本发明涉及抗菌药物
技术领域：
，具体涉及一类具有抗真菌活性的泊沙康唑衍生物及其应用。
背景技术：
：真菌感染是临床上的常见病、多发病，感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类，浅部感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌、曲霉菌和隐球菌侵等真菌犯内脏器官及深部组织造成的，危害性大。近年来，随着免疫抑制患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增加，真菌感染，尤其是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。但目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、易产生耐药性等问题。临床上现有的抗真菌药物按其结构可分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类等，其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌化合物，目前已成为临床上治疗深部和浅表真菌感染的主要用药，自上个世纪中叶第一个唑类化合物抗真菌作用被报道以后，第一代三唑类药物氟康唑、伊曲康唑，第二代三唑类药物伏立康唑逐渐出现在抗真菌治疗领域中。泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，其口服混悬剂于2005年首次在德国上市，2006年被fda批准上市，在临床上对曲霉菌、念珠菌导致的系统性真菌感染以及口咽念珠菌病感染有较好的疗效，目前已在全球70多个国家、地区获批，并在美国、欧盟等40多个国家、地区上市。但口服混悬剂的吸收程度极易受到食物、胃肠功能等因素影响，导致个体间药动学参数差异较大，血药浓度值波动范围大，生物利用度较低等问题。且泊沙康唑是一种弱碱性、水溶性差的药物，不易于开发成注射剂型。而接受化疗或器官移植的一些免疫抑制患者存在恶心呕吐以及胃肠道不适等问题，导致口服给药困难，需要采用注射给药。为解决泊沙康唑由于溶解度差不易开发成注射制剂的问题，默沙东公司专利申请201180031488.9公开了取代β-环糊精增溶的泊沙康唑静脉输注液制剂，通过采用取代β-环糊精对泊沙康唑增溶，制备注射制剂。目前该注射剂已经在美国获准上市。该注射剂虽然解决了泊沙康唑不溶于水的缺陷，实现了对口服给药不便患者的用药，但由于添加了大量磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)进行增溶，存在潜在的安全风险，且临床前毒理学研究显示，磺丁基醚-β-环糊精导致尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。临床研究显示，sbe-β-cd需要通过肾脏代谢，大大增加了肾脏负担，而泊沙康唑注射剂的目标适应症患者为接受骨髓移植、化疗等的免疫抑制、真菌感染风险高的患者，该类患者中相当一部分人群存在肾功能损伤，特别是中度或重度肾功能不全的患者，肾小球滤过效率较低，sbe-β-cd在体内的大量蓄积，存在较高的安全风险。辅料磺丁基醚-β-环糊精的使用，大大限制了该药物的临床应用范围。泊沙康唑注射剂说明书中特别指出，该药物不适用于中、重度的肾损伤患者。因此，改善现有技术中存在的不足，增加肾损伤患者的用药安全及药物适用性，具有重要的临床价值。技术实现要素：本发明提供下式(i)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：其中，r选自无取代或任选被取代的三氮唑基团，例如可选自无取代或任选被一个或多个ra或rb取代的下列基团：rt选自x1、x2彼此独立地选自f、cl、br、i；每一个x3独立地选自药学上可接受的阴离子；r1选自oh或rh；所述rh为在体内可转化为羟基的基团，例如o(o)crf、-op(o)(om1)(om2)、-os(o)2om3，或无取代或任选被一个或多个rb取代的下列基团：c1-40烷氧基、c3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、c6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基；r2、r4彼此独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个ra取代的c1-40烷基；r3选自无取代或任选被一个或多个rb取代的c1-40烷基；r5、r6彼此独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个rm取代的下列基团：c1-40烷基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-c(o)rf；ar选自无取代或任选被一个或多个rc取代的下列基团：c6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂芳基包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子；r7选自无取代或任选被一个或多个rc取代的下列基团：c1-40烷基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-y2p(o)(om1)(om2)、-c(o)rf或-(ch2ch2o)z-rb，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；r8选自h，或无取代或任选被一个或多个rb取代的下列基团：c1-40烷基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、nrdre、-conrdre、-c(o)y2rf、-y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；r9选自无取代或任选被一个或多个rb取代的下列基团：r10-y3-y4-、r11-c(o)-y5-y6-、c1-40烷基、c1-40烷氧基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-y2-n(r4)-c(＝nh)-nh2、-y3-n(r2)-c(o)-y2-n(r4)-c(＝nh)-nh2、-(ch2ch2o)z-h，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；r10、r11彼此独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个rb取代的下列基团：c1-40烷基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3。y1、y2、y3、y4、y5、y6彼此独立地选自化学键、-o-、-s-或无取代或任选被一个或多个ra取代的-nh-、c1-40烷基、c1-40烷氧基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-(ch2ch2o)m，其中m为0以上的整数，例如0～10的整数；优选地，y1、y2、y3、y4、y5、y6中的两个或更多个相邻时，相邻的基团不同时为化学键；每个ra独立地选自h、c1-40烷基、c1-40烷氧基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、f、cl、br、i、oh、sh、cn、＝o、nrdre、-c(o)y2rf、-y2(o)crf、-conrdre、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；每个rb独立地选自h、f、cl、br、i、oh、sh、cn，或无取代或任选被一个或多个ra取代的下列基团：c1-40烷基、c1-40烷氧基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、c3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、c6-20芳基、c6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、nrdre、-conrdre、-c(o)y2rf、-y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；每个rc独立地选自f、cl、br、i、oh、sh、cn或无取代或任选被一个或多个ra取代的下列基团：c1-40烷基、c1-40烷氧基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、nrdre、-conrdre、-c(o)y2rf、-y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；每个rd和re相互独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个rm取代的下列基团：c1-40烷基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、-conrfrg、-c(o)y2rf、-y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；每个rf和rg相互独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个rm取代的下列基团：c1-40烷基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、cooh、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基；每个rm独立地选自h、f、cl、br、i、oh、sh、cn，或无取代或任选被一个或多个ra取代的下列基团：c1-40烷基、c1-40烷氧基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、nrdre、-conrdre、-c(o)y2rf、y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3；m1、m2、m3彼此独立地选自h，或无取代或任选被一个或多个rb取代的c1-40烷基；条件是r为时，r1不为羟基；且rt为时，r3不为-ch2nhch3；其中所述杂环基和杂芳基彼此独立地包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子。根据本发明的实施方案，其中：x1、x2彼此独立地选自f、cl、br；x3可以代表由无机酸或有机酸电离生成的酸根离子；对于x3代表的酸根离子的个数没有特别限定，例如x3可以代表1个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子；或者，当式(i)化合物结构中存在多个阳离子时，x3可以代表多个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子，优选2或3个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子；或者，当多个式(i)化合物结构中的阳离子共用1个多价酸根离子时，x3也可以代表所述多价酸根离子的一部分，例如所述多价酸根离子的1/2、1/3、2/3；本领域技术人员应当理解，式(i)化合物中存在多个鎓离子时，x3还可以代表一价酸根离子的混合物、多价酸根离子的混合物或一价酸根离子和多价酸根离子的混合物。