mg，3.243mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(630mg，3.286mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(411mg，4.214mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(383mg，3.242mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，用dcm稀释且用水洗涤。将有机层浓缩且通过柱色谱法纯化，得到(e)-n-甲氧基-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺。
步骤2：制备反-n-甲氧基-n-甲基-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxoniumiodide)(377mg，1.714mmol)于dmso(4ml)中的悬浮液用氢化钠(103mg，2.575mmol，60％在矿物油中的分散体)在室温处理。搅拌20分钟后，滴加(e)-n-甲氧基-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(170mg，0.862mmol)溶于2mldmso中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌1h。冷却至室温后，反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩且通过柱色谱法纯化，得到反-n-甲氧基-n-甲基-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
步骤3：制备反-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸：将反-n-甲氧基-n-甲基-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.473mmol)溶于乙醇(2ml)中的溶液用氢氧化钾溶液(60μl，30％在水中的溶液)处理。反应混合物在50℃加热2d。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。残余物溶于乙酸乙酯且用1nhcl溶液洗涤。将有机层浓缩，得到粗的反-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸。
步骤4：制备反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(60mg，0.203mmol)溶于dmf(2ml)中的溶液用hatu(154mg.0.405mmol)、反-2-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(60mg，0.357mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(120μl，0.689mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃加热20min。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.83(s，1h)，8.21(d，j＝6.3hz，1h)，7.97(d，j＝8.5hz，2h)，7.49(d，j＝6.3hz，1h)，7.21–7.12(m，2h)，6.98–6.87(m，2h)，4.79(dt，j＝7.1，3.6hz，1h)，4.05(ddd，j＝11.2，7.2，3.5hz，2h)，3.69(ddd，j＝11.3，7.1，3.6hz，2h)，2.85(s，1h)，2.40(dt，j＝8.7，4.6hz，1h)，2.17–2.07(m，2h)，1.94(dtd，j＝13.8，7.1，3.5hz，2h)，1.78(dt，j＝9.3，4.6hz，1h)，1.57–1.48(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23n3o3的计算值：446.2；实测值：446.1。
实施例53：2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-n-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备n-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺：4-氨基-6-氯嘧啶(tci，1.2g，9.3mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混合物用吡啶(1.1ml，14mmol)一次性处理，然后滴加环丙烷甲酰氯(1.0ml，11mmol)。混合物在80℃加热过夜。冷却至室温后，混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干，提供所需物质。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c8h9cln3o的计算值198.0；实测值：197.9
步骤2：制备(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸：将二(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.27g，0.46mmol)和三环己基膦(0.30g，1.1mmol)在二噁烷(52ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后相继添加二(频哪醇合)二硼(7.8g，31mmol)、乙酸钾(4.5g，45mmol)和4-氯-2-氰基苯甲酸甲酯(3.0g，15mmol)。混合物在85℃加热块中搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物通过celite硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。残余物运行至下一步而不用进一步纯化。lcms-esi+(m/z)：[2m+h]+c18h17b2n2o8的计算值411.1；实测值：411.0
步骤3：制备2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯、2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸和2-氨基甲酰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸：将粗(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(约0.62g，3.0mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液添加至n-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(0.60g，3.0mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.22g，0.30mmol)的混合物中。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。混合物在95℃加热1小时。冷却后，将混合物用10％柠檬酸水溶液调节至ph～1-2。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。产物通过制备型hplc纯化(5–75％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供指示的物质。2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯：lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c17h15n4o3的计算值323.1；实测值：323.1。
2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸：lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h13n4o3的计算值309.1；实测值：309.0
2-氨基甲酰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸:
lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h15n4o4的计算值327.1；实测值：327.0
步骤4：制备2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸：将2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.13g，0.40mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(1:1:0.5，2ml)中的混合物用氢氧化锂一水合物(34mg，0.81mmol)处理。混合物用热风枪加热至均匀，然后冷却。混合物在减压下浓缩且运行至下一步而不用进一步纯化，为推定的所需羧酸的锂盐。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h13n4o3的计算值309.1；实测值：309.0
步骤5：制备2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-n-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺：将2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸的锂盐(0.40mmol，推定的)在吡啶(2ml)中悬浮液相继用2,2-二氟乙基胺(56μl，0.80mmol)和丙基膦酸酐溶液(t3p，tech.，～50％在dmf中，500μl)处理。混合物在微波反应器中在100℃辐射5分钟，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(5–80％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-n-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺。
lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c18h16f2n5o2的计算值372.1；实测值：372.1。
实施例54：2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(58mg，0.43mmol)和t3p溶液(50％在dmf中，410μl)先后添加至2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(0.21mmolassumed)和2-氨基甲酰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(0.21mmolassumed)在吡啶(2ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100℃辐射5分钟，然后用水(92ml)淬灭且在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(5–80％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。
lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c18h15f3n5o2的计算值：390.1；实测值：390.1。
实施例55：4-乙酰氨基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酰胺
步骤1：制备(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将3-boc-氨基-双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(pharmablock，0.14g，0.63mmol)和5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.17g，0.58mmol)在dmf(5ml)中的混合物相继用n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物(hatu，0.44g，1.2mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(diea，0.20ml，1.2mmol)处理。混合物在微波反应器中在110℃辐射1小时。冷却后，混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物相继用碳酸氢钠和氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干，提供标题物质。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h33n4o5的计算值505.2；实测值：505.2。
步骤2：制备4-氨基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酰胺：(4-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.58mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液用二噁烷中的氯化氢溶液(4n，3ml，12mmol)处理。混合物在50℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩后，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)，提供所需物质。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h25n4o3的计算值405.2；实测值：405.2。
步骤3：制备4-乙酰氨基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酰胺：将在冰-水浴中冷却的4-氨基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酰胺(82mg，0.20mmol)的溶液，相继用n,n-二异丙基乙基胺(diea，70μl，0.41mmol)和乙酰氯(15μl，0.21mmol)处理。10分钟后，移除浴且混合物恢复至室温。反应通过lc/ms分析视为完全且在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(5–70％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供4-乙酰氨基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酰胺，其为三氟乙酸盐。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h27n4o4的计算值：447.2；实测值：447.2
实施例56：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2,4-二甲酰胺
步骤1：制备3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯：将丙基膦酸酐溶液(t3p，tech.，～50％在dmf中，6ml)添加至3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(wuxiapptec，0.30g，1.8mmol)和2,4-二甲氧基苄基胺(0.40ml，2.6mmol)在吡啶(1.5ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100℃加热20分钟。混合物然后用甲苯和乙酸乙酯稀释且相继用10％盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干，提供所需物质，将其运行至下一步而不用进一步纯化。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c17h22no5的计算值320.1；实测值：319.9
步骤2：制备3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸：3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.56g，1.8mmol)在2-甲基四氢呋喃/甲醇/水(2:2:1，10ml)中的混合物用氢氧化锂一水合物处理。将混合物在55℃搅拌45分钟，然后，冷却后，用10％柠檬酸水溶液酸化至ph3。水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干，得到所需物质，将其运行至下一步而不用进一步纯化。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c16h20no5的计算值306.1；实测值：305.9
步骤3：制备n2-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n4-(2,4-二甲氧基苄基)双环[1.1.1]戊烷-2,4-二甲酰胺：将3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.33g，1.1mmol)和5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.29g，0.97mmol)在dmf(5ml)中的混合物相继用n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物(hatu，0.74g，1.9mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(diea，0.34ml，1.9mmol)处理。混合物在微波反应器中在110℃辐射1小时。冷却后，混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物相继用碳酸氢钠和氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)，提供标题物质。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c33h35n4o6的计算值583.3；实测值：583.3
步骤4：制备n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2,4-二甲酰胺：将n2-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n4-(2,4-二甲氧基苄基)双环[1.1.1]戊烷-2,4-二甲酰胺(0.29g，0.50mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三氟乙酸(4ml)处理。混合物在55℃加热30小时，然后冷却至室温。反应混合物在减压下浓缩。残余物用甲醇研磨且通过celite硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，然后通过制备型hplc纯化(5–50％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，提供n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-2,4-二甲酰胺，其为三氟乙酸盐。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25n4o4的计算值：433.2；实测值：433.2
实施例57：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈：向微波反应小瓶中添加2-氨基-4-溴吡啶(924mg，5.34mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(1.2g，4.86mmol)、pd(pph3)4(168mg，0.15mmol)在dme(10ml)中的溶液且添加2mna2co3(7.3ml)。反应混合物在mw条件在140℃反应60分钟。将反应混合物过滤，浓缩，且用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用ch2cl2中的0-10％meoh，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺：向2-氨基(吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(150mg，0.704mmol)、反-2-氟环丙烷甲酸(74mg，0.704mmol)和hatu(334mg，0.88mmol)在无水dmf(6ml)中的溶液添加dipea(182mg，1.41mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水(40ml)稀释且用etoac(40ml)萃取。将有机层分离，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用中ch2cl2的0-5％meoh，得到产物。
步骤3：反-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.35mmol)在me-thf(4ml)中的溶液添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.4ml，0.4mmol)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(反)n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(80mg，0.27mmol)且在60℃加热2小时。缓慢添加水且反应混合物在减压下蒸发，得到固体，将其不经纯化就进一步使用。
步骤4：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺：将4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤5：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺](42mg，0.11mmol)、hatu(80mg，0.21mmol)、dipea(41mg，0.32mmol)和乙醇酸(16mg，0.21mmol)溶于dmf(3ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用ch2cl2中的0-5％meoh，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.04(s，1h)，8.37(dd，1h)，8.28(t，1h)，8.11(d，1h)，7.97(dd，1h)，7.55(d，1h)，7.46(dd，1h)，5.15–4.65(m，4h)，4.31–3.99(m，3h)，3.70–3.15(m，3h)，2.65–2.52(m，1h)，1.94–1.80(m，2h)，1.53(m，1h)，1.33–1.16(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.2。
实施例58：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.62g，12.5mmol)溶于dma(40ml)且在0℃冷却。向充分搅拌的溶液一次性添加叔丁醇钾(3.37g，30mmol)且在0℃搅拌40分钟。在0℃向该溶液添加底物(5-溴-2-氟苯甲腈，3g，15mmol)。温热至室温且该反应在60℃加热2小时。将反应混合物浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.76mmol)在1,4-二噁烷(27ml)中的溶液添加二(频哪醇合)二硼(1.91g，7.5mmol)、乙酸钾(1.12g，11.3mmol)和pd(dppf)cl2(0.28g，0.38mmol)。反应加热至110℃保持1h。将反应混合物通过celite硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷中的10-50％etoac，得到所需物质。
步骤3：(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向微波反应小瓶中添加4-溴吡啶-2-胺(1.21g，6.98mmol)、(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.83g，6.34mmol)、pd(pph3)4(220mg，0.19mmol)在dme(12ml)中的溶液且添加2mna2co3(9.5ml)。反应混合物在mw条件在140℃反应60分钟。将反应混合物过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-10％meoh洗脱，得到产物。
步骤4：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.485mmol)、2,2-二氟环丙烷甲酸(65.1mg，0.533mmol)和hatu(230mg，0.61mmol)在无水dmf(4ml)中的溶液添加dipea(126mg，0.97mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水(60ml)稀释且用etoac(60ml)萃取。将有机层分离，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤5：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(157mg，0.3mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-15％meoh洗脱，得到产物。
步骤6：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.072mmol)、hatu(55mg，0.14mmol)、dipea(28mg，0.22mmol)和乙醇酸(11mg，0.14mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，8.35(d，1h)，8.25(s，1h)，8.10(d，1h)，7.96(dd，1h)，7.52(d，j＝9.0hz，1h)，7.46(dd，1h)，5.16–4.98(m，2h)，4.91(t，1h)，4.37–4.22(m，1h)，4.20–3.98(m，2h)，3.37–3.06(m，2h)，3.04–2.91(m，1h)，2.10–1.82(m，4h)，1.77(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h21f3n4o4的计算值：475.2；实测值：475.2。
实施例59：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-氟环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.073mmol)、(1r,2r)-2-氟环丙烷甲酸(7.6mg，0.073mmol)和hatu(35mg，0.09mmol)在无水dmf(0.6ml)中的溶液添加dipea(35mg，0.145mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-氟环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.03mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h且在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：将(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(10mg，0.025mmol)、hatu(19mg，0.05mmol)、dipea(10mg，0.075mmol)和乙醇酸(4mg，0.05mmol)溶于dmf(1ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，8.33(d，1h)，8.26(s，1h)，8.10(d，1h)，7.97(dd，1h)，7.53(d，1h)，7.45(dd，1h)，5.15–4.96(m，2h)，4.95–4.77(m，1h)，4.38–4.20(m，0h)，4.19–3.97(m，2h)，3.68–3.05(m，4h)，2.18(m，1h)，1.91(m，2h)，1.80–1.52(m，2h)，1.15(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.3
实施例60：(1r,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216mg，1.01mmol)、(1s,2s)-2-氟环丙烷甲酸(106mg，1.01mmol)和hatu(481mg，1.27mmol)在无水dmf(8.5ml)中的溶液添加dipea(262mg，2.03mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-10％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2s)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2s)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(191mg，0.83mmol)在me-thf(9.5ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.95ml，0.95mmol)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(190mg，0.64mmol)且在60℃加热2小时。添加水至将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到两种产物，其指定为(1s,2s)环丙烷类似物和(1r,2s)环丙烷类似物。
步骤3：(1r,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：将((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2s)-2-氟环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.06mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤4：(1r,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：将(1r,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(22mg，0.055mmol)、hatu(42mg，0.11mmol)、dipea(21mg，0.37mmol)和乙醇酸(9mg，0.11mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.04(s，1h)，8.33(d，1h)，8.21(s，1h)，8.07(d，1h)，7.93(dd，1h)，7.51(d，1h)，7.43(dd，1h)，5.14–4.95(m，2h)，4.91(m，1h)，4.76(t，1h)，4.26(m，1h)，4.17–3.97(m，2h)，3.47–3.03(m，3h)，2.51(m，1h)，1.90(m，2h)，1.49(m，1h)，1.21(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.3
实施例61：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2s)-2-氟环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.054mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤2：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：将(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(22mg，0.055mmol)、hatu(42mg，0.11mmol)、dipea(21mg，0.17mmol)和乙醇酸(9mg，0.11mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07(s，1h)，8.38(d，1h)，8.30(d，1h)，8.16(d，1h)，8.02(dd，1h)，7.58(d，1h)，7.50(dd，1h)，5.21–5.00(m，2h)，5.01–4.79(m，1h)，4.33(d，1h)，4.15(d，1h)，4.07(d，1h)，3.61–3.10(m，3h)，2.80(m，1h)，2.23(m，1h)，1.96(m，2h)，1.86–1.57(m，1h)，1.21(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.2。
实施例62：(1s,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216mg，1.01mmol)、(1r,2r)-2-氟环丙烷甲酸(106mg，1.01mmol)和hatu(481mg，1.27mmol)在无水dmf(8ml)中的溶液添加dipea(262mg，2.03mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯)和((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯)：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.54mmol)在me-thf(6.5ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.63ml，0.63mmol)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(125mg，0.42mmol)且在60℃加热2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到两种产物，其分别指定为(1r,2r)-2-氟环丙烷甲酰胺类似物，和(1s,2r)-2-氟环丙烷甲酰胺类似物。
步骤3：(1s,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2r)-2-氟环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤4：(1s,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺：将(1s,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(20mg，0.05mmol)、hatu(38mg，0.1mmol)、dipea(19mg，0.15mmol)和乙醇酸(8mg，0.1mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.11(s，1h)，8.39(d，1h)，8.27(d，1h)，8.13(d，1h)，7.99(dd，1h)，7.57(d，1h)，7.49(dd，1h)，5.20–5.01(m，2h)，5.03–4.89(m，1h)，4.82(m，1h)，4.42–4.25(m，1h)，4.15(m，1h)，4.13–4.02(m，1h)，3.57–3.10(m，3h)，2.67–2.53(m，1h)，1.96(m，2h)，1.55(m，1h)，1.27(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.3
实施例63：1-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.727mmol)、1-氰基环丙烷甲酸(89mg，0.80mmol)和hatu(345mg，0.91mmol)在无水dmf(6ml)中的溶液中添加dipea(188mg，1.46mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：1-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.67mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用ch2cl2和nahco3水溶液处理。将有机层分离且干燥。过滤后，将有机相浓缩且残余物用于下一步。
步骤3：1-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将1-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(42mg，0.104mmol)、hatu(79mg，0.207mmol)、dipea(40mg，0.31mmol)和乙醇酸(16mg，0.207mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22fn5o4的计算值：464.2；实测值：464.3
实施例64：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
向(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(46mg，0.15mmol)在2-proh(2.5ml)中的悬浮液中添加吡咯烷(33mg，0.46mmol)和dipea(64mg，0.5mmol)，在150℃加热3h。将反应混合物浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-10％meoh洗脱，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c20h19fn4o的计算值：351.2；实测值：351.2。
实施例65：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
向(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(56mg，0.19mmol)在2-proh(2.5ml)中的悬浮液中添加哌啶-4-醇(57mg，0.56mmol)和dipea(78mg，0.6mmol)，在150℃加热3h。将反应混合物浓缩至干且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-10％meoh洗脱，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h21fn4o2的计算值：381.2；实测值：381.2。
实施例66：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)、2-(三氟甲基)环丙烷甲酸(8mg，0.53mmol)和hatu(230mg，0.61mmol)在无水dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(126mg，0.97mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.38mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-15％meoh洗脱，得到产物。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(42mg，0.094mmol)、hatu(71mg，0.19mmol)、dipea(36mg，0.28mmol)和乙醇酸(15mg，0.19mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，8.34(d，1h)，8.26(d，1h)，8.07(d，1h)，7.94(dd，1h)，7.51(d，1h)，7.44(dd，1h)，5.14–4.96(m，2h)，4.94–4.73(m，1h)，4.34–4.18(m，1h)，4.09(d，1h)，4.03(d，1h)，3.94–3.81(m，1h)，3.27–3.16(m，1h)，3.16–3.05(m，1h)，2.60–2.48(m，1h)，2.32–2.15(m，1h)，2.01–1.72(m，2h)，1.26(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22f4n4o4的计算值：507.2；实测值：507.2。
实施例67：2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)、2-氰基环丙烷甲酸(59mg，0.53mmol)和hatu(230mg，0.61mmol)在无水dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(126mg，0.97mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.19mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-15％meoh洗脱，得到产物。
步骤3：2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺:
将2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，0.09mmol)、hatu(71mg，0.19mmol)、dipea(36mg，0.28mmol)和乙醇酸(15mg，0.19mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.15(s，1h)，8.35(d，1h)，8.24(d，1h)，8.06(d，1h)，7.93(dd，1h)，7.51(d，1h)，7.44(dd，1h)，5.02(m，2h)，4.94–4.71(m，1h)，4.26(m，1h)，4.16–3.95(m，2h)，3.91–3.79(m，1h)，3.29–3.02(m，2h)，2.66(m，1h)，2.08(m，1h)，1.90–1.75(m，2h)，1.55(m，1h)，1.36(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22fn5o4的计算值：464.2；实测值：464.2。
实施例68：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.075mmol)、hatu(57mg，0.15mmol)、dipea(29mg，0.23mmol)和甲氧基乙酸(14mg，0.15mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.14(s，1h)，8.38(d，1h)，8.25(d，1h)，8.13(d，1h)，7.99(dd，1h)，7.56(d，1h)，7.49(dd，1h)，5.17–4.81(m，3h)，4.81(m，1h)，4.30(dd，1h)，4.18(dd，1h)，4.14–4.04(m，1h)，3.82–3.64(m，1h)，3.61–3.33(m，1h)，3.28(s，3h)，3.12(m，1h)，2.66–2.50(m，1h)，1.94(m，2h)，1.55(m，1h)，1.25(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24f2n4o4的计算值：471.2；实测值：471.3。
实施例69：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((s)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.22mmol)、(s)-2,2-二甲基环丙烷甲酸(38mg，0.33mmol)和hatu(104mg，0.24mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加dipea(85mg，0.66mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((s)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.19mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺：将(s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(38mg，0.09mmol)、hatu(71mg，0.19mmol)、dipea(36mg，0.28mmol)和乙醇酸(15mg，0.19mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.22(s，1h)，8.36(d，1h)，8.19(d，1h)，8.12(d，1h)，8.04(dd，1h)，7.64–7.52(m，2h)，5.08-4.87(m，3h)，4.32–4.15(m，2h)，3.73–3.03(m，4h)，2.02–1.88(m，3h)，1.16(d，6h)，1.05(m，1h)，0.91(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h27fn4o4的计算值：467.2；实测值：467.3
实施例70：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.22mmol)、2-甲基环丙烷甲酸(40mg，0.39mmol)和hatu(104mg，0.27mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加dipea(85mg，0.66mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(32mg，0.08mmol)、hatu(62mg，0.16mmol)、dipea(32mg，0.24mmol)和乙醇酸(12mg，0.16mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.06(s，1h)，8.35(d，1h)，8.21(d，1h)，8.16(dd，1h)，8.01(dd，1h)，7.57(d，1h)，7.51(dd，1h)，5.17–4.80(m，3h)，4.40–4.24(m，1h)，4.19–4.06(m，2h)，3.58–3.05(m，3h)，1.95(m，2h)，1.87–1.67(m，1h)，1.28(m，1h)，1.16–1.01(m，4h)，0.72(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25fn4o4的计算值：453.2；实测值：453.3。
实施例71：(1,2-顺)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2s)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.22mmol)、顺-2-苯基-环丙烷甲酸(64mg，0.39mmol)和hatu(104mg，0.27mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加dipea(85mg，0.66mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(1,2-顺)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2s)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.125g，0.23mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-顺)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-顺)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.11mmol)、hatu(83mg，0.22mmol)、dipea(42mg，0.33mmol)和乙醇酸(17mg，0.22mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c29h27fn4o4的计算值：515.2；实测值：515.3。