例如，x3可以代表cl-、br-、i-、hso4-、no3-、1/2so42-、so42-、3/2so42-、h2po4-、1/2hpo42-、3/2hpo42-、1/3po43-、2/3po43-、po43-；r2选自h，或无取代或任选被一个或多个ra取代的c1-40烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；r3选自无取代或任选被一个或多个rb取代的c1-40烷基；例如，r3可以为被1、2或3个独立选自c1-6烷基、-nh2、-cooh、-oh、-conh2、n(ch3)2、nh(ch3)、nhconh2、(c6h4)-oh、nh(ch2)kch3的取代基取代的c1-40烷基；作为实例，r3可以为-(ch2)k-nh2、-ch(nh2)-(ch2)k-cooh、nh2(ch2)kch(nh2)、ch2ch(nh2)cooh、-(ch2)k-cooh、-ch(nh2)-(ch2)k-nh-conh2、ch(nh2)-(ch2)k-conh2、-ch(nh2)-(ch2)k-oh、-ch(nh2)-(ch2)k-ch(oh)-ch3、-ch(nh2)-(ch2)k-(c6h4)-oh、-ch(nh2)-(ch2)k-nh-(ch2)k-ch3、-(ch2)k-nh-(ch2)k-ch3、-(ch2)k-n(ch3)2，其中k独立地为0至16之一的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；ar可以选自无取代或任选被一个或多个rc取代的下列基团：c6-10芳基、5-10元杂芳基；例如，ar可以选自吡啶基、苯基，具体可以是其中吡啶基团2-位c原子与n原子连接，3-位c原子与亚甲基连接；根据本发明的实施方案，r可以选自r3a可以选自无取代或任选被一个或多个nrdre取代的c1-40烷基。根据本发明，所述在体内可转化为羟基的基团可以是在体内可转化为羟基的酯基，例如可通过水解和/或酶解的方式在体内转化为羟基的酯基。所述酯基包括聚醚酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、杂环酯基、链烷酸酯基、链烯酸酯基、氨基酸酯基、碳酸酯基或酸性酯基，作为实例，所述酯基可以是磷酸酯基、氨基酸酯基、碳酸酯基或酸性酯基。所述酯基在结构上可以表示为使与酯官能团中的氧基相连的基团脱去后产生的基团，例如由下式(h1)或(h2)表示的基团：其中，p、q、r彼此独立地选自0或1；y1选自化学键或-o-；y2选自化学键、-o-、-s-或无取代或任选被一个或多个ra取代的-nh-；e1选自化学键，或无取代或任选被一个或多个rc取代的c1-40烷基；e2彼此独立选自化学键或-oc(o)-；e3彼此独立地选自化学键，或无取代或任选被一个或多个rc取代的下列基团：c1-40烷基、c2-40烯基、c2-40炔基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基；优选自无取代或被各自独立的一个或多个rc取代的c1-40烷基、c6-20芳基、c6-20芳基烷基、5-20元杂芳基，例如，-(ch2)k-、-(ch2)k-(c6h4)-、-(ch2ch2o)z-，其中，k选自0～10的整数；z为1以上的整数，优选1～10的整数；条件是e1、e3不同时为化学键；e4、e5彼此独立地选自h、无取代或任选被一个或多个rc取代的下列基团：c1-40烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基；rc具有上文所述的定义。作为实例，本发明所述的磷酸酯基可以是例如由下式表示的磷酸酯基：其中，p具有上文所述的定义；每个rj独立地选自h、oh、无取代或任选被一个或多个ra取代的c1-40烷基，优选oh；t是1-6的整数，优选2或3；n和j彼此独立地选自0-4的整数；m选自0或1；每个w独立地选自h、苄基或作为实例，所述磷酸酯基可以选自n选自0～5的整数。例如，r1可以为其中n为1、2或3；作为实例，当r为时，r1为其中n为1。本发明所述的氨基酸酯基可以选自氨基酸酯基、二肽或多肽的酯基，包括但不限于：天然的(l)-α-氨基酸酯基，例如甘氨酸酯基(-ococh2nh2)、l-丙氨酸酯基、l-苯丙氨酸酯基、甘氨酸酯基、l-亮氨酸酯基、l-丝氨酸酯基、l-异亮氨酸酯基、l-缬氨酸酯基、l-谷氨酰胺酯基、l-天冬酰胺酯基、l-苏氨酸酯基、甲基甘氨酸酯基、鸟氨酸酯基、l-异亮氨酸酯基和l-缬氨酸酯基；非天然的α-氨基酸酯基，例如-oc(o)ch(nh2)(ch2)3co2h、-oc(o)ch(nh2)(ch2)2nh2、-oc(o)ch(nh2)(ch2)3nh2或由式-oc(o)ch(nr22r23)r24代表的α-氨基链烷酸酯基；r22和r23独立地选自h或无取代或任选被一个或多个ra取代的c1-40烷基，或者r22和r23与n一起形成任选含有o或s作为成环原子的3-20元杂环基或5-20元杂芳基，例如4、5或6元杂环基或杂芳基；r24是h或无取代或任选被一个或多个rc取代的c1-40烷基；每个rc独立地具有上文所述的定义；作为实例，每个rc独立地选自ch3、-oh、-ch2oh、-conh2、-ch2conh2、-(ch2)2conh2、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch(ch3)c2h5、-cooh、-ch2co2h、-(ch2)2co2h、-c6h5、-ch2c6h5。优选的氨基酸酯基是由下列天然α-氨基酸衍生的酯基：l-丙氨酸、l-苯丙氨酸、甘氨酸、l-亮氨酸、l-丝氨酸、l-谷氨酰胺、l-天冬酰胺、l-苏氨酸、甲基甘氨酸、鸟氨酸、l-异亮氨酸和l-缬氨酸。进一步优选的氨基酸酯为甘氨酸酯基-ococh2nh2、丝氨酸酯基-ococh(nh2)ch2oh、苏氨酸酯基-ococh(nh2)ch(oh)ch3、亮氨酸酯基-ococh(nh2)ch2ch(ch3)2、异亮氨酸酯基-ococh(nh2)ch(ch3)ch2ch3、缬氨酸酯基-ococh(nh2)ch(ch3)2。本发明所述的酸性酯基可以选自由下式表示的酸性酯基其中r21独立地选自h、oh、无取代或任选被一个或多个ra取代的c1-40烷基，优选oh，k具有上文所述的定义。优选的酸性酯基包括草酸酯基、丙二酸酯基、琥珀酸酯基、戊二酸酯基和己二酸酯基以及支链二酸酯基，例如的酯基。本发明所述的链烷酸酯基可以选自无取代或任选被羟基和/或醚基取代的链烷酸酯基。优选的链烷酸酯基包括无取代或任选被羟基和/或醚基取代的c2-12链烷酸酯基，例如c2-4链烷酸酯基。作为实例，链烷酸酯基可以是被1个羟基和/或1个c1-6烷氧基取代的c1-c8链烷酸酯。本发明所述的链烯酸酯基可以选自无取代或任选被羟基和/或醚基取代的链烯酸酯基。优选的链烯酸酯基可以是c10-20链烯酸酯基，包括c14-18链烯酸酯基，例如顺-7-十六碳烯酸酯基。本发明所述的碳酸酯基可以选自无取代或取代的烷氧基羰基氧基，例如上文所定义的根据本发明的实施方案，rh可以选自例如-o(o)crf、-op(o)(om1)(om2)、-os(o)2om3，或无取代或任选被一个或多个rb取代的c1-40烷氧基；根据本发明的实施方案，rh可以选自例如优选地，当r为时，rh为其中，r1a可以选自无取代或任选被一个或多个c(o)orf、-op(o)(om1)(om2)、-os(o)2om3取代的c1-40烷基、c6-20芳基、c6-20芳基烷基、5-20元杂芳基烷基、5-20元杂芳基；优选地，r1a选自-(ch2)k-c(o)orf、-(ch2)k-(c6h4)-c(o)orf、-(ch2)z-op(o)(om1)(om2)、-(ch2)k-(c6h4)-op(o)(om1)(om2)、-(ch2)k-(c6h4)-os(o)2om3、-(ch2)z-os(o)2om3；k＝0～10的整数；z、rf具有上文所述的定义；r1b可以选自h或c1-40烷基，例如h、甲基、乙基、异丙基；r9选自无取代或任选被一个或多个rb取代的下列基团：r10-y3-y4-、r11-c(o)-y5-y6-、c1-40烷基、c1-40烷氧基、-y2-n(r4)-c(＝nh)-nh2、-y3-n(r2)-c(o)-y2-n(r4)-c(＝nh)-nh2、-(ch2ch2o)z-h，其中z为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；r10、r11具有上文所述的定义，可以是例如rf选自无取代或任选被一个或多个rm取代的下列基团：c1-40烷基、cooh、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基；每个rm独立地选自h、f、cl、br、i、oh、sh、cn，或无取代或任选被一个或多个ra取代的下列基团：c1-40烷基、c1-40烷氧基、c3-20环烷基、3-20元杂环基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、nrdre、-conrdre、c(o)y2rf、y2(o)crf、-y2p(o)(om1)(om2)、-y2s(o)2om3。m1、m2、m3可以选自h、甲基、乙基、异丙基。作为实例，rh可以选自-op(o)(oh)2、-os(o)2oh、-oc(o)ch(oh)ch(oh)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)ch(nh2)ch2oh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2ch2cooh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2cooh、-oc(o)och(ch3)oc(o)cooh、-oc(o)och(ch3)oc(o)c6h4cooh、-oc(o)och(ch3)oc6h3(cooh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2ch2ch3、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nh2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhch3、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)p(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhp(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)s(o)2oh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhs(o)2oh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)2、-oc(o)och2ch2op(o)(oh)2、-oc(o)o(ch2ch2o)2p(o)(oh)2、-oc(o)o-(ch2ch2o)3-p(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)c6h5op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2c6h5op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2c6h5os(o)2oh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhc(＝