实施例72：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)、(1r,2r)-2-甲基环丙烷甲酸(55mg，0.55mmol)和hatu(173mg，0.46mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加dipea(141mg，1.1mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.34mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺：将(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(42mg，0.11mmol)、hatu(81mg，0.21mmol)、dipea(41mg，0.32mmol)和乙醇酸(16mg，0.21mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.16(s，1h)，8.36(d，1h)，8.17(d，2h)，8.02(dd，1h)，7.67–7.47(m，2h)，5.20–4.87(m，3h)，4.44–4.25(m，1h)，4.14(d，1h)，3.72–3.08(m，3h)，2.87(s，1h)，1.95(m，2h)，1.76(m，1h)，1.42–1.24(m，1h)，1.17–1.01(m，4h)，0.74(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25fn4o4的计算值：453.2；实测值：453.3
实施例73：(1,2-顺)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸
向5-(2-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)-2-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.054mmol)在无水thf(0.6ml)中的悬浮液中添加lioh溶液(1m，0.3ml，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h23fn4o6的计算值：483.2；实测值：483.3
实施例74：(1,2-顺)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)-2-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.054mmol)在异丙醇(0.46ml)和水(0.08ml)中的悬浮液中添加nabh4(17mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。混合物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25fn4o5的计算值：469.2；实测值：469.2。
实施例75：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(32mg，0.08mmol)、hatu(62mg，0.16mmol)、dipea(31mg，0.24mmol)和3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酸(21mg，0.16mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.24(s，1h)，8.36(d，1h)，8.19(m，1h)，8.14(s，1h)，8.04(dd，1h)，7.68–7.50(m，2h)，5.26–4.91(m，2h)，4.74(s，1h)，4.60–4.48(m，1h)，3.89–3.72(m，1h)，3.61–3.18(m，2h)，2.38(s，3h)，2.12–1.84(m，2h)，1.83–1.70(m，1h)，1.44–1.25(m，1h)，1.18–1.00(m，4h)，0.75(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h26fn7o3的计算值：504.2；实测值：504.3。
实施例76：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷甲酸(39mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.21mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(29mg，0.065mmol)、hatu(49mg，0.13mmol)、dipea(26mg，0.19mmol)和乙醇酸(10mg，0.13mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h24fn7o4的计算值：506.2；实测值：506.2。
实施例77：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷甲酸(42mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.21mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，0.08mmol)、hatu(63mg，0.16mmol)、dipea(32mg，0.25mmol)和乙醇酸(13mg，0.16mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.90(s，1h)，8.35–8.24(m，2h)，8.09(d，1h)，7.95(dd，1h)，7.57–7.46(m，2h)，7.41(dd，1h)，7.22(d，1h)，5.17–4.95(m，2h)，4.96–4.78(m，1h)，4.27(m，1h)，4.18–3.98(m，2h)，3.70(s，3h)，3.59–2.97(m，2h)，2.23–2.02(m，2h)，1.90(m，2h)，1.76(m，1h)，1.32(m，1h)，1.14(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h27fn6o4的计算值：519.2；实测值：519.2。
实施例78：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216mg，1.01mmol)、1-氟环丙烷甲酸(106mg，1.01mmol)和hatu(481mg，1.27mmol)在无水dmf(8ml)中的溶液中添加dipea(262mg，2.03mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.43mmol)在me-thf(6ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.5ml，0.5mmol)且在0℃搅拌45分钟。然后添加n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.33mmol)且在60℃加热2小时。缓慢添加水且反应混合物在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-10％meoh洗脱，得到产物。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤4：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(90mg，0.23mmol)、hatu(172mg，0.45mmol)、dipea(88mg，0.68mmol)和乙醇酸(34mg，0.45mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h22f2n4o4的计算值：457.2；实测值：457.3。
实施例79：(1,2-顺)-n1-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2,n2-二甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2r)-2-(二甲基氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、(1,2-顺)-2-(二甲基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(40mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.21mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：(1,2-顺)-n1-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2,n2-二甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2r)-2-(二甲基氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.05mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-顺)-n1-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2,n2-二甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺：将(1,2-顺)-n1-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2,n2-二甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(22mg，0.05mmol)、hatu(37mg，0.1mmol)，henig碱(19mg，0.15mmol)和乙醇酸(7mg，0.09mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h28fn5o5的计算值：510.2；实测值：510.2。
实施例80：(1,3-(反))-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：(1,3-(反))-(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((3-羟基环丁烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)、反-3-羟基环丁烷羧酸(42mg，0.36mmol)和hatu(115mg，0.30mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(94mg，0.73mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,3-(反))-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺：将(1,3-(反))-(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((3-羟基环丁烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.18mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,3-(反))-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺：将(1,3-(反))-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺(70mg，0.17mmol)、hatu(130mg，0.34mmol)、dipea(66mg，0.51mmol)和乙醇酸(26mg，0.34mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25fn4o5的计算值：469.2；实测值：469.2。
实施例81：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷甲酸(39mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.21mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch2cl2中的0-5％meoh洗脱，得到产物。
步骤2：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1h-咪唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，0.03mmol)、hatu(21mg，0.06mmol)、dipea(10mg，0.08mmol)和乙醇酸(4mg，0.05mmol)溶于dmf(1.0ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，8.94(d，1h)，8.39–8.23(m，2h)，8.07(d，1h)，7.94(dd，1h)，7.52(d，1h)，7.49–7.38(m，2h)，5.04–4.68(m，3h)，4.37–3.96(m，4h)，3.22–3.00(m，1h)，2.34–2.23(m，1h)，1.99–1.65(m，2h)，1.45(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25fn6o4的计算值：505.2；实测值：505.1。
实施例82：(1,2-顺)-n1-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1,2-二甲酰胺:
将(1s,2r)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(22mg，0.05mmol)、nh4cl(15mg，0.27mmol)、dipea(48mg，0.37mmol)和hatu(20mg，0.05mmol)在无水dmf(0.5ml)中的溶液在40℃在氮气下加热16h。混合物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24fn5o5的计算值：482.2；实测值：482.2。
实施例83：(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯:
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)、(1r,2r)-rel-2-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(76mg，0.52mmol)和hatu(138mg，0.36mmol)在无水dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(113mg，0.87mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)用dcm(1ml)和tfa(0.25ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯：将(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯(20mg，0.05mmol)、hatu(35mg，0.09mmol)、dipea(18mg，0.14mmol)和乙醇酸(7mg，0.09mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.02(s，1h)，8.32(dd，1h)，8.29–8.20(m，1h)，8.07(d，1h)，7.94(dd，1h)，7.51(d，1h)，7.42(dd，1h)，5.12–4.81(m，3h)，4.16–3.93(m，4h)，3.59(s，3h)，3.56–2.99(m，2h)，2.54(m，1h)，2.04–1.77(m，3h)，1.31(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h25fn4o6的计算值：497.2；实测值：497.3。
实施例84：(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸
将1n氢氧化锂(0.2ml，25.6mmol)添加至反-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯(13mg，0.03mmol)在四氢呋喃(0.3ml)中的溶液中。在室温剧烈搅拌3小时。将混合物用1n盐酸酸化至ph3。将其用gilsonhplc纯化，得到产物。混合物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h23fn4o6的计算值：483.2；实测值：483.3。
实施例85：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1,2-二甲酰胺
将(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(10mg，0.046mmol)、nh4cl(15mg，0.27mmol)、dipea(48mg，0.37mmol)和hatu(24mg，0.052mmol)在无水dmf(0.5ml)中的溶液在40℃在氮气下加热16h。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24fn5o5的计算值：482.2；实测值：482.3。
实施例86：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-硝基环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.085mmol)、反-2-硝基环丙烷甲酸(17mg，0.127mmol)和hatu(64mg，0.17mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(33mg，0.25mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c21h20n4o5的计算值：409.1；实测值：409.1。
实施例87：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.085mmol)、(1r,2r)-2-苯基环丙烷-1-甲酸(21mg，0.13mmol)和hatu(64mg，0.17mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(33mg，0.25mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h25n3o3的计算值：440.2；实测值：440.2。
实施例88：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.085mmol)、反-[1,1'-联(环丙烷)]-2-甲酸(16mg，0.13mmol)和hatu(64mg，0.17mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(33mg，0.25mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25n3o3的计算值：404.2；实测值：404.2。
实施例89：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺:
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216mg，1.01mmol)、反-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷甲酸(252mg，1.52mmol)和hatu(481mg，2.03mmol)在无水dmf(8.5ml)中的溶液中添加dipea(392mg，3.1mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释(60ml)且用ch2cl2(60ml)萃取。将有机层分离，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用ch2cl2中的0-5％meoh，得到产物。
步骤2：((s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(88mg，0.37mmol)在me-thf(6ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.43ml)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺且在60℃加热2小时。缓慢添加水且反应混合物在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，使用ch2cl2中的0-10％meoh，得到产物。
步骤3：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.23mmol)用dcm(3ml)和tfa(0.74ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤4：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，0.08mmol)、hatu(60mg，0.16mmol)、dipea(31mg，0.24mmol)和乙醇酸(12mg，0.16mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过gilson制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.05(s，1h)，8.36(d，1h)，8.33–8.21(m，1h)，8.17(d，1h)，8.04(dt，1h)，7.61(d，1h)，7.54(s，1h)，7.53–7.43(m，1h)，7.28(d，1h)，5.32(m，1h)，4.23–3.98(m，3h)，3.74(s，3h)，2.20(m，1h)，2.12(m，1h)，2.03–1.72(m，2h)，1.38(m，1h)，1.20(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h26f2n6o4的计算值：537.2；实测值：537.2。
实施例90：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺:
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(88mg，0.4mmol)在me-thf(6ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(2-甲基-2-丙醇中的1m溶液，0.46ml)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(103mg，0.29mmol)且在60℃加热2小时。缓慢添加水且反应混合物在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，使用ch2cl2中的0-10％meoh，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)用dcm(3ml)和tfa(0.75ml)的混合物稀释。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.087mmol)、hatu(66mg，0.17mmol)、dipea(34mg，0.26mmol)和乙醇酸(13mg，0.17mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用dcm萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.03(s，1h)，8.35(d，1h)，8.33–8.24(m，1h)，8.14(t，1h)，8.00(m，1h)，7.61–7.51(m，2h)，7.49(d，1h)，7.27(s，1h)，5.19–4.87(m，3h)，4.21–4.01(m，3h)，3.74(s，3h)，3.46–3.07(m，2h)，2.27–2.06(m，2h)，2.01–1.71(m，2h)，1.38(m，1h)，1.27–1.12(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h27fn6o4的计算值：519.2；实测值：519.2。