nh)nhp(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)c(＝nh)nhp(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhc(o)ch2n(ch3)c(＝nh)nhp(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2n(ch3)c(o)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch2nhc(o)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch(oh)ch2op(o)(oh)2、-oc(o)och[(ch2)3os(o)2oh]oc(o)ch2n(ch3)2、-oc(o)och[(ch2)3os(o)2oh]oc(o)ch2nhch3、oc(o)och[(ch2)3op(o)(oh)2]oc(o)ch2n(ch3)2、-och(c2h5)op(o)(oh)2、-och(c6h5)op(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)-[ch(oh)]4-ch2oh、-oc(o)och(ch3)oc(o)ch(cooh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)(ch2)kop(o)(oh)2、-oc(o)och2oc(o)(ch2)kop(o)(oh)2、-oc(o)och(ch3)oc(o)(ch2)kos(o)2oh、-oc(o)och2oc(o)(ch2)kos(o)2oh，其中每一个k独立地具有上文所述的定义；根据本发明的实施方案，式(i)化合物的药学上可接受的盐包括但不限于：式(i)化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，当本发明m1、m2、m3中的1、2或3个为h时，本发明药学上可接受的盐包括例如-op(o)(om1)(om2)、-p(o)(om1)(om2)、-os(o)2om3、-s(o)2om3与诸如上述钠离子、钾离子、铵离子等形成的盐；或者，式(i)化合物的与下列酸形成的酸加成盐：无机酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。本领域技术人员应当理解，如果合适，式(i)化合物药学上的酸加成盐不仅包括1分子式(i)化合物与1分子酸形成的盐，而且还包括多分子式(i)化合物与1分子酸形成的盐(如半硫酸盐)、1分子式(i)化合物与多分子酸形成的盐，以及多分子式(i)化合物与多分子酸形成的盐。并且，如果合适，式(i)化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，既包括1分子式(i)化合物与1个阳离子形成的盐，也包括多分子式(i)化合物与1个阳离子形成的盐，以及1分子式(i)化合物与多个阳离子形成的盐。根据本发明优选的实施方案，式(i)化合物可具有下式(i’)所示的结构：其中，各基团具有上文所述的定义。作为实例，式(i)化合物可选自下列化合物及其药学上可接受的盐：上述化合物药学上可接受的盐可以是酸性盐，也可以是碱性盐，例如，可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或与钠离子、钾离子、铵离子等形成的盐，可以具体如下所示。本发明还提供式(i)化合物的制备方法，包括以下式(ii)所示的化合物为原料制备得到式(i)化合物：其中，x1、x2具有上文所述的定义。根据本发明的实施方案，例如可以以下式(ii’)所示的化合物作为原料制备得到上述式(i’)化合物：其中，x1、x2具有上文所述的定义。根据本发明的制备方法，本领域技术人员可以选择适当的原料与式(ii)化合物反应，得到式(i)化合物。例如，可选择适当的原料与式(ii’)化合物反应，得到式(i’)化合物。根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括例如将式(ii)化合物与化合物rz-l进行反应，其中rz选自rh、rt或选自可衍生为rh或rt的基团，其中rh、rt具有上文所述的定义，l为离去基团。例如，rz-l可以选自rh-l1或rt-l2，其中rh、rt具有上文所述的定义，l1、l2为离去基团。根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在催化剂的存在下进行。根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在不存在溶剂或存在溶剂的条件下进行。如果需要，可以先将式(ii)化合物与rh-l1反应，所得化合物再与rt-l2反应；或者，先将式(ii)化合物与rt-l2反应，所得化合物再与rh-l1反应。如果需要，可以先将式(ii)化合物和/或化合物rz-l中的一个或多个官能团使用保护基(pg)保护，然后再进行反应。所述官能团可以选自例如氨基、胺基、羟基、巯基、羧基、碳碳双键、碳碳三键中的一种或多种。每一个所述保护基(pg)可以选自例如苄氧羰基(cbz)、叔丁氧基羰基(boc)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(ts)、彼此三氟乙酰基(tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(tms)、三异丙基硅基(tips-or)、叔丁基(t-bu)。如果需要，在反应完成后，可以脱去保护基，以进行后续反应或得到目标化合物。根据本发明，当rz选自可衍生为rh或rt的基团时，所述rz代表可进一步反应得到rh或rt的基团。根据本发明，优选地，所述反应中底物式(ii)或(ii’)所示的化合物，不发生构型转换。作为示例性的实例，所述制备方法包括但不限于至少下列反应中的一种：1)2)3)优选地，4)5)其中，其中r’代表r4、rh、x1、x2、x3、y3、y4、pg具有如上所述的定义；x3’代表可转化为x3的有机取代基；l3、l4彼此独立地选自离去基团，例如f、cl、br、i；优选地，所述反应，例如反应4)可以在催化剂如nabr、nai或其混合物的存在下进行。本发明还提供化合物rt-x3’的制备方法，包括但不限于下列中的一种或多种：a1)a2)a3)a4)a5)其中，各取代基具有上文所述的定义；优选地，所述化合物rt-x3的制备方法在碱或缩合剂的存在下进行。本发明还提供式(vii)所示的化合物：其中，r2、r3、r4、x3、ar具有上文所述的定义。本发明还提供式(vii)化合物在制备泊沙康唑衍生物如式(i)化合物中的用途。本发明还提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物(包括式(i)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐)。所述药物组合物还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂。作为实例，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。本发明还提供本发明化合物，包括式(i)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，在制备抗菌药物，特别是抗真菌(包括但不限于白色念珠菌、烟曲霉菌)药物中的用途。本发明还提供本发明化合物，包括式(i)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐在预防或治疗疾病中的用途。所述疾病例如由真菌(包括但不限于白色念珠菌、烟曲霉菌)导致的疾病。术语定义和解释除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。除非另有说明，当本文中使用“本发明化合物”或“本发明的化合物”时，旨在涵盖式(i)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐。术语“卤素”指f、cl、br和i。换言之，f、cl、br和i在本说明书中可描述为“卤素”。“任选被……取代”或“任选取代”意指被选自所述取代基的基团取代。术语“c1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为c1-10烷基。“c1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“c1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。术语“c2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“c2-10烯基”。“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“c2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。术语“c2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“c2-c10炔基”。术语“c2-c10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“c2-c3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。术语“c3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“c3-10环烷基”。术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“c5-20环烯基”应理解为表示不饱和度为1、2或3的共轭或非共轭的一价单环或双环烃环，其具有5～20个碳原子，优选“c5-10环烯基”。术语“c5-10环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其具有5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c5-10环烯基可以是单环烃基，如3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、2,4-环戊二烯基、2,5-环己二烯基或1,3,5-环庚三烯基或1,3,6-环庚三烯基，或者是双环烃基如六氢化萘环、八氢化萘环。除非另有说明，术语“c5-20环烯基”包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体或构型异构体。术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自n、o和s的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。术语“c6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“c6-14芳基”。术语“c6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“c6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“c14芳基”)，例如蒽基。术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三氮唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。本发明中的三氮唑基包括1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基或1,3,5-三氮唑基。上述对术语“烷基”，如“c1-40烷基”的定义同样适用于含有“c1-40烷基”的其他术语，例如术语“c1-40烷基氧基”或“c1-40烷氧基”、“c1-40烷基硅基”和“c1-40烷基硅基氧基”等。同样地，上述对术语“c2-40烯基”、“c2-40炔基”、“c3-20环烷基”、“c5-20环烯基”、“3-20元杂环基”、“c6-20芳基”和“5-20元杂芳基”的定义相应地同样适用于含有其的其他术语，如术语“c2-40烯基氧基”、“c2-40炔基氧基”、“c3-20环烷基氧基”、“3-20元杂环基氧基”、“c6-20芳基氧基”、“c6-20芳基烷基”和“5-20元杂芳基烷基”等。除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于h、f、br、cl、i、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规的保护基来实现，如本领域教科书或工具书描述的保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团，可将其他试剂用于该去保护步骤，包括但不限于pd/c、pd(oh)2、pdcl2、pd(oac)2/et3sih、兰尼镍、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等等。可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的n-保护的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。本领域技术人员将理解，由于氮需要具有可用的孤对电子用于被氧化为氧化物，因此并非所有的含氮杂环都可以形成n-氧化物；本领域技术人员将识别能够形成n-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成n-氧化物。制备杂环和叔胺的n-氧化物的合成方法对于本领域技术人员而言是熟知的，所述合成方法包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些制备n-氧化物的方法已在现有技术中广泛地描述和综述。药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，当本发明m1、m2、m3中的1、2或3个为h时，本发明药学上可接受的盐包括例如-op(o)(om1)(om2)、-p(o)(om1)(om2)、-os(o)2om3、-s(o)2om3与诸如上述钠离子、钾离子、铵离子等形成的盐。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(i)化合物与成盐所需的酸根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的酸根离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。术语“电离生成的酸根离子”包括所述无机酸和有机酸所有可能由电离生成的酸根离子形式，例如可经过一级电离、二级电离或三级电离而生成不同的酸根离子。作为实例，磷酸可经一级电离生成磷酸二氢根，可经二级电离生成磷酸氢根，也可经三级电离生成磷酸根；硫酸可经一级电离生成硫酸氢根，也可经二级电离生成硫酸根，本发明式(i)化合物可以多个分子共用一个经过多级电离所生成的多价态阴离子。这些所有可能生成的酸根离子都涵盖在本发明所述的酸根离子或阴离子的范围内。术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。有益效果1.本发明通过前药设计，解决了泊沙康唑溶解性差且难以通过成盐改善其溶解性的问题，开发出一系列具有良好成盐性能或水溶性的化合物，该类化合物或其药学可接受的盐在体外具有良好的稳定性和优异的溶解性能，进入体内后可迅速转化释放出活性成分而发挥药效，适于开发新的抗菌药物；2.本发明通过前药设计，解决了泊沙康唑自身不溶于水、需要使用大量磺丁基醚-β-环糊精增溶(每支6.68g)的问题，降低了辅料导致的毒性风险；无需具有安全性问题的β-环糊精类增溶即可配制成注射剂使用，不仅实现了对口服给药不便患者的用药，而且大大提高临床安全性；中重度的肾损伤患者同样可以使用，扩大了药品的适用人群；3.本发明化合物具有良好的成盐性能和水溶性，口服给药进入胃肠道后可迅速转化为泊沙康唑而发挥药效，从而具有较强的抗真菌效果，大幅提高了泊沙康唑口服生物利用度；4.包含本发明化合物的药物组合物不需要添加特殊的辅料，也不需要采用特殊的工艺，从而简化了生产流程，降低了生产成本，也降低了安全隐患，易于工业化生产。具体实施方式下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品。制备实施例实施例1：本发明化合物st0001的制备1.1化合物(st0001-001)的制备称取10.3gd-酒石酸二甲酯加入250ml三口瓶，依次加入100ml甲苯、17.7g苯甲醛二甲缩醛、600mg对甲苯磺酸一水合物，升温到80℃～90℃，保温过夜反应。tlc监控原料基本反应完，反应液用40ml2wt％的nahco3溶液淬灭，mtbe萃取，分别用h2o、饱和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，减压浓缩干，柱层析分离得4.8g白色固体(st0001-001)。1.2化合物(st0001-002)的制备将4.8g的st0001-001溶于90ml甲醇中，降温到0℃～5℃，加入405mgnabh4，保温反应2h，tlc监控大部分原料反应完，向反应液中加入10mlh2o，浓缩，加入dcm萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩干，柱层析分离得1.2g产物(st0001-002)。1.3化合物(st0001-003)的制备将808mg的st0001-002溶于20mldcm中，加入713mg四氮唑，室温下滴加3.5g二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺，取样监控原料基本反应完毕，加入916mg过氧化叔丁醇，反应1h，tlc监控原料反应完毕，加入无水亚硫酸钠淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，浓缩干，柱层析分离得600mg产物(st0001-003)。1.4化合物(st0001-004)的制备将600mg的st0001-003溶于10ml甲醇中，室温下加入3.6mlkoh溶液(1mol/l),室温下搅拌2h，tlc监控原料反应完，用1mol/lhcl调ph5～6，浓缩，加入10mlh2o，用ea萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，浓缩干得589mg油状物(st0001-004)。1.5化合物(st0001-005)的制备将589mg的st0001-004溶于10mldcm中，加入937mg的泊沙康唑(posa)、223mgdmap，降温到0℃～5℃，加入376mgdcc，转移至室温下反应过夜，hplc监控原料反应完毕，过滤，浓缩干后经柱层析分离得480mg白色固体(st0001-005)。1.6化合物(st0001-006)的制备将500mg的st0001-005溶于3ml的dcm中，降温至0℃～5℃，加入0.6ml三氟乙酸，保温反应5～6h，hplc监控原料剩余小于10％，停止反应，20～25℃浓缩干，向残留物中加入20mldcm，用饱和nahco3溶液调ph8～9，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，浓缩干，经柱层析分离得350mg油状物(st0001-006)。1.7化合物(st0001)的制备将200mg的st0001-006溶于6ml甲醇中，加入100mg钯炭(5％)，升温至35℃～40℃，反应过夜，hplc监控原料反应完，硅藻土过滤，浓缩干，得250mg固体，将其溶于2ml纯化水中，加入110mgn-甲基-d-葡糖胺，室温下搅拌1h，过滤，水相浓缩干，用丙酮打浆3次(1ml×3)，真空干燥得250mg目标化合物(st0001)，esi-ms(m/z)：899[m+1]。其中，nmg＝葡甲胺实施例2：本发明化合物st0002的制备2.1化合物(st0002-002)的制备氮气保护条件下，向250ml三口瓶中加入2.0g的2-甲胺基-3-吡啶甲醇，二氯甲烷80ml、n，n-二异丙基乙胺(1.87g)，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加2.0g的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20ml)溶液，1h加完。保持温度-15～-20℃反应16h，得到反应液，向反应液中加入2.8g的boc-甘氨酸(cas号：4530-20-5，其中boc代表叔丁氧羰基，)，0.53g的dmap，搅拌并分批加入2.47g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，10min加毕，保持温度-15～-20℃反应8h，tlc判断反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚溶解，依次用0.1m的盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到3.0g无色油状的(st0002-002)化合物。2.2化合物(st0002-003)的制备250ml三口瓶中加入3.0g(st0002-002)、70ml乙腈，搅拌溶解，加入4.45g的泊沙康唑(posa)、0.11g(0.1eq)的碘化钠，加热至50～60℃反应5h，tlc判断反应结束。反应液浓缩得到浅黄色油状粗品，硅胶柱层析纯化得到(st0002-003)纯品1.4g。2.3化合物(st0002)的制备室温下将1.4g的st0002-003化合物溶于14ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液，10min加完后，继续室温搅拌1h，tlc判断反应结束。氮气保护下快速过滤，固体分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤，得到淡黄色(st0002)产物1.0g，ms(esi,1/2*(m-cl)):483。2.4化合物(0002)硫酸盐的制备室温下，取0.5g的化合物(st0002)溶于30ml纯化水，加入30g离子交换树脂(硫酸根型)，0℃搅拌3～5h，过滤，滤液冻干得0.2g无定形的硫酸盐化合物(st0101)。经离子色谱检测，为目标产物；ms(esi,(m-so4)):966.4。2.5化合物(0002)的制备室温下，取0.5g的鎓盐化合物(st0002)溶于30ml纯化水，加入2.2当量naoh，搅拌1h，用二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，得化合物(0002)；ms(esi,(m-cl)):966.4。如前文所述，本发明的化合物除了以氯化鎓盐的形式存在外，当催化剂为nabr或nai或超过催化量时还可以得到相应的碘化鎓盐、溴化鎓盐；通过离子交换树脂可以制备硫酸鎓盐、磷酸鎓盐和硝酸鎓盐等形式，各盐通过适量碱游离得到该化合物相应的游离碱。