实施例91：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-丙基环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25mg，0.085mmol)、反-2-丙基环丙烷-1-甲酸(16mg，0.13mmol)和hatu(64mg，0.17mmol)在无水dmf(1ml)中的溶液中添加dipea(33mg，0.25mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.33(dd，1h)，8.29–8.19(m，1h)，8.11(d，1h)，7.96(dd，1h)，7.54–7.40(m，2h)，4.89(m，1h)，3.84(m，2h)，3.52(m，2h)，2.08–1.93(m，2h)，1.85–1.74(m，1h)，1.65(m，2h)，1.47–1.15(m，4h)，1.03(m，1h)，0.88(t，3h)，0.77–0.64(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h27n3o3的计算值：406.2；实测值：406.2。
实施例92：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(s)-2-甲基吡咯烷(137mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(s)-n-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.18(s，1h)，8.28(d，j＝5.6hz，1h)，8.16(d，j＝1.8hz，1h)，7.91(d，j＝2.4hz，1h)，7.79(dd，j＝9.2，2.5hz，1h)，7.50(dd，j＝5.7，1.8hz，1h)，6.95(d，j＝9.2hz，1h)，4.33(td，j＝6.6，4.7hz，1h)，3.81(ddd，j＝9.9，7.4，5.9hz，1h)，3.50(ddd，j＝10.0，7.5，6.0hz，1h)，2.18–1.94(m，3h)，1.96–1.81(m，1h)，1.73–1.61(m，1h)，1.16(d，j＝6.1hz，3h)，0.90–0.82(m，4h)。es/ms347.25(m+h+)。
实施例93：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(s)-吡咯烷-2-基甲醇(162mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(s)-n-(4-(3-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.13(s，1h)，8.28(d，j＝5.6hz，1h)，8.17(d，j＝1.7hz，1h)，7.89(d，j＝2.4hz，1h)，7.78(dd，j＝9.2，2.5hz，1h)，7.49(dd，j＝5.6，1.8hz，1h)，7.02(d，j＝9.2hz，1h)，4.29–4.18(m，1h)，3.84(ddd，j＝9.9，7.3，5.4hz，1h)，3.55–3.44(m，2h)，3.40(dd，j＝11.1，6.7hz，1h)，2.10–1.94(m，4h)，1.98–1.82(m，1h)，0.91–0.79(m，4h)。es/ms363.22(m+h+)。
实施例94：(s)-n-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(s)-3-甲氧基吡咯烷(162mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(s)-n-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.05(s，1h)，8.28(d，j＝5.5hz，1h)，8.23–8.17(m，1h)，7.90(d，j＝2.4hz，1h)，7.78(dd，j＝9.1，2.4hz，1h)，7.47(dd，j＝5.6，1.8hz，1h)，6.90(d，j＝9.1hz，1h)，4.10(tt，j＝4.6，2.2hz，1h)，3.77(dd，j＝11.1，4.5hz，1h)，3.67–3.54(m，3h)，3.26(s，3h)，2.10(s，1h)，2.10–1.94(m，2h)，0.88–0.79(m，4h)。es/ms363.14(m+h+)。
实施例95：(r)-1-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(r)-吡咯烷-2-甲酰胺(187mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(r)-1-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.20(s，1h)，8.28(d，j＝5.7hz，1h)，8.15(d，j＝1.7hz，1h)，7.90(d，j＝2.4hz，1h)，7.80(dd，j＝9.2，2.4hz，1h)，7.58(d，j＝1.9hz，1h)，7.50(dd，j＝5.7，1.8hz，1h)，7.16(d，j＝1.8hz，1h)，6.70(d，j＝9.2hz，1h)，4.40(dd，j＝8.1，3.6hz，1h)，3.99(dt，j＝9.3，6.1hz，1h)，3.72(dt，j＝9.4，6.7hz，1h)，2.31–2.17(m，1h)，2.05–1.89(m，4h)，0.90–0.82(m，4h)。es/ms376.20(m+h+)。
实施例96：(r)-n-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(r)-2-甲基吡咯烷(137mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(r)-n-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.17(s，1h)，8.27(d，j＝5.6hz，1h)，8.17(d，j＝1.7hz，1h)，7.91(d，j＝2.4hz，1h)，7.78(dd，j＝9.2，2.5hz，1h)，7.49(dd，j＝5.6，1.8hz，1h)，6.95(d，j＝9.2hz，1h)，4.32(td，j＝6.5，4.7hz，1h)，3.81(ddd，j＝9.9，7.4，5.9hz，1h)，3.50(ddd，j＝9.9，7.5，6.0hz，1h)，2.18–1.81(m，4h)，1.68(ddd，j＝11.1，6.3，4.6hz，1h)，1.16(d，j＝6.1hz，3h)，0.86(d，j＝5.5hz，4h)。es/ms347.23(m+h+)。
实施例97：(r)-n-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向n-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(150mg，0.533mmol)在5mliproh中的溶液中添加(r)-3-甲氧基吡咯烷(162mg，1.60mmol)和diea(0.279ml，1.60mmol)且在微波中在140℃搅拌60min。通过快速柱色谱法纯化得到(r)-n-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(80mg，41％产率)，其为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.16(s，1h)，8.31–8.24(m，1h)，8.17(d，j＝1.7hz，1h)，7.91(d，j＝2.4hz，1h)，7.79(dd，j＝9.1，2.4hz，1h)，7.50(dd，j＝5.7，1.8hz，1h)，6.90(d，j＝9.2hz，1h)，4.09(td，j＝4.4，2.1hz，1h)，3.77(dd，j＝11.2，4.5hz，1h)，3.67–3.57(m，3h)，3.26(s，3h)，2.16–2.01(m，1h)，2.05–1.94(m，2h)，0.89–0.79(m，4h)。es/ms363.24(m+h+)。
实施例98：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：制备(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-溴代苯甲腈：将2-溴-5-碘代苯甲腈(308mg，1mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(220mg，1mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液用2m碳酸钠溶液(2ml，4mmol)和四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)处理。混合物在微波反应器中在135℃加热30分钟。冷却的反应混合物用水淬灭且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)，得到所需产物，为黄色固体。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c12h9brn3的计算值：275.1；实测值：275.9。
步骤2：制备5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)苯甲腈：向mel小瓶添加4-亚甲基四氢-2h-吡喃(2.2eq)、9-bbn(0.5m四氢呋喃中的溶液，3.3eq)且澄清的反应混合物在50℃加热1h。然后冷却至室温，转移至包含(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-溴代苯甲腈(1eq)在thf(1ml)中的封闭管中。添加氢氧化钠溶液(1n，3eq)，四(三苯基膦)钯且将小瓶密封。反应混合物在80℃加热2小时。反应物在水和二氯甲烷之间分离，且用萃取三次。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)，得到所需产物，为黄色固体。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c18h20n3o的计算值：294.4；实测值：294.2。
步骤3：制备n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：在10ml小瓶中，将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)苯甲腈(170mg，0.58mmol)溶于n-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)。添加n,n-二异丙基乙基胺(0.51ml，2.89mmol)和环丙烷甲酰氯(0.21ml，2.32mmol)且混合物在75℃加热45分钟。然后冷却至室温且添加meoh(1.5ml)中的7n氨且在室温搅拌45min。将反应混合物溶于dmso(5ml)且使用制备型hplc纯化。收集级分且用饱和碳酸钠中和。用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到产物，其为淡黄色。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h24n3o2的计算值：363.4；实测值：363.1。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.93(s，1h)，8.43-8.33(m，2h)，8.13(d，j＝2.0hz，1h)，7.94(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)，7.59(d，j＝8.2hz，1h)，7.49-7.36(m，1h)，3.81(dd，j＝11.4，4.1hz，2h)，3.22(td，j＝11.7，2.0hz，2h)，2.78(d，j＝7.2hz，2h)，2.07-1.63(m，2h)，1.47(d，j＝12.3hz，2h)，1.30(td，j＝12.3，4.3hz，2h)，0.89-0.75(m，4h)。
实施例99：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、反-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸(94mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.93(s，1h)，8.40–8.26(m，2h)，8.09(d，1h)，7.95(dd，1h)，7.48(d，1h)，7.43(dd，1h)，7.33–7.18(m，5h)，4.88(m，1h)，3.83(m，2h)，3.51(m，2h)，2.44–2.29(m，2h)，2.07–1.91(m，2h)，1.65(m，2h)，1.56–1.33(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h24f3n3o4的计算值：524.2；实测值：524.2。
实施例100：(1,2-(反))-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、(1,2-反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(62mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，8.75(d，1h)，8.65(dd，1h)，8.41–8.28(m，2h)，8.08(m，2h)，7.95(dd，1h)，7.77(dd，1h)，7.53–7.39(m，2h)，4.88(m，1h)，3.83(m，2h)，3.51(m，2h)，2.61(m，1h)，2.09–1.91(m，2h)，1.77–1.48(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h24n4o3的计算值：441.2；实测值：441.2。
实施例101：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、(1,2-反)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸(52mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，8.35(d，1h)，8.27(s，1h)，8.09(d，1h)，7.94(dd，1h)，7.53–7.39(m，2h)，5.97(td，1h)，4.87(m，1h)，3.93–3.74(m，2h)，3.51(m，2h)，2.31(m，1h)，2.07–1.92(m，2h)，1.90–1.75(m，1h)，1.63(m，2h)，1.22–1.03(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h21f2n3o3的计算值：414.2；实测值：414.2。
实施例102：反-1,2-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(异噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：将反-1-2-(2-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(通过以下步骤制备：(1,2-反)-2-((4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸–实施例84)在25mldmf中的搅拌溶液用hatu(1.88g，4.96mmol)处理且搅拌2min。添加n,o-二甲基羟胺(0.75g，7.44mmol)和diea(3.39ml，19.8mmol)且混合物搅拌1h。反应在etoac和nahco3饱和水溶液之间分配，且将分离的有机层干燥(mgso4)，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(etoac-己烷)得到反-1,2-n1-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺，其为灰白色固体。
步骤2：向乙酰基醛肟(101mg，1.71mmol)在thf(12ml)中的冷却的(0℃)溶液中经5分钟滴加己烷(1.37ml，3.46mmol)中的2.5m正丁基锂。初始形成的白色悬浮液在添加所有碱之后得到无色溶液。再过30分钟后，经20分钟滴加反-1,2-n1-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-n2-甲氧基-n2-甲基环丙烷-1,2-二甲酰胺(实施例38)(896mg，5.00mmol)在thf(20ml)中的溶液。再搅拌30分钟后，淡黄色溶液倒入浓h2s04(1.0ml)在thf/水4:1(14ml)中的溶液中且回流1h。冷却的(冰浴)反应混合物小心用nahco3中和，添加足量水以溶解盐，且将混合物用醚(2x25ml)萃取。合并的醚萃取物用盐水洗涤，干燥，且真空浓缩为黄色油状物，将其用rphplc纯化，提供反-1,2-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(异噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺，其为黄色固体。lcms-esi+(m/z)：c24h22n4o4的计算值431.16。实测值：431.06(m+h+)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07(s，1h)，8.47(d，j＝1.8hz，1h)，8.40–8.30(m，2h)，8.12(d，j＝2.4hz，1h)，7.97(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.53–7.41(m，2h)，6.37(s，1h)，4.90(tt，j＝7.9，3.8hz，1h)，3.85(ddd，j＝11.5，5.9，3.9hz，2h)，3.53(ddd，j＝11.5，8.4，3.1hz，2h)，2.60(dddd，j＝18.8，8.3，5.9，4.0hz，2h)，2.01(dd，j＝13.5，4.5hz，2h)，1.73–1.47(m，4h)。
实施例103：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：在0℃将(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.775g，7.48mmol)在6ml中的溶液一次性添加至kotbu(0.916mg，8.162mmol，1m)在thf中的充分搅拌溶液中。搅拌40分钟后，添加5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(1.43g，6.73mmol)且反应加热至60℃保持2h。将反应混合物冷却至室温且添加10ml水。反应然后在减压下浓缩且在etoac和水之间分配。有机相干燥(mgso4)，过滤且浓缩，得到(s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其不经纯化就使用。lcms-esi+(m/z)：c22h25f2n4o3的计算值：431.2。实测值：431.2(m+h+)。
步骤2：向(s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.558mmol)和(1s,2s)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酸(0.11g，0.67mmol)(通过hisaonishiyama，norikazusoeda，tomonarinaito，yukihiromotoyama，tetrahedron：asymmetry,1998，2865–2869的方法制备)在dmf(5.0ml)中的溶液中添加hatu(254mg，0.67mmol)和tea(0.155ml，1,2mmol)。在室温30分钟后，该反应用水(30ml)和etoac(30ml)稀释且将有机相干燥(mgso4)，过滤且浓缩，得到(s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2s)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其不经纯化就使用。lcms-esi+(m/z)：c30h33f2n6o4的计算值：579.3。实测值：579.1(m+h+)。
步骤3：将(s)-4-(2-氰基-4-(2-((1s,2s)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140mg，0.242mmol)在3mldcm中的溶液用3mltfa处理且搅拌30min。将反应在减压下浓缩至干且残余物在etoac和ph10碳酸盐缓冲液之间分配。将有机层分离且浓缩，得到(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺，将其不经纯化就使用。lcms-esi+(m/z)：c25h25f2n6o2的计算值：479.2。实测值：479.2(m+h+)。
步骤4：向(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(71mg，0.148mmol)在2mldmf中的溶液中添加乙醇酸(14mg，0.178mmol)、hatu(68mg，0.178mmol)和tea(62ml，0.445mmol)且在室温搅拌2h。将反应浓缩且通过制备型hplc纯化(5-95％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：c27h26f2n6o4的计算值：537.2。实测值：537.3(m+h+)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，8.39–8.30(m，2h)，8.16(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.61(d，j＝9.0hz，1h)，7.54(d，j＝2.1hz，1h)，7.47(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，6.05(d，j＝2.2hz，1h)，5.33(td，j＝8.2，3.8hz，1h)，4.16(d，j＝15.5hz，2h)，4.09–3.95(m，1h)，3.86(t，j＝16.9hz，1h)，3.74(s，3h)，3.66-3.35(m，2h)，2.38–2.26(m，2h)，2.12(s，2h)，1.98(s，1h)，1.39(ddd，j＝8.9，5.4，3.6hz，1h)，1.31(ddd，j＝8.1，6.5，3.6hz，1h)。
实施例104：(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯
在0℃向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(219mg，0.92mmol)在me-thf(105ml)中的溶液中一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.06ml，1.06mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.71mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热3h。反应用最少量的水淬灭，浓缩至干，得到(s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h27f2n5o4的计算值500.5实测值：500.1。
实施例105：n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：向6-氯嘧啶-4-胺(500mg，3.86mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(954mg，3.86mmol)在dme(10ml)中的混合物中添加2.0mna2co3水溶液(4.2ml，8.34mmol)和pd(pph3)4催化剂(122mg，0.11mmol)。反应混合物在130℃加热2小时。混合物然后用水稀释且在室温搅拌。所得固体过滤且用水洗涤且干燥，得到5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈，其不经纯化就进一步使用。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c11h17fn4的计算值215.2实测值：215.1.