实施例3：本发明化合物st0003的制备3.1化合物(st0003-002)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。3.2化合物(st0003-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。3.3化合物(st0003)的制备室温下将2.0g的st0003-003化合物溶于10ml二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液，10min加完后，继续室温搅拌1h，tlc判断反应结束。倾出溶液后浓缩至干，经丙酮、甲基叔丁基醚处理得到1.41g固体产品(st0003)，ms(esi,1/2*(m-cl)):512.5。参考化合物(0002)的制备方法，同样可以得到不同的阴离子的鎓盐或游离态产物。实施例4：本发明化合物st0004的制备4.1化合物(st0004-002)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。4.2化合物(st0004-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。4.3化合物(st0004)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0004-003)2.2g，得到1.92g固体产品(st0004)，ms(esi,1/2*(m-cl)):512.8。实施例5：化合物st0005的制备5.1化合物(st0005-002)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。5.2化合物(st0005-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。5.3化合物(st0005)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0005-003)2.0g，得到1.0g固体产品(盐酸盐)，经制备hplc再纯化，得到0.8g白色固体产品(st0005)，ms(esi,1/2*(m-cl)):505.3。5.4化合物游离产物及碱性盐的制备向上述化合物盐酸盐0.16g中加入甲醇5ml，0℃下滴加2.5当量的naoh甲醇溶液，搅拌30min；向反应液中加入甲基叔丁基醚60ml，继续搅拌15min，过滤，得化合物的钠盐。参考化合物(0002)的制备方法，使用适量的naoh，制备得到相应的游离态产物。实施例6：本发明化合物st0006的制备6.1化合物(st0006-002)的制备化合物(st0006-002)制备方法参照文献journalofinorganicbiochemistry98(2004)1933–1946。6.2化合物(st0006-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。6.3化合物(st0006-004)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。6.4化合物(st0006)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0006-004)1.0g，得到0.5g固体产品(st0006)，ms(esi,1/2*(m-cl)):505.1。实施例7：本发明化合物st0007的制备7.1化合物(st0007-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)，碘化钠用量为1.4eq。7.2化合物(st0007)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0007-003)1.0g，得到0.65g固体产品(st0007)，ms(esi,1/2*(m-i)):512.5。参考化合物(0002)的制备方法，同样可以得到碘化鎓盐的游离态产物。实施例8：本发明化合物st0008的制备8.1化合物(st0008-002)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。8.2化合物(st0008-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。8.3化合物(st0008)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0008-003)1.0g，得到0.63g固体产品(st0008)，ms(esi,1/2*(m-cl)):511.6。实施例9：本发明化合物st0009的制备9.1化合物(st0009-001)的制备称取1.0g泊沙康唑(posa)溶于10mldcm中，加入0.3g四氮唑，室温下滴加0.7g二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺，室温下反应3h，tlc监控原料反应完毕，室温下直接向上述反应液中滴加0.4g过氧化叔丁醇，反应1h，tlc监控原料反应完，用10％(w/v)亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉-碘化钾试纸检测无过氧化物后，分液，水相再用dcm萃取1次，合并dcm层，饱和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，浓缩干，柱层析纯化得化合物(st0009-001)。9.2化合物(st0009-002)的制备将300mg化合物(st0009-001)溶于12ml无水乙醇中，加入150mg钯碳(5％)，加热到40～45℃，保温反应24h，tlc监控原料反应完，硅藻土过滤，浓缩干，向残余物中加入4mlh2o，82mgn-甲基-d-葡糖胺(nmg)，室温下反应1h，减压浓缩干，加入丙酮打浆，过滤，真空干燥得242mg目标化合物(st0009-002)。9.3化合物(st0009-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。9.4化合物(st0009)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0009-003)1.0g，得到0.7g固体产品(st0009)，ms(esi,1/2*(m-cl)):552.1。实施例10：本发明化合物st0010的制备10.1化合物(st0001-009)的制备将5.01gl-丝氨酸溶于135ml甲醇中，加入15ml1mol/lnaoh溶液，15ml三乙胺和20.8g二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌过夜。tlc监控原料反应完，浓干反应液，加入75ml醋酸乙酯，滴加3mol/l盐酸，调ph＝2，分液，水相再用75ml醋酸乙酯萃取1次，合并醋酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，mgso4干燥，过滤，浓缩干得9.8g化合物(st0001-008)。将5.66g化合物(st0001-008)溶于50ml的n,n一二甲基甲酰胺(dmf)中，降温至0～5℃，加入5.83g咪唑和5.80gtbscl，0～5℃反应1h。向反应液中加入1mol/l盐酸，调节ph＝2，用mtbe萃取2次(100ml×2)，水洗涤3次(100ml×3)，无水mgso4干燥，过滤，浓缩，柱层析得5.3g化合物(st0001-009)。10.2化合物(st0010-002)的制备称取2.0g的泊沙康唑(posa)溶于16mldcm中，加入0.55g的4-二甲氨基吡啶(dmap)和1.43g化合物(st0001-009)，降温至0～5℃，加入0.92g二环己基碳二亚胺(dcc)，保持0～5℃反应1h，移至室温反应5h后再补加0.92gdcc，反应过夜，tlc监控原料基本反应完，过滤，浓缩干，柱层析纯化得2.50g白色固体化合物(st0010-001)。将1.48g(st0010-001)化合物溶于4mol/lhcl盐酸溶液，室温下反应3h，tlc监控原料反应完毕，40～45℃减压浓缩干，向残余物中加入10ml丙酮，室温下打浆15min，过滤，滤饼用10ml甲基叔丁基醚(mtbe)洗涤，真空干燥得0.8g目标化合物(st0010-002)。10.3化合物(st0010-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。10.4化合物(st0010)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0010-003)1.0g，得到0.67g固体产品(st0010)，ms(esi,1/2*(m-cl)):555.6。实施例11：本发明化合物st0011的制备11.1化合物(st0011-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)，溴化钠用量为1.4eq。11.2化合物(st0011)的制备制备方法参照化合物(st0003)，投料(st0011-003)1.0g，得到0.66g固体产品(st0011)，ms(esi,1/2*(m-br)):512.5。实施例12：本发明化合物st0012的制备12.1化合物(st0012-002)的制备制备方法参照化合物(st0002-002)。12.2化合物(st0012-003)的制备制备方法参照化合物(st0002-003)。12.3化合物(st0012)的制备室温下将2.0g的st0012-003化合物溶于10ml二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液，10min加完后，继续室温搅拌1h，tlc判断反应结束。倾出溶液后浓缩至干，经丙酮、甲基叔丁基醚处理得到1.51g固体产品(st0012)，ms(esi,1/2*(m-cl)):533.6。实施例13：本发明化合物st0013的制备13.1化合物(st0013-003)的制备室温下，取st0003-0032.5g溶于15ml乙腈、8ml纯化水，加入8g离子交换树脂(硫酸根型)，氮气保护下在0℃搅拌2h，过滤，乙腈淋洗，浓缩除去乙腈，加入50ml二氯甲烷、30ml盐水，搅拌、分液，有机相用盐水再洗涤一次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到st0013-003化合物2.4g。13.2化合物(st0013)的制备将2.4g化合物st0003-003溶于24ml二氯甲烷中，氮气保护，搅拌溶解，冷却至0℃，滴加12ml三氟乙酸，tlc中控原料反应完全，浓缩至干。加入50ml水溶解，等当量6m/l硫酸，冻干得到1.8g产品(st0013)，ms(esi,1/2*(m-so4)):512.5。实施例14：本发明化合物st0014的制备14.1化合物(st0014-003)的制备制备方法参照化合物(st0013-003)，离子交换树脂为磷酸根型。14.2化合物(st0014)的制备制备方法参照化合物(st0013)，投料(st0014-003)1.0g，最后加入等当量磷酸，冻干得到0.7g固体产品(st0014)，ms(esi,1/2*(m-h2po4)):512.5。实施例15：本发明化合物st0015的制备15.1化合物(st0015-003)的制备制备方法参照化合物(st0013-003)，离子交换树脂为硝酸根型。15.2化合物(st0015)的制备制备方法参照化合物(st0013)，投料(st0015-003)1.0g，最后加入等当量硝酸，冻干得到0.6g固体产品(st0015)，ms(esi,1/2*(m-no3)):512.5。实施例16：本发明化合物(st0022)的制备16.1化合物(st0022-001)的制备氮气保护下，依次加入80ml的二氯甲烷、1.40g的2-甲胺基-3-吡啶甲醇和1.50g的n，n-二异丙基乙胺，将上述反应体系冷却至-15～-20℃，滴加1.45g的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20ml)溶液。在-15～-20℃下反应16h。保持温度-15～-20℃下向上述反应液中加入2.50g的n-boc-l-谷氨酰胺(cas号为13726-85-7)和0.24g的dmap，搅拌溶解后加入1.91g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，保持温度-15～-20℃反应2h，tlc判断反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚溶解，依次用0.1m的盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到3.1g无色油状的(st0022-001)化合物。16.2化合物(st0022-002)的制备向反应瓶中加入70ml乙腈和2.36g(st0022-001)，搅拌溶解，然后加入3.50g的泊沙康唑、0.01g的碘化钠，并将反应体系加热至50～60℃反应5h，tlc判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物(st0022-002)4.2g。16.3化合物(st0022)的制备室温下将1.15g的化合物st0022-002溶于10ml二氧六环中，搅拌溶解后将体系降温至0℃，0℃下滴加4m的hcl/二氧六环溶液10ml，滴加完毕后，继续室温搅拌1h，tlc判断反应结束。过滤，得到固体为化合物(st0022)0.68g。ms(esi,(m-cl)):1037.5。参考化合物(0002)的方法，采用硫酸根型离子交换树脂，得到相应的硫酸盐(st0102)；ms(esi,(m-so4)):1037.5。同样，采用不同的催化剂或离子交换，可分别得到其鎓溴化物、鎓碘化物、硝酸鎓盐、磷酸鎓盐等不同的盐型或相应的游离碱，通过离子色谱和质谱进行产物鉴定。实施例17：本发明化合物(st0023)的制备制备方法参照实施例16，其中n-boc-l-天门冬酰胺(cas号为7536-55-2)代替实施例16中的n-boc-l-谷氨酰胺。ms(esi,(m-cl)):1023.5。参考化合物(0002)的方法，采用硫酸根型离子交换树脂，得到相应的硫酸盐(st0103)；ms(esi,(m-so4)):1023.5。同样，采用不同的催化剂或离子交换，可分别得到其鎓溴化物、鎓碘化物、硝酸鎓盐、磷酸鎓盐等不同的盐型或相应的游离碱，通过离子色谱和质谱进行产物鉴定。实施例18：本发明化合物(st0024)的制备18.1化合物(st0024-001)的制备氮气保护和搅拌的条件下，向反应瓶中依次加入80ml的二氯甲烷、1.40g的2-甲胺基-3-吡啶甲醇和1.50g的n，n-二异丙基乙胺，将上述反应体系冷却至-15～-20℃，滴加1.45g的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20ml)溶液。反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h。保持温度-15～-20℃下向上述反应液中缓慢加入3.50g的(s)-2,6-二叔丁氧羰氨基己酸(cas号：2483-46-7)和0.24g的dmap，搅拌溶解后分批加入1.91g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，加毕，保持温度-15～-20℃反应8h，tlc判断反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚溶解，依次用0.1m的盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到3.1g无色油状的(st0024-001)化合物。18.2化合物(st0024-002)的制备向250ml三口瓶中加入70ml乙腈和3.0g(st0024-001)，搅拌溶解，然后加入1.75g的泊沙康唑、0.11g的碘化钠并将反应体系加热至50～60℃反应5h，tlc判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物(st0024-002)2.9g。18.3化合物(st0024)的制备室温下将0.80g的化合物st0024-002溶于10ml二氧六环中，搅拌溶解后将体系降温至0℃，0℃下缓慢滴加4m的hcl/二氧六环溶液10ml，滴加完毕后，继续室温搅拌1h，tlc判断反应结束。氮气保护下快速过滤，固体分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤，得到白色的化合物(st0024)0.54g。ms(esi,(m-cl)):1037.5。参考化合物(0002)的方法，采用硫酸根型离子交换树脂，得到相应的硫酸盐(st0104)；ms(esi,(m-so4)):1037.5。同样，采用不同的催化剂或离子交换，可分别得到其鎓溴化物、鎓碘化物、硝酸鎓盐、磷酸鎓盐等不同的盐型或相应的游离碱，通过离子色谱和质谱进行产物鉴定。实施例19：本发明化合物(st0025)的制备制备方法参照实施例16，其中n-boc-o-叔丁基二甲基硅基-l-丝氨酸(cas号为90181-25-2，其制备方法参照专利文献cn103626825a的实施例3)代替实施例16中的n-boc-l-谷氨酰胺。ms(esi,(m-cl)):996.5。参考化合物(0002)的方法，采用硫酸根型离子交换树脂，得到相应的硫酸盐(st0105)；ms(esi,(m-so4)):996.5。同样，采用不同的催化剂或离子交换，可分别得到其鎓溴化物、鎓碘化物、硝酸鎓盐、磷酸鎓盐等不同的盐型或相应的游离碱，通过离子色谱和质谱进行产物鉴定。实施例20：本发明化合物(st0026)的制备制备方法参照实施例16，其中n-boc-o-叔丁基二甲基硅基-l-苏氨酸(cas号为90181-26-3，其制备方法请参照专利wo2013130660a第377页614b的制备)代替实施例16中的n-boc-l-谷氨酰胺。ms(esi,(m-cl)):1010.5。参考化合物(0002)的方法，采用硫酸根型离子交换树脂，得到相应的硫酸盐(st0106)；ms(esi,(m-so4)):1010.5。同样，采用不同的催化剂或离子交换，可分别得到其鎓溴化物、鎓碘化物、硝酸鎓盐、磷酸鎓盐等不同的盐型或相应的游离碱，通过离子色谱和质谱进行产物鉴定。实施例21：本发明化合物(st0027)的制备制备方法参照实施例16，其中n-boc-o-叔丁基二甲基硅基-l-酪氨酸(cas号为94732-15-7，其制备方法请参照wo2008106860a1的第21页化合物14的制备)代替实施例16中的n-boc-l-谷氨酰胺。ms(esi,(m-cl)):1072.5。实施例22：本发明化合物(st0038)的制备以(s)-2-叔丁氧羰基氨基-5-叔丁氧碳基甲氨基戊酸为原料(其制备方法参照bioorg.med.chem.lett.15(2005)3934-3941，再参照实施例10中化合物(st0001-008)的制备)对氨基进行保护)，参考实施例16中的操作方法，制备得到化合物st0038；ms(esi,(m-cl)):1037.5。实施例23：本发明化合物(st0040)的制备以(s)-2-叔丁氧羰基氨基-4-叔丁氧碳基甲氨基丁酸为原料(其制备方法参照实施例22)，参考化合物st0038的操作步骤，制备得到化合物st0040；ms(esi,(m-cl)):1023.5。实施例24：本发明化合物(0045)的制备参照实施例16的16.1和16.2的制备即可得到化合物(0045)，其中二甲基甘氨酸(cas号为1118-68-9)代替实施例16中的n-boc-l-谷氨酰胺；ms(esi,(m-cl)):976.5。所得产物中加入盐酸，可得到相应的盐st0045。实施例25：本发明化合物0017的制备25.1、化合物(0017-001)的制备氮气保护条件下，向反应瓶中加入0.01mol的2-乙醇酸叔丁酯(0017-sm，cas号：50595-15-8)、二氯甲烷80ml、0.01mol的n，n-二异丙基乙胺，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加0.01mol的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20ml)溶液。反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h，将反应液加入水，搅拌、分液，有机相食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化得到1.90g化合物(0017-001)。25.2、化合物(0017-002)的制备向反应瓶中加入0.005mol上述所制备的化合物(0017-001)、70ml乙腈，搅拌溶解，加入0.005mol的泊沙康唑和0.1g的碘化钠，加热至50～60℃反应5h，tlc判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物2.95g(0017-002)。25.3、化合物0017的制备室温下将0.001mol的化合物(0017-002)溶于20ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，0℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(5ml，4mol/l)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌1h，tlc判断反应结束，过滤，得到0.62g化合物0017。ms(esi,m-cl):847.4。上述化合物参考化合物(0005)钠盐的操作方法，与氢氧化钠醇溶液反应，可得到其钠盐st0017。实施例26：本发明化合物st0018的制备26.1、化合物0018-sm的制备将0.01mol的0018-sm-001溶于四氢呋喃，加入0.012mol三乙胺，降温至-5～5℃，滴加0.012mol氯甲酸异丙酯，室温反应3小时，过滤，将滤液滴加至0.02mol的nabh4的水溶液(5ml)中，温度控制在-5～5℃范围内。反应升温至室温并过夜反应。将反应液加入各50ml的水和乙酸乙酯，搅拌、分液，有机相依次用ph＝2的稀盐酸、1m的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化得到1.56g化合物(0018-sm)。化合物(0018-sm)的制备路线如下：26.2、化合物st0018的制备制备方法参照实施例25，其中以化合物0018-sm代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物；ms(esi,m-cl):890.4。实施例27：本发明化合物st0019的制备制备方法参照实施例25，其中以甘氨酸叔丁酯(cas号为6456-74-2)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯，得到目标化合物0019，其与氢氧化钠的醇溶液反应可得到相应的钠盐st0019；ms(esi,m-na+h-cl):846.4。