步骤2：向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(621mg，2.9mmol)在nmp(4.0ml)和dipea(1.55ml，9.0mmol)中的上述溶液中缓慢添加环丙烷甲酰氯(0.8ml，9.0mmol)。在室温放置30分钟后，将反应混合物在85℃加热2h。然后将反应混合物冷却至室温且添加氨在甲醇中的溶液(7n，8.0ml)且在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩，用水(30ml)稀释且所得固体过滤且用水和乙醚洗涤且干燥，得到n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c15h11fn4o的计算值283.3实测值：283.1。
实施例106：n-(6-(3-氰基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
向1,1,1-三氟丙-2-醇(0.1ml，1.1mmol)在me-thf(5ml)中的溶液中在0℃一次性添加叔丁醇钾溶液(1.0m，1.06ml，1.1mmol)且在该温度搅拌。45分钟后，一次性添加n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.35mmol)且温热至室温。该反应在60℃加热1h。反应用最少量的水淬灭，且将残余物通过反相hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c18h15f3n4o2的计算值376.3实测值：376.1。
实施例107：n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-甲基噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用2-甲基噁唑-5-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，1h)，8.88(d，j＝1.2hz，1h)，8.47(d，j＝1.2hz，1h)，8.34(d，j＝2.3hz，1h)，8.28(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.56(d，j＝8.9hz，2h)，5.23-5.08(m，3h)，4.29(d，j＝76.2hz，2h)，3.8-3.10(m，4h)，2.01(ddt，j＝10.1，6.7，3.3hz，3h)，0.91–0.76(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h23fn6o4的计算值：491.2；实测值：491.2。
实施例108：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺。
步骤1：制备(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酸甲酯：将(1r,2r)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(500mg，3.46mmol)、(e)-n'-羟基乙脒(514mg，6.9mmol)、dipea(0.35ml，3.46mmol)和hatu(1450mg，3.81mmol)溶于dmf(5ml)。反应混合物在90℃搅拌2h，然后冷却至室温。反应混合物用dcm稀释且用水和饱和licl水溶液洗涤。有机层用mgso4干燥且浓缩，得到标题化合物。
步骤2：制备(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酸：将(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(500mg，2.74mmol)溶于甲醇(5ml)，然后用氢氧化锂(2m在水中的溶液)处理。反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将固体悬浮于乙酸乙酯，然后用1nhcl水溶液酸化以达到ph～2.5。将有机层萃取，用mgso4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤3：制备(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰氯：将(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酸(50mg，0.297mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。滴加草酰氯(0.27ml，2.97mmol)，然后在氮气下滴加dmf(0.1ml)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。过量溶剂在旋转蒸发器上去除且在高真空干燥2小时，得到(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰氯。
步骤4：制备(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺。向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.35mmol，1.2equiv)在nmp(5ml)中的溶液中添加dipea(0.29mmol，1.0equiv)，然后添加(1r,2r)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰氯。混合物在80℃搅拌直到通过tlc不再观察到起始物质。完成后，在乙酸乙酯和水之间分离反应混合物。合并的有机物用水和盐水洗涤。经mgso4干燥且在减压下蒸发后，粗产物通过制备型hplc纯化(5-65％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h23n5o4的计算值：446.2；实测值：446.2。
实施例109：n-(6-(3-氰基-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
在室温将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(30mg，0.1mmol)和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇(13mg，0.1mmol)溶于dmf。缓慢添加在矿物油中的nah60％分散体(9mg，0.21mmol)，然后搅拌24h。反应混合物用etoac稀释且用水洗涤。有机层用mgso4干燥且在减压下蒸发。粗产物通过制备型hplc纯化(5-65％乙腈在水中的溶液，0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到n-(6-(3-氰基-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c15h12n4o2的计算值：281.1；实测值：281.1。
实施例110：(r)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用(r)-1-(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基乙-1-酮和2-羟基乙酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s，1h)，8.71(d，j＝1.2hz，1h)，8.31(d，j＝1.2hz，1h)，8.18(d，j＝2.3hz，1h)，8.13(dd，j＝8.9，2.3hz，1h)，7.41(d，j＝9.1hz，1h)，5.52(d，j＝1.0hz，1h)，5.14(td，j＝8.3，4.0hz，1h)，4.65(s，1h)，4.01–3.18(m，3h)，3.10(d，j＝1.0hz，2h)，1.99–1.57(m，3h)，0.75–0.58(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h21f2n5o4的计算值：458.2；实测值：458.1。
实施例111：n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4r)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用(3r,4r)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h22fn5o4的计算值：440.2；实测值：440.2。
实施例112：n-(6-(3-氰基-4-(((2s,4s)-1-(2-羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用(2s,4s)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h25n5o4的计算值：436.2；实测值：436.1。
实施例113：(1r,2r)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺。
步骤1：制备(e)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯：在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1634mg，7.29mmol)的搅拌溶液分批经30分钟添加矿物油中的氢化钠60％悬浮液(291mg，7.29mmol)，然后添加6-甲氧基吡啶-3-甲醛(1000mg，7.29mmol)。所得混合物在0℃搅拌1h，然后在环境温度搅拌18h。溶液用etoac和水稀释。分离有机相，用水洗涤，用mgso4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过正相色谱法纯化，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
步骤2：制备(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯：向矿物油中的氢化钠60％悬浮液(218mg，5.45mmol)在dmso中的悬浮液添加三甲基碘化亚砜(1200mg，5.45mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后分批添加(e)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1130mg，5.43mmol)。反应混合物在室温搅拌10分钟。溶液用etoac和水稀释。分离有机相，用水洗涤，用mgso4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过正相色谱法纯化，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
步骤3：将(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸：(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(1130mg，5.10mmol)溶于乙醇(6ml)，然后用氢氧化锂(2m在水中的溶液)处理。反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。固体悬浮于乙酸乙酯，然后用1nhcl水溶液酸化以达到ph～2.5。将有机层萃取，用mgso4干燥且浓缩，得到标题化合物。
步骤4：制备(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰氯：将(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(150mg，0.75mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。添加草酰氯(0.22ml，2.58mmol)，然后在氮气氛下添加dmf(0.1ml)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。过量溶剂在旋转蒸发器上去除且在高真空干燥2小时，得到标题化合物。
步骤5：制备(s)-4-(2-氰基-4-(6-((1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(s)-4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加tea(0.69mmol，1.0equiv)，然后添加(1r,2r)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰氯(147mg，0.69mmol)。混合物在80℃搅拌直到通过tlc不再观察到起始物质。完成后，反应混合物冷却至室温且在搅拌条件下添加氨在甲醇中的7n溶液。混合物在乙酸乙酯和水之间分离且合并的有机物用水和盐水洗涤。有机相用mgso4干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物。
步骤6：制备(1r,2r)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.3(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.56(d，j＝1.2hz，1h)，8.41(d，j＝2.3hz，1h)，8.35(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，8.07(d，j＝2.5hz，1h)，7.63(d，j＝9.1hz，1h)，7.48(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.76(d，j＝8.5hz，1h)，5.35(s，1h)，4.85(s，1h)，4.23–3.93(m，3h)，3.80(s，4h)，3.48(s，1h)，2.37-2.30(m，1h)，2.05(d，j＝63.7hz，3h)，1.59–1.37(m，2h)，1.22-1.16(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h26f2n6o5的计算值：565.2；实测值：565.2。
实施例114：(1r,2r)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
该标题化合物按照与实施例113类似的步骤制备，使用1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛代替6-甲氧基吡啶-3-甲醛。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25f2n7o4的计算值：538.2；实测值：538.2。
实施例115：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺。
步骤1：制备(s)-4-(4-(2-((1r,2r)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用6-溴吡啶-3-甲醛。
步骤2：制备(s)-4-(2-氰基-4-(2-((1r,2r)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(s)-4-(4-(2-((1r,2r)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.076mmol)、环丙基-硼酸(10mg，0.115mmol)和三环己基膦(21mg，0.076mmol)在搅拌条件下溶于甲苯(5ml)。添加磷酸钾(56mg，0.26mmol)在水(1ml)中的溶液，然后添加乙酸钯(ii)(1mg，0.004mmol)。反应混合物在氮气氛下轻微回流24h。反应混合物在减压下蒸发且固体用于下一步。
步骤3：制备(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：该标题化合物按照与实施例27类似的步骤制备，使用(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.37–8.31(m，1h)，8.25(d，j＝2.2hz，1h)，8.09(d，j＝2.3hz，1h)，8.03(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.75(s，1h)，7.55–7.42(m，2h)，7.39(dd，j＝5.3，1.8hz，1h)，7.15(d，j＝8.2hz，1h)，5.15(dd，j＝9.7，4.8hz，1h)，4.31(d，j＝3.7hz，2h)，4.09–3.77(m，2h)，3.68-3.60(m，2h)，2.74–2.43(m，2h)，2.33–1.99(m，4h)，1.67(dt，j＝9.4，4.9hz，1h)，1.47–1.21(m，2h)，1.11–0.96(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c31h29f2n5o4的计算值：574.2；实测值：574.2。
实施例116：(1,2-反)-2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、反-2-氰基环丙烷-1-甲酸(42mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h20n4o3的计算值：389.2；实测值：389.1。
实施例117：n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酸(42mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h25n3o4的计算值：420.2；实测值：420.1。
实施例118：(1r,5s,6r)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、(1r,5s,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸-(反)(49mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23n3o4的计算值：406.2；实测值：406.2。
实施例119：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、反-2-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸(62mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h24fn3o3的计算值：458.2；实测值：458.2。
实施例120：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、反-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酸(94mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，8.35(d，1h)，8.28(d，1h)，8.12(d，1h)，7.98(dd，1h)，7.54(s，1h)，7.53–7.40(m，2h)，7.28(d，1h)，4.90(m，1h)，3.85(m，2h)，3.75(s，3h)，3.53(m，2h)，2.28–2.09(m，2h)，2.09–1.93(m，2h)，1.67(m，2h)，1.44–1.32(m，1h)，1.20(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h25n5o3的计算值：444.2；实测值：444.2。
实施例121：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r,2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.35(d，1h)，8.15(d，1h)，8.11–8.00(m，2h)，7.56(dd，2h)，7.49(s，1h)，7.36(s，1h)，5.18(dd，1h)，4.31(d，2h)，3.97(dd，1h)，3.83(s，3h)，3.63(t，2h)，2.44(m，1h)，2.15(d，2h)，2.04(m，1h)，1.63(m1h)，1.43–1.20(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h26f2n6o4的计算值：537.2；实测值：537.2
实施例122：(1s，2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.40–8.26(m，2h)，8.09(d，1h)，8.03(dd，1h)，7.54–7.46(m，2h)，7.45–7.39(m，1h)，7.35(s，1h)，5.15(dd，1h)，4.31(s，2h)，4.11–3.90(m，1h)，3.83(s，3h)，3.63(s，2h)，2.37(m，1h)，2.25–1.98(m，3h)，1.56(m，1h)，1.27(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h26f2n6o4的计算值：537.2；实测值：537.2。
实施例123：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(1,2-反)-2-(噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸：向4-溴噻唑(58mg，0.35mmol)在甲苯(8ml)中的溶液中添加(1r,2r-rel)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(79mg，0.35mmol)、pd(dba)2(17.5mg)、丁基二-1-金刚烷基膦(25mg)和cs2co3(342mg，1.1mmol)。所得混合物在90℃搅拌9h，冷却至室温，通过烧结的celite硅藻土垫过滤，用ch2cl2洗脱，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用ch2cl2中的0-5％meoh，得到化合物。向该化合物在meoh(0.5ml)中的溶液中缓慢添加2nnaoh(0.4ml)。反应溶液在室温搅拌2h然后用h2o(2ml)稀释。用醚萃取后，水层用2nhcl酸化。所得溶液浓缩至干且粗产物用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(43mg，0.15mmol)、反-2-(噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸(20mg)和hatu(111mg，0.29mmol)在无水dmf(1.2ml)中的溶液中添加dipea(56mg，0.44mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物过滤。滤液通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22n4o3s的计算值：447.1；实测值：447.0
实施例124：(1r,5s,6r-rel)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
步骤1：(1r,5s,6r-rel)-6-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：向5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.25mmol)、(1r,5s,6r-rel)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(87mg，0.38mmol)和hatu(194mg，0.51mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(99mg，0.76mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1r,5s,6r-rel)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺：将(1r,5s,6r-rel)-6-((4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h24n4o3的计算值：405.2；实测值：405.2。
实施例125：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r，2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.34(d，1h)，8.14(d，1h)，8.06(dd，1h)，7.97(s，1h)，7.72–7.55(m，1h)，7.55–7.45(m，2h)，7.36(s，1h)，5.21–4.91(m，2h)，4.43–3.90(m，3h)，3.83(s，3h)，3.78–3.35(m，2h)，2.45(m，1h)，2.03(m，3h)，1.64(m，1h)，1.37(m，1h)，1.28(s，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h27fn6o4的计算值：519.2；实测值：519.2。
实施例126：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.34(d，1h)，8.23(s，1h)，8.08(d，1h)，8.01(dd，1h)，7.46(dd，3h)，7.35(s，1h)，5.17–4.90(m，2h)，4.45–4.08(m，3h)，3.99(m，1h)，3.83(s，3h)，3.80–3.33(m，2h)，2.39(m，1h)，2.05(m，3h)，1.58(m，1h)，1.28(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h27fn6o4的计算值：519.2；实测值：519.2。
实施例127：(1,2-反)-2-氰基-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)、(1,2-反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(95mg，0.58mmol)和hatu(243mg，0.64mmol)在无水dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(113mg，0.87mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将((3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.19mmol)用dcm(2ml)和tfa(0.5ml)的混合物稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.1mmol)、hatu(75mg，0.2mmol)、许尼希碱(hünigbase,即，n,n-二异丙基乙基胺)(38mg，0.3mmol)和乙醇酸(15mg，0.2mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，8.77(d，1h)，8.67(dd，1h)，8.37(d，2h)，8.17–8.05(m，2h)，8.00(dd，1h)，7.80(dd，1h)，7.57(d，1h)，7.47(dd，1h)，5.24–4.84(m，2h)，4.22–3.82(m，3h)，3.74–3.07(m，3h)，2.64(m，1h)，2.52(m，1h)，1.96–1.81(m，2h)，1.68–1.52(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h26fn5o4的计算值：516.2；实测值：516.2
实施例128：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：((s)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.41mmol)在2-甲基四氢呋喃(3ml)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(0.47ml，在2-甲基-2-丙醇中的1.0m溶液)且在0℃搅拌45分钟。然后添加(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(114mg，0.31mmol)且在60℃加热2小时。缓慢添加水且反应混合物在减压下蒸发。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将((s)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.11mmol)用dcm(1.5ml)和tfa(0.4ml)的混合物稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(53mg，0.11mmol)、hatu(84mg，0.22mmol)、许尼希碱(即，n,n-二异丙基乙基胺)(43mg，0.33mmol)和乙醇酸(17mg，0.22mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，1h)，8.92(d，1h)，8.54(d，1h)，8.41(d，1h)，8.35(dd，1h)，7.63(d，1h)，7.55(s，1h)，7.28(s，1h)，5.35(m，1h)，4.16-3.80(m，4h)，3.75(s，3h)，3.53(m，2h)，2.32–1.98(m，4h)，1.42(m，1h)，1.33–1.16(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25f2n7o4的计算值：538.2；实测值：538.1。
实施例129：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：((s)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.1ml，0.65mmol)，然后添加(1,2-反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰氯(100mg，0.6mmol)且将混合物在回流搅拌过夜。反应混合物在ch2cl2和水之间分离。水层进一步用ch2cl2萃取，且合并的有机物用水和盐水洗涤。经na2so4干燥且在减压下蒸发后，残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。步骤2：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将((s)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)用dcm(1.5ml)和tfa(0.4ml)的混合物处理，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.04mmol)、hatu(32mg，0.08mmol)、dipea(17mg，0.33mmol)和乙醇酸(7mg，0.08mmol)溶于dmf(1.2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.78(d，1h)，8.62(s，1h)，8.53(d，1h)，8.38–8.32(m，1h)，8.29(m，1h)，8.16–7.95(m，1h)，7.71(dd，1h)，7.44(d，1h)，5.10(dd，1h)，4.34–4.07(m，2h)，4.02–3.68(m，2h)，3.67–3.43(m，2h)，2.69(m，1h)，2.32(m，1h)，2.06(m，2h)，1.75(m，1h)，1.54(m，1h)，1.36–1.06(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h24f2n6o4的计算值：535.2；实测值：535.2。
实施例130：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.1mmol)、hatu(83mg，0.21mmol)、dipea(43mg，0.3mmol)和(s)-2,3-二羟基丙酸(23mg，0.15mmol)溶于dmf(3ml)且在室温搅拌16小时。将混合物用水稀释且用ch2cl2萃取。将有机层分离，用水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.36(dd，1h)，8.26(d，1h)，8.15(dd，1h)，7.89(dd，1h)，7.63(s，1h)，7.61–7.54(m，2h)，7.51(d，1h)，5.27–4.96(m，1h)，4.73–4.39(m，2h)，4.36–3.90(m，3h)，3.88(s，3h)，3.83–3.55(m，3h)，2.51(m，1h)，2.19-2.01(m，3h)，1.85–1.69(m，1h)，1.60–1.44(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h29fn6o5的计算值：549.2；实测值：549.2。
实施例131：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.09mmol)、hatu(72mg，0.19mmol)、dipea(36mg，0.28mmol)和(s)-2,3-二羟基丙酸(20mg，0.19mmol)溶于dmf(3ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.37(d，1h)，8.28(m，1h)，8.17(dd，1h)，7.89(dd，1h)，7.74–7.55(m，4h)，5.24(m，1h)，4.56(m，2h)，4.44–3.97(m，4h)，3.93(s，3h)，3.86–3.57(m，2h)，2.57(m，1h)，2.36–1.98(m，3h)，1.76(m，1h)，1.54(s，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h28f2n6o5的计算值：567.2；实测值：567.2。
实施例132：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(36mg，0.075mmol)、hatu(57mg，0.15mmol)、dipea(29mg，0.23mmol)和(s)-2,3-二羟基丙酸(16mg，0.15mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.89(d，1h)，8.60(m，1h)，8.42(m，1h)，8.35(m，1h)，7.58–7.49(m，2h)，7.41(d，1h)，5.28–5.08(m，1h)，4.56(m，1h)，4.32-3.91(m，4h)，3.85(s，3h)，3.82–3.54(m，2h)，2.42(m，1h)，2.32–2.01(m，3h)，1.61(m，1h)，1.32(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h27f2n7o5的计算值：568.2；实测值：568.1。
实施例133：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(43mg，0.09mmol)、hatu(69mg，0.18mmol)、dipea(35mg，0.27mmol)和(s)-2,3-二羟基丙酸(19mg，0.18mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.82(d，1h)，8.71(m，1h)，8.44–8.33(m，2h)，8.18(s，1h)，8.15(d，1h)，8.08(dd，1h)，7.98(dd，1h)，7.62–7.50(m，2h)，5.18(m，1h)，4.66–3.45(m，7h)，2.94–2.79(m，1h)，2.53–2.39(m，1h)，2.18(d，2h)，1.89(m，1h)，1.79–1.63(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c29h27f2n5o5的计算值：564.2；实测值：564.2。
实施例134：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(43mg，0.09mmol)、hatu(69mg，0.18mmol)、dipea(35mg，0.27mmol)和乙醇酸(19mg，0.18mmol)溶于dmf(2.5ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.73(d，1h)，8.61(m，1h)，8.34–8.23(m，2h)，8.06(m，2h)，7.98(dd，1h)，7.89(m，1h)，7.53–7.41(m，2h)，5.09(m，1h)，4.22(m，2h)，4.00–3.70(m，2h)，3.61–3.46(m，2h)，2.82–2.69(m，1h)，2.43–2.29(m，1h)，2.06(m，2h)，1.80(m，1h)，1.62(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h25f2n5o4的计算值：534.2；实测值：534.2。
实施例135：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r,2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.47(d，1h)，8.38(dd，2h)，8.35–8.28(m，1h)，8.04(d，1h)，7.98(dd，1h)，7.66(m，1h)，7.47–7.33(m，3h)，5.15–4.90(m，2h)，4.29(m，2h)，4.27–3.32(m，4h)，2.60(m，1h)，2.40–2.25(m，1h)，2.24–1.91(m，2h)，1.72(m，1h)，1.48(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h26fn5o4的计算值：516.2；实测值：516.2。
实施例136：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s.1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.52–8.43(m，1h)，8.43–8.35(m，2h)，8.33(d，1h)，8.04(d，1h)，7.98(dd，1h)，7.68(m，1h)，7.49–7.32(m，3h)，5.16–4.89(m，2h)，4.29(s，2h)，4.27–3.33(m，4h)，2.60(m，1h)，2.31(m，1h)，2.23–1.93(m，2h)，1.72(m，1h)，1.48(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h26fn5o4的计算值：516.2；实测值：516.2。
实施例137：(1r,2r)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r,2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.84(d，1h)，8.56(d，1h)，8.39(d，1h)，8.33(dd，1h)，7.49(d，2h)，7.35(s，1h)，5.25–5.08(m，1h)，4.31(m，2h)，4.09–3.85(m，2h)，3.83(s，3h)，3.63(m，2h)，2.39(m，1h)，2.25–2.01(m，3h)，1.68–1.52(m，1h)，1.28(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25f2n7o4的计算值：538.2.2；实测值：538.2。
实施例138：(1s,2s)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.84(d，1h)，8.56(d，1h)，8.38(d，1h)，8.33(dd，1h)，7.50(d，2h)，7.36(s，1h)，5.18(m，1h)，4.33(m，2h)，4.08–3.86(m，2h)，3.83(s，3h)，3.63(m，2h)，2.40(m，1h)，2.25–1.99(m，3h)，1.58(m，1h)，1.29(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25f2n7o4的计算值：538.2；实测值：538.2。
实施例139：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r,2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.37(s，1h)，8.29(d，2h)，8.25(d，1h)，7.98(d，1h)，7.93(dd，1h)，7.55(m，1h)，7.41(d，1h)，7.29(m，2h)，5.06(m，1h)，4.73–3.39(m，7h)，2.50(m，1h)，2.22(m，1h)，2.18–1.95(m，2h)，1.63(m，1h)，1.38(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c29h27f2n5o5的计算值：564.2；实测值：564.2。
实施例140：(1s，2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.41(s，1h)，8.33(s，1h)，8.28(s，1h)，8.24(d，1h)，7.98(d，1h)，7.92(dd，1h)，7.63(m，1h)，7.41(d，1h)，7.36(dd，1h)，7.29(dd，1h)，5.05(m，1h)，4.74–3.38(m，7h)，2.53(m，1h)，2.23(m，1h)，2.07(m，2h)，1.64(m，1h)，1.40(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c29h27f2n5o5的计算值：564.2.2；实测值：564.2。