实施例28：本发明化合物st0020的制备制备方法参照实施例25，其中以(s)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氨基丁酸叔丁酯(cas号为190447-69-9)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):889.4。实施例29：本发明化合物st0029的制备制备方法参照实施例25，其中以n-boc-l-丝氨酸叔丁酯(cas号为7738-22-9)代替实施例10中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):876.4。实施例30：本发明化合物st0030的制备30.1、化合物(0030-sm-002)的制备向三口瓶中依次加入l-胱氨酸二叔丁酯二盐酸盐(0030-sm-001)7.68g，dmf180ml，三乙胺3.84g，室温搅拌5min，缓慢加入两当量的boc酸酐，20min加完，室温反应2h，tlc确定反应终点；将反应液倒入600ml水中，mtbe萃取两次，有机相用1nhcl洗涤两次、盐水洗、干燥、过滤、浓缩得到8.10g油装产品，放置后会固化得到白色固体产品化合物(0030-sm-002)。30.2、n-(叔丁氧基羰基)-l-半胱氨酸叔丁酯(0030-sm)的制备取化合物(0030-sm-002)1g，加入乙醚26ml，氮气保护，搅拌溶解并冷却至0℃，加入醋酸1.4ml，分批加入活化后的锌粉7.34g，20min加完，保温反应20h，tlc点板确认反应终点；过滤，滤饼用醋酸洗涤，滤液浓缩至干后加入1nhcl，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗涤、干燥、浓缩得到油状物n-(叔丁氧基羰基)-l-半胱氨酸叔丁酯(0030-sm)1.02g。30.3、制备方法参照实施例25，其中以n-(叔丁氧基羰基)-l-半胱氨酸叔丁酯(0030-sm，cas号为98330-15-5)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):892.4。化合物st0030制备路线如下所示：实施例31：本发明化合物st0031的制备制备方法参照实施例25，其中以n-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(cas号为75178-96-0)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):845.4。实施例32：本发明化合物st0032的制备32.1、化合物(st0032-sm-002)的制备将5g的st0032-sm-001溶于dmf(50ml)中，氮气保护，加入2个摩尔当量的碳酸钾，室温搅拌5～10min；加入0.1个摩尔当量的cui，加入1.2个摩尔当量甲胺盐酸盐，加热至100℃反应20h，tlc确认反应终点，过滤、浓缩，柱层析纯化得化合物(st0032-sm-002)1.71g。32.2、化合物(st0032-sm)的制备将0.5g的化合物(st0032-sm-002)和1.5个摩尔当量boc酸酐溶于8ml乙醇中，加入raneyni约50mg，氢气氛围下反应18h，tlc确认反应终点，过滤、浓缩、柱层析纯化得产品化合物(st0032-sm)308mg。32.3、制备方法参照实施例25，其中以化合物(st0032-sm)代替实施例10中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):908.4。化合物(st0032-sm)的制备路线如下：实施例33：本发明化合物st0033的制备33.1、化合物(0033-sm-002)的制备参考文献transformationofaminoacyltrnasfortheinvitroselectionof“drug-like”molecules,bymerryman,chuckandgreenrachelfromchemistry&biology,11(4),575-582；2004。33.2、化合物(0033-sm-003)的制备制备方法参照实施例30.1化合物(0030-sm-002)的制备。33.3、n-甲基-n-boc半胱氨酸叔丁酯(0033-sm)的制备制备方法参照实施例30.2化合物(0030-sm)的制备。33.4、制备方法参照实施例25，其中以n-甲基-n-boc半胱氨酸叔丁酯(0033-sm)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):906.4。化合物n-甲基-n-boc半胱氨酸叔丁酯(0033-sm)的制备路线如下：实施例34：本发明化合物0034的制备34.1、化合物(0034-001)的制备制备方法参照实施例25的化合物(0017-001)的制备，其中以巯基乙酸苄酯(0034-sm，cas号为7383-63-3)代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)。34.2、化合物(0034-002)的制备制备方法参照实施例25的化合物(0017-002)的制备，得到化合物(0034-002)。34.3、化合物(0034)的制备向反应瓶中加入15ml甲醇和0.001mol化合物(0034-002)，搅拌溶解，加入0.1gpd/c催化剂，在氢气条件下25℃反应过夜；反应液减压过滤，滤液减压浓缩得化合物(0034)0.45g；ms(esi,m-cl):863.4。参考化合物(0002)的操作方法，上述产物与氢氧化钠反应，得到其盐(st0034)。实施例35：本发明化合物0035的制备制备方法参照实施例34的化合物(0034)的制备，其中以2-苄氧基乙硫醇(0035-sm，cas号为127084-56-4)代替起始原料巯基乙酸苄酯；制备得到化合物(0035)；ms(esi,m-cl):849.4。实施例36：本发明化合物0036的制备36.1、化合物(0036-001)的制备制备方法参照实施例25的化合物(0017-001)的制备，其中以2-三苯甲巯基乙醇(0036-sm，cas号为29167-28-0)代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯。36.2、化合物(0036-002)的制备制备方法参照实施例25的化合物(0017-002)的制备。36.3、化合物(0036)的制备向反应瓶中加入15ml二氯甲烷和0.001mol化合物(0017-002)，搅拌溶解，滴加3ml三氟乙酸，0℃反应过夜；反应液减压浓缩得化合物(0036)0.48g；ms(esi,m-cl):849.4。实施例37：本发明化合物st0037的制备37.1、化合物(st0037-sm-002)的制备制备方法见参考文献chem.asianj,2014,9,739-743。37.2、化合物(st0037-sm)的制备制备方法参见专利wo2015/112801第73页化合物27的制备。37.3、化合物st0037的制备制备方法参照实施例25，以st0037-sm代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物。ms(esi,m-cl):922.4。化合物(st0037-sm)的制备的制备路线如下：实施例38：本发明化合物0039的制备制备方法参照实施例25，其中以双-叔丁基磷酸(cas号为33494-81-4)代替实施例25中的起始原料2-乙醇酸叔丁酯(cas号为50595-15-8)，得到目标化合物(0039)。ms(esi,m-cl):869.4。其与氢氧化钠反应得到相应的盐(st0039)。实施例39：本发明化合物st0042的制备39.1、化合物(st0042-001)的制备氮气保护条件下，将0.01mol的乙二醇溶于二氯甲烷(45ml)中，搅拌并冷却至-5～5℃，加入吡啶(0.012mol)，滴加0.01mol磷酰氯二叔丁酯(cas号为56119-60-9)，滴毕后保温反应，tlc判断反应结束。加入0.1m的盐酸(30ml)搅拌分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到2.10g油状化合物st0042-001。39.2、化合物(st0042-002)的制备氮气保护下，将0.005mol的化合物st0042-001溶于乙腈(60ml)中，加入吡啶(0.012mol)，滴加1-氯乙基氯甲酸酯(0.006mol)，滴毕后保温反应，tlc判断反应结束。加入0.1m的盐酸(30ml)搅拌分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到1.20g化合物st0042-002。39.3、化合物(st0042-003)的制备氮气保护下，将0.0025mol的化合物st0042-002溶于乙腈(60ml)中，加入0.0025mol泊沙康唑和催化量的碘化钠，搅拌加热至65～70℃反应16h，tlc判断反应结束。冷至室温，加硅胶拌样，柱层析纯化，得到1.4g泡状固体st0042-003。39.4、化合物(0042)的制备室温下将0.0015mol的化合物(st0042-003)溶于10ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，0℃下滴加hcl/二氧六环(4mol/l,5ml)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌，tlc判断反应结束。过滤，得到0.76g化合物(0042)；ms(esi,(m-cl)):913.3。39.5、化合物(st0042)的制备氮气保护下，将0.001mol的化合物(0042)溶于5ml甲醇中，搅拌并冷却至-5～5℃，滴加0.002mol氢氧化钠水溶液(1ml)，滴毕后保温反应10～20min。室温浓缩剩余少量甲醇，加入mtbe，析出固体即化合物(st0042)。ms(esi,(m-cl-2na+2h)):913.3。化合物(st0042)的制备路线如下所示：实施例40：本发明化合物st0043的制备以三乙二醇为起始原料，参照化合物st0042的制备方法，得到目标化合物。ms(esi,(m-cl-2na+2h)):1001.4。实施例41：本发明化合物st0044的制备以二乙二醇为起始原料，参照化合物st0042的制备方法，得到目标化合物。ms(esi,(m-cl-2na+2h)):957.3。实施例42：本发明化合物0041的制备42.1、化合物(0041-001)的制备向反应瓶中加入15ml乙腈、15ml水、3.96g碳酸银，搅拌5min，加入3g磷酸二叔丁酯，室温搅拌1h；反应液减压浓缩至干，真空干燥得磷酸二叔丁酯银盐。向反应瓶中加入甲苯、0.01mol的磷酸二叔丁酯银盐和0.01mol的1-氯-1-碘甲烷，加热至100℃反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到1.8g的化合物(0041-001)。42.2、化合物(0041-002)的制备氮气保护下，将0.005mol的0041-001溶于乙腈(100ml)中，加入(0.01mol)泊沙康唑和0.1g的碘化钠，搅拌加热至70℃反应16h，tlc判断反应结束。冷至室温，柱层析纯化，得到2.8g固体0041-002。42.3、化合物(0041)的制备将0.5g的0041-002化合物溶于5ml二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加氯化氢的二氧六环溶液，滴毕后移至室温继续搅拌反应30～40min，tlc判断反应结束。静置后倾出清液，浓缩，得产品(0041)0.260g。ms(esi,m-cl):811.3。