实施例141：(1r,2r)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1r,2r。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.56(s，1h)，8.47(s，1h)，8.26(d，2h)，7.99(d，1h)，7.94(m，2h)，7.61(m，1h)，7.42(m，1h)，7.33(dd，1h)，5.05(m，1h)，4.22(m，2h)，4.03–3.66(m，2h)，3.63–3.42(m，2h)，2.62(m，1h)，2.29(m，1h)，2.20–1.93(m，2h)，1.71(m，1h)，1.49(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h25f2n5o4的计算值：534.2；实测值：534.2。
实施例142：(1s,2s)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
该标题化合物通过手性分离(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺制备且立体化学暂定为1s,2s。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.53(s，1h)，8.44(d，1h)，8.26(d，2h)，7.99(d，1h)，7.93(dd，1h)，7.88(d，1h)，7.56(dd，1h)，7.42(d，1h)，7.32(dd，1h)，5.06(m，1h)，4.22(m，2h)，4.00–3.68(m，2h)，3.51(m，2h)，2.61(m，1h)，2.28(m，1h)，2.18–1.97(m，2h)，1.78–1.61(m，1h)，1.47(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h25f2n5o4的计算值：534.2；实测值：534.2。
实施例143：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(23mg，0.05mmol)、hatu(38mg，0.1mmol)、dipea(20mg，0.15mmol)和乙醇酸(8mg，0.1mmol)溶于dmf(1.5ml)且在室温搅拌2小时。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.88(t，1h)，8.59(m，1h)，8.39(d，1h)，8.33(dd，1h)，7.53(d，1h)，7.49(d，1h)，7.42(m，1h)，5.23–4.92(m，2h)，4.30(d，2h)，4.26–3.92(m，1h)，3.85(s，3h)，3.81–3.38(m，2h)，2.42(m，1h)，2.23–2.00(m，3h)，1.61(m，1h)，1.32(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h26fn7o4的计算值：520.2；实测值：520.1。
实施例144：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(29mg，0.06mmol)、hatu(47mg，0.18mmol)、dipea(25mg，0.18mmol)和(s)-2,3-二羟基丙酸(13mg，0.12mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.79(d，1h)，8.71(d，1h)，8.60(d，1h)，8.53(d，1h)，8.34(d，1h)，8.27(m，2h)，7.86(m1h)，7.44(d，1h)，5.20–5.03(m，1h)，4.47(m，1h)，4.39–3.36(m，6h)，2.82–2.68(m，1h)，2.36(m，1h)，2.08(m，2h)，1.87–1.72(m，1h)，1.58(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h26f2n6o5的计算值：565.2；实测值：565.2。
实施例145：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷甲酸(39mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.34mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-(2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)在dmf(0.2ml)中的溶液中添加碳酸钾(13mg，0.09mmol)和碘甲烷(12mg，0.08mmol)。2h后反应混合物在h2o和乙酸乙酯之间分配。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤3：n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2mg)用dcm(0.5ml)和tfa(0.1ml)稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发得到残余物，将其溶于dmf(0.25ml)。将hatu(4mg)、dipea(2mg)和乙醇酸(1mg)添加至溶液且将混合物在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h26fn7o4的计算值：520.2；实测值：520.1。
实施例146：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，0.026mmol)、hatu(20mg，0.052mmol)、dipea(10mg，0.08mmol)和乙醇酸(6mg，0.052mmol)溶于dmf(1ml)且在室温搅拌16小时。将混合物过滤且残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.93(d，1h)，8.61(d，1h)，8.38(d，1h)，8.31(dd，1h)，7.61(s，1h)，7.56–7.47(m，2h)，5.27–4.90(m，2h)，4.77–3.91(m，4h)，3.88(s，3h)，3.83–3.43(m，2h)，2.45(m，1h)，2.26–1.98(m，3h)，1.63(m，1h)，1.35(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h28fn7o5的计算值：550.2；实测值：550.1。
实施例147：(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
将(1,2-反)-n-(6-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(26mg，0.06mmol)、hatu(43mg，0.11mmol)、dipea(22mg，0.17mmol)和乙醇酸(9mg，0.11mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.86(d，1h)，8.80(s，1h)，8.69(d，1h)，8.59(d，1h)，8.40(d，1h)，8.35(m，2h)，7.96(dd，1h)，7.47(d，1h)，5.13–4.88(m，2h)，4.29(s，2h)，4.26–3.33(m，4h)，2.84(m，1h)，2.51–2.38(m，1h)，2.10(m，2h)，1.87(m，1h)，1.67(m，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h25fn6o4的计算值：517.2；实测值：517.2
实施例148：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)、(1,2-反)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(66mg，0.36mmol)和hatu(115mg，0.49mmol)在无水dmf(2.5ml)中的溶液中添加dipea(94mg，0.73mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥且浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.13mmol)用dcm(2.5ml)和tfa(0.6ml)稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(32mg，0.07mmol)、hatu(51mg，0.13mmol)、dipea(26mg，0.2mmol)和乙醇酸(10mg，0.13mmol)溶于dmf(2ml)且在室温搅拌2小时。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c28h27fn4o4s的计算值：535.2；实测值：535.2。
实施例149：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)、(1,2-反)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸(30mg，0.26mmol)和hatu(81mg，0.18mmol)在无水dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(66mg，0.51mmol)。将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1h。将混合物过滤且滤液通过制备型hplc纯化，得到产物。
步骤2：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.03mmol)用dcm(0.6ml)和tfa(0.2ml)稀释，混合物在室温搅拌1h。反应混合物在减压下蒸发。产物用于下一步。
步骤3：(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(1,2-反)-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(16mg，0.035mmol)、hatu(27mg，0.07mmol)、dipea(14mg，0.11mmol)和乙醇酸(6mg，0.07mmol)溶于dmf(1ml)且在室温搅拌2小时。将混合物过滤且滤液通过gilson制备型hplc纯化，得到产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.03(s，1h)，8.69(s，2h)，8.44–8.28(m，2h)，8.13(d，1h)，8.00(dd，1h)，7.57(d，1h)，7.47(dd，1h)，5.18–4.88(m，3h)，4.40–4.00(m，2h)，3.72–3.07(m，3h)，2.46(m，1h)，2.08–1.72(m，3h)，1.58(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c27h25fn6o4的计算值：517.2；实测值：517.2。
实施例150：反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：制备(e)-3-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基丙烯酰胺：将(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(500mg，3.620mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(702mg，3.662mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(459mg，4.706mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(427mg，3.614mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，用二氯甲烷稀释且用水洗涤。将有机层浓缩且通过柱色谱法纯化，得到(e)-3-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基丙烯酰胺。
步骤2：制备反-2-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺：在室温将悬浮于二甲基亚砜(9ml)中的三甲基碘化亚砜(678mg，3.082mmol)用氢化钠(174mg，4.350mmol，60％在矿物油中的分散体)处理。搅拌20分钟后，滴加(e)-3-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基丙烯酰胺(285mg，1.573mmol)溶于2ml二甲基亚砜中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌1h。冷却至室温后，反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩且通过柱色谱法纯化，得到反-2-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺。
步骤3：制备反-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酸：将反-2-(呋喃-2-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺(238mg，1.219mmol)溶于乙醇(5ml)中的溶液用氢氧化钾溶液(160μl，30％在水中的溶液)处理。反应混合物在50℃加热2d。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。残余物溶于乙酸乙酯且用1nhcl溶液洗涤。将有机层浓缩，得到粗反-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酸。
步骤4：制备反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(60mg，0.203mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用hatu(154mg.0.405mmol)、反-2-(呋喃-2-基)环丙烷-1-甲酸(60mg，0.357mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(120μl，0.689mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃加热25分钟。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.41(s，1h)，8.12(dd，j＝20.0，7.6hz，2h)，7.98(s，1h)，7.59(d，j＝6.5hz，1h)，6.30(d，j＝3.0hz，1h)，6.16(d，j＝3.3hz，1h)，4.04(ddd，j＝11.2，6.8，3.7hz，2h)，3.68(ddd，j＝11.5，7.5，3.6hz，2h)，2.74(s，1h)，2.40(s，2h)，2.11(s，3h)，1.94(s，2h)，1.69(d，j＝9.3hz，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h23n3o4的计算值：430.2；实测值：430.1。
实施例151：反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：制备(e)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺：将5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.677mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液用hatu(514mg.1.353mmol)、(e)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸(155mg，1.039mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(440μl，2.526mmol)处理。反应混合物在微波中在110℃加热1h。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(e)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺。
步骤2：制备反-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：在室温将悬浮于二甲基亚砜(2ml)中的三甲基碘化亚砜(30mg，0.322mmol)用氢化钠(15mg，0.375mmol，60％在矿物油中的分散体)处理。搅拌30分钟后，滴加(e)-n-(4-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺(77mg，0.181mmol)溶于2ml二甲基亚砜中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌1h。添加额外5mg氢化钠和10mg三甲基碘化亚砜。反应混合物在50℃再加热一天。冷却至室温后，反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩且通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.94-8.89(m，1h)，8.77-8.71(m，2h)，8.21(d，j＝6.3hz，1h)，7.98(d，j＝2.4hz，1h)，7.91(dd，j＝8.9，2.5hz，1h)，7.57(d，j＝6.1hz，2h)，7.49(dd，j＝6.3，1.8hz，1h)，7.16(d，j＝9.0hz，1h)，4.79(dt，j＝7.2，3.6hz，1h)，4.04(m，3h)，3.67(m，2h)，2.78(dt，j＝9.6，5.6hz，1h)，2.68(td，j＝8.0，7.0，3.6hz，1h)，2.15-2.00(m，3h)，1.94(ddt，j＝10.1，6.7，3.6hz，2h)，1.62(dt，j＝8.5，5.7hz，1h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h24n4o3的计算值：441.2；实测值：441.1。
实施例152：n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-((s)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
将(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.125mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用hatu(95mg.0.250mmol)、(s)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(24mg，0.186mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(80μl，0.459mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.33(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.2hz，1h)，8.40(d，j＝2.3hz，1h)，8.35(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，7.78(s，1h)，7.62(t，j＝7.3hz，1h)，5.36(s，1h)，4.63(s，1h)，4.24–4.07(m，1h)，3.82(d，j＝49.7hz，2h)，3.51(dd，j＝25.9，12.3hz，1h)，2.34(s，1h)，2.17–2.03(m，4h)，2.01(m，1h)，1.86(s，1h)，0.94–0.85(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c25h24f2n6o4的计算值：511.2；实测值：511.2。
实施例153：(s)-n-(6-(3-氰基-4-((1-(2-氰基乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
该标题化合物以与实施例152相同的方式合成，使用2-氰基乙酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.36(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.3hz，1h)，8.40(d，j＝2.3hz，1h)，8.35(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，7.62(d，j＝9.1hz，1h)，5.36(dt，j＝8.3，5.0hz，1h)，4.21(s，2h)，4.08–3.83(m，2h)，3.62–3.41(m，2h)，2.12–1.98(m，2h)，0.92–0.85(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h20f2n6o3的计算值：467.2；实测值：467.2。
实施例154：(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
该标题化合物以与实施例152相同的方式合成，使用3-羟基丙酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.35(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.3hz，1h)，8.40(d，j＝2.3hz，1h)，8.34(dd，j＝9.0，2.4hz，1h)，7.62(dd，j＝9.1，2.3hz，1h)，5.35(s，2h)，4.08(s，1h)，3.77(m，2h)，3.60-3.42(m，2h)，2.55(dt，j＝11.4，6.4hz，2h)，2.11-2.03(m，2h)，1.89(d，j＝59.4hz，2h)，0.89(m，4h)。
lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c23h23f2n5o4的计算值：472.2；实测值：472.1。
实施例155：n-(6-(3-氰基-4-(((s)-3,3-二氟-1-((s)-2-氧代噁唑烷-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺
该标题化合物以与实施例152相同的方式合成，使用(s)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.36(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.3hz，1h)，8.40(d，j＝2.3hz，1h)，8.35(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，8.04(s，1h)，7.62(t，j＝9.5hz，1h)，5.37(d，j＝4.7hz，1h)，4.89(td，j＝8.7，4.1hz，1h)，4.51(dt，j＝14.2，8.8hz，1h)，4.24(ddd，j＝29.5，8.5，4.1hz，2h)，3.92-3.82(m，1h)，3.69(d，j＝15.8hz，1h)，3.52-3.40(m，1h)，2.14(s，1h)，2.12-1.97(m，2h)，0.89(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h22f2n6o5的计算值：513.2；实测值：513.2。
实施例156：反-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：制备(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(反-2-(2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(3r,4s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.940mmol)溶于二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液用hatu(1400mg.3.684mmol)、反-2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(460mg，2.909mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(1100μl，6.315mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(反-2-(2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备反-2-((4-(4-(((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(反-2-(2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(348mg，0.630mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(5ml)和甲醇(1ml)中的溶液用氢氧化钠(100mg.2.500mmol)溶于水(500μl)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌2h。添加额外10mg氢氧化钠且反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物溶于乙酸乙酯且用1nhcl溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩，得到反-2-((4-(4-(((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸。
步骤3：制备(3r,4s)-4-(4-(反-2(2-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将反-2-((4-(4-(((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(135mg，0.257mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用hatu(195mg.0.513mmol)、乙酰肼(28mg，0.378mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(160μl，0.919mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(3r,4s)-4-(4-(反-2(2-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(反-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(3r,4s)-4-(4-(反-2(2-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(140mg，0.241mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中的溶液用2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(40mg，0.237mmol)处理，然后用三乙胺(50μl，0.692mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-(反-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：制备反-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将(3r,4s)-4-(2-氰基-4-(2-((反-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中的溶液用三氟乙酸(100μl，1.307mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到反-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
步骤6：制备反-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：将反-n-(4-(3-氰基-4-(((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，0.054mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中的溶液用hatu(40mg.0.105mmol)、乙醇酸(6mg，0.079mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(40μl，0.230mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将其用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07(s，1h)，8.37(d，j＝5.2hz，1h)，8.33(s，1h)，8.12(d，j＝2.4hz，1h)，7.99(dd，j＝8.9，2.5hz，1h)，7.56(d，j＝9.0hz，1h)，7.47(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.14-5.00(m，2h)，4.95(s，1h)，4.31(s，2h)，4.14(d，j＝5.9hz，2h)，4.06(d，j＝14.9hz，2h)，2.70(dd，j＝8.5，4.3hz，1h)，2.58(ddd，j＝9.9，6.1，4.1hz，2h)，2.44(s，2h)，1.95(d，j＝6.2hz，2h)，1.63-1.48(m，2h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c26h25fn6o5的计算值：521.2；实测值：521.2。
实施例157：n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：制备5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈：将悬浮于二噁烷(8ml)中的(3-氰基-4-氟苯基)硼酸(500mg，3.032mmol)和4-溴吡啶-2-胺(575mg，3.323mmol)用[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(222mg.0.323mmol)和碳酸钠(4400μl，8.800mmol，2m在水中的溶液)处理。反应混合物在90℃加热1h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈。
步骤2：制备(s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(s)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(336mg，1.416mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10ml)中的溶液冷却至0℃，然后用叔丁醇钾(143mg.1.275mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后添加5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(272mg，1.276mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后在60℃加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯且用水洗涤。将有机层浓缩，得到(s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备(s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将(s)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.627mmol)溶于n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的溶液用n,n-二异丙基乙基胺(330μl，1.895mmol)和环丙烷甲酰氯(170μl，1.873mmol)处理。反应混合物在60℃加热20分钟。冷却至室温后，然后滴加甲醇中的7m氨溶液(1ml)且反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙醚稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：将(s)-4-(2-氰基-4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.662mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中的溶液用三氟乙酸(1000μl，13.07mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩，得到(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
步骤5：制备n-(4-(3-氰基-4-(((s)-1-((s)-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：(s)-n-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(138mg，0.346mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)用甘油酸半钙盐(106mg，0.370mmol)和羟基苯并三唑(57mg，0.372mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(72mg，0.376mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过hplc纯化，得到标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.92(s，1h)，8.36(d，j＝5.3hz，1h)，8.32(d，j＝1.6hz，1h)，8.13(d，j＝2.4hz，1h)，8.01(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.60(d，j＝9.0hz，1h)，7.44(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，5.31(ddt，j＝12.7，8.1，4.0hz，1h)，4.38(s，2h)，4.13(s，3h)，3.46(m，2h)，2.13(s，1h)，2.02(m，3h)，0.89(m，4h)。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c24h24f2n4o5的计算值：487.2；实测值：487.2。
实施例158：磷酸二氢(s)-2-(4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯
向(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(208mg，0.45mmol)在dcm/2-甲基四氢呋喃/dmf中的溶液中，添加1-四唑(350mg，5mmol)和二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(340mg，1.36mmol)且在室温搅拌1h。混合物然后冷却至-45℃，且添加mcpba(235mg)且在该温度搅拌5分钟，然后在室温搅拌2h。然后将反应混合物用dcm稀释且用饱和nahco3洗涤且干燥(mgso4)。混合物然后过滤，浓缩且通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯纯化，得到(s)-(2-(4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)磷酸二-叔丁基酯。
向(s)-(2-(4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)磷酸二-叔丁基酯在dcm(2ml)中的溶液中添加二噁烷中的4.0mhcl(0.7ml)且在室温搅拌30分钟，反应混合物用乙醚稀释且在室温搅拌16h。所得固体过滤，用醚洗涤且干燥，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c22h22f2n5o7p的计算值537.4实测值：538.11hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.36(s，1h)，8.93(d，j＝1.2hz，1h)，8.53(d，j＝1.2hz，1h)，8.45-8.28(m，2h)，7.63(d，j＝9.1hz，1h)，5.36(dd，j＝13.4，7.7hz，1h),4.57(dd，j＝16.1，7.9hz，2h)，4.06-3.60(brm，6h)，2.23-1.81(m，3h)，0.93-0.78(m，4h)。
实施例159：l-丙氨酸2-((s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯
向(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.11mmol)、boc-ala-oh(104mg，0.27mmol)和hatu(104mg，0.27mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dmap(13mg，0.55mmol)和dipea(0.1ml)且在室温搅拌16h。然后将混合物浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化(0-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸2-((s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯，然后将其用二噁烷中的4.0mhcl(0.5ml)在dcm(2ml)中的溶液处理，且在室温搅拌1h，所得反应混合物然后在室温搅拌1h且浓缩和干燥，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：c25h26f2n6o5的[m+h]+计算值528.实测值：529.1。
实施例160：d-丙氨酸2-((s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯
向(s)-n-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.11mmol)、(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酸(52mg，0.27mmol)和hatu(104mg，0.27mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加dmap(14mg，0.55mmol)和dipea(0.1ml)且在室温搅拌16h。然后浓缩混合物且通过硅胶柱色谱法纯化(0-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酸2-((s)-4-(2-氰基-4-(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯然后将其用二噁烷中的4.0mhcl(0.5ml)在dcm(2ml)中的溶液处理。然后所得反应混合物在室温搅拌1h且浓缩和干燥，得到标题化合物。lcms-esi+(m/z)：c25h26f2n6o5的[m+h]+计算值528.实测值：529.1。
tbk1和ikkε的生物测定：
使用均相时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)测定测量ikkε和tbk1的酶活性，其监测生物素化的丝氨酸/苏氨酸肽底物的酶依赖性磷酸化。磷酸化的肽的含量增加导致tr-fret信号的增加。以全长重组蛋白表达和纯化tbk1和ikkε。用于测定的检测试剂购自cisbio。测定tbk1和ikkε酶在初始速率条件下如下进行：在以下物质的存在下：2xkmatp(40-80μm)和1μm肽、hepes(ph7)、0.1mm原钒酸盐、0.02％nan3、0.01％bsa、10mmmgcl2、0.01％(v/v)tritonx、1mm二硫苏糖醇、0.5％(v/v)dmso，在各酶的以下浓度下：tbk1为2.5nm和ikkε为0.3nm。在25℃在240分钟的测定反应时间后，用edta终止反应。
通过加入125nm链亲和素xl665和铕穴状化合物标记的抗-磷酸化单克隆抗体确定磷酸化的肽的量，并将所得tr-fret信号记录在envision板读数器(ex：340nm；em：615/665nm；100μs延迟和200μs读数窗)上。基于阳性对照(1μm星状孢子素)和阴性对照(dmso)将数据标准化，并将剂量-反应曲线拟合至四参数方程计算ic50值。所有ic50值代表了最少四次测定的几何平均值。这些测定通常产生的结果在报道的平均值的3倍以内。
结果：
下面的表1给出了本文所述的化合物的ikkε-ic50(nm)和tbk1-ic50(nm)值。
结构–活性相关性(sar)研究:
令人惊讶地发现，下面所示的杂芳基的α碳原子(用箭头表示)对于生物活性是重要的。例如，如方案15所示，用氮原子代替该碳原子导致生物活性降低。
方案15
此外，观察到当环a为环烷基(例如环丙基环)时，生物活性通常增加。例如，在方案16中将最左边的化合物中的环丙基环替换为芳环或烷基导致tank结合激酶1(tbk1)的抑制减少。用烷基代替环丙基环导致i-kappa-b激酶(ikkε)的抑制下降。
方案16