其与氢氧化钠的醇溶液反应可得到相应的钠盐st0041；ms(esi,m-2na+2h-cl):811.3。实施例43：本发明化合物st0016的制备以1-氯-1-碘乙烷为起始原料，制备方法参照实施例42和实施例39，得到目标化合物。ms(esi,m-cl-2na+2h):825.3。实施例44：本发明化合物0021的制备氮气保护下，将0.001mol的泊沙康唑和0.01g的碘化钠溶于乙腈(100ml)中，室温下加入0.0012mol的氯乙酸叔丁酯，搅拌加热至70℃反应16h，tlc判断反应结束。冷至室温，柱层析纯化，得到0.5g固体化合物0021-001。将0.5g的上述固体溶于5ml二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加氯化氢的二氧六环溶液，滴毕后移至室温继续搅拌反应30～40min，tlc判断反应结束。静置后倾出清液，浓缩，得产品(0021)270mg；ms(esi,(m-cl)):759.4。参考化合物st0005的制备方法，同样可以得到相应的钠盐st0021。实施例45：本发明化合物st0028的制备45.1、化合物(st0028-001)的制备取d-木糖(0028-sm)10g加入到20ml无水甲醇中，加入氯化铵0.01eq，搅拌(悬浊液)并降温至0℃；通入氨气，至反应体系逐渐澄清，继续通入约1h；降温析晶，过滤，得到固体产品st0028-0012.5g。45.2、化合物(st0028-002)的制备三口瓶氮气保护，加入2,2-二甲氧基丙烷15g，无水丙酮40ml，搅拌，加入对甲苯磺酸1.6eq，室温搅拌反应约15min；加入2.5g化合物st0028-001，搅拌反应至析出固体，过滤，得到化合物(st0028-002)2g。45.3、化合物(st0028-003)的制备将0.01mol的化合物(st0028-002)溶于50ml二氯甲烷中，搅拌，氮气保护，降温至-15～-20℃，加入0.024mol的n，n-二异丙基乙胺，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加0.011mol的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20ml)溶液，反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h，反应液直接用于下一步反应。45.4、化合物(st0028-004)的制备保持温度-15～-20℃下向上述反应液中加入0.012mol的boc-肌氨酸和0.003mol的dmap，分批加入0.012mol的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci.hcl)，保持-15～-20℃的温度反应2～3h；向反应液加入50ml的0.1nhcl，搅拌，移至室温，分液，有机相分别用0.1nhcl、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得化合物(st0028-004)。45.5、化合物(st0028-005)的制备参照16.2化合物(st0022-002)的制备的制备方法。45.6、化合物st0028的制备参照16.3化合物st0022的制备方法，制备得到目标化合物。ms(esi,(m-cl)):991.4。实施例46：本发明化合物st0062的制备46.1化合物(st0062-001)的制备氮气保护条件下，三口瓶中加入2.0g的丁二醇、二氯甲烷20ml，搅拌并冷却至-3～3℃，加入咪唑(2.0eq)，滴加tbscl的二氯甲烷溶液(1.2eq)，滴毕后移至室温反应16h，tlc判断反应结束。加入水(40ml)、二氯甲烷(20ml)搅拌分液，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0062-001)。46.2化合物(st0062-002)的制备向反应瓶中加入150ml二氯甲烷和2.2g(st0062-001)，降温至0℃，依次加入50mg2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，120mg溴化钠，125mg四丁基溴化铵，25ml水，50ml饱和碳酸氢钠，搅拌0.5h，保持反应瓶温度为0-5℃下滴加13ml1.83mol/l次氯酸钠水溶液，搅拌2.5h；向反应液中加入20ml甲醇，搅拌0.5h，用2mol/l盐酸调至ph为2左右，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到(st0062-002)化合物。46.3化合物(st0062-003)的制备向反应瓶中加入10ml二氯甲烷、2.8g泊沙康唑和0.23g吡啶，搅拌，冷却至-5～5℃，滴加1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷溶液(0.41g，10ml)。滴加完毕，保持温度-5～-5℃反应2～3h；反应液用20ml0.1m盐酸洗涤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0062-003)。46.4化合物(st0062-004)的制备向反应瓶中依次加入30mldmf、0.87g化合物(st0062-002)和1.30g碳酸铯；搅拌30min，加入1.65g化合物(st0062-003)，50℃搅拌过夜；向反应液中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分液，有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0062-004)。46.5化合物(st0062-005)的制备向反应瓶中加入15ml四氢呋喃和1.0g化合物(st0062-004)，搅拌溶解，降温至0℃后加入1ml乙酸，滴加4ml1mol/l四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液；0℃反应过夜；向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液；有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得化合物(st0062-005)。46.6化合物(st0062-006)的制备向反应瓶中加入15ml二氯甲烷、0.75g化合物(st0062-005)和0.18g四氮唑，搅拌；降温至0℃，滴加1.19g的二苄基二异丙基亚磷酰胺；滴加完毕后，室温反应过夜；加入2ml30％的双氧水，搅拌30min；向反应体系中加入25ml10％亚硫酸钠水溶液，搅拌15min；分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得化合物(st0062-006)。46.7化合物(st0062-007)的制备向反应瓶中加入15ml甲醇和0.5g化合物(st0062-006)，搅拌溶解，加入0.1gpd/c催化剂，在氢气气氛下0℃反应过夜；反应液减压过滤，滤液浓缩得化合物(st0062-007)。46.8化合物(st0062)的制备向反应瓶中加入3ml甲醇和0.16g化合物(st0062-007)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液(13mg，4ml)，搅拌30min；向反应液中加入70ml甲基叔丁基醚，搅拌15min，减压过滤，得化合物(st0062)；lcms(esi,(m-2na+3h)):955.3。其中，r’为并且该基团在下述实施例中也具有所述含义。实施例47：按照与实施例46类似的操作方法，制备得到以下本发明化合物，其中st0073和st0074采用氯甲酸氯甲酯为原料与泊沙康唑反应：实施例:48：本发明化合物st0077的制备48.1化合物(0077)的制备氮气保护下，将0.5g的(st0062-005)溶于15ml二氯甲烷中，搅拌并冷却至-5～5℃，加入三乙胺(2.0eq)，滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液(2.0eq)，滴毕后保温反应10～30min，tlc判断反应结束。滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，调ph至6～7，加入水，分液收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥、过滤、浓缩，柱层析纯化，得到化合物(0077)；ms(esi,m+h)：955.35。48.2化合物(st0077)的制备氮气保护下，将280mg的化合物(0077)溶于5ml甲醇中，搅拌并冷却至-5～5℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液(0.9eq)，滴毕后保温反应10～30min。室温浓缩剩余少量甲醇残留，加入mtbe，析出固体产品(st0077)。实施例49：按照与实施例48类似的操作方法，制备得到以下化合物，其中st0083采用氯甲酸氯甲酯为原料与泊沙康唑反应：实施例50：化合物st0059的制备50.1化合物(st0059-001)的制备本化合物可直接购买，也可以乙二醇为原料，参考化合物(st0062-006)的制备方法，控制乙二醇和二苄基二异丙基亚磷酰胺的当量比为(1:1.1)，得到化合物(st0059-001)。50.2化合物(st0059-002)的制备向反应瓶中依次加入15ml甲苯、2.8g泊沙康唑、1.3g羰基二咪唑和20mg氢氧化钾，加热至60℃，搅拌反应3～4h；反应液加入50ml二氯甲烷，依次用水、10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，过滤，减压浓缩，得化合物(st0059-002)。50.3化合物(st0059-003)的制备向反应瓶中依次加入15ml甲苯、1.2g化合物(st0059-002)、0.52g化合物(st0059-001)和20mg氢氧化钾，加热至60℃，搅拌反应3～4h；反应液加入50ml二氯甲烷，依次用水、10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，过滤，减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得化合物(st0059-003)。50.4化合物(st0059)的制备以化合物(st0059-003)为原料，按照化合物(st0062-007)和化合物(st0062)的制备方法，得到产物(st0059)；lc-ms(esi,(m-2na+3h)):869.3。实施例51：按照与实施例50类似的操作方法，制备得到以下化合物：实施例:52：化合物st0046的制备52.1化合物(st0046-002)的制备向反应瓶中依次加入30mldmf、0.47g丁二酸单苄酯和0.65g碳酸铯，搅拌30min，加入1.6g化合物(st0062-003)，室温搅拌过夜；向反应液中加入60ml水和60ml乙酸乙酯，分液，有机相依次用1n盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0046-002)。52.2化合物(0046)的制备以化合物(st0046-002)为原料，参考化合物(st0062-007)的制备方法，得化合物(0046)；lcms(esi,(m+h)):889.3。52.3化合物(st0046)的制备以化合物(0046)为原料，参考化合物(st0062)的制备方法，得化合物(st0046)；lcms(esi,(m-na+2h)):889.3。当原料为丁酸时，化合物(st0062-003)与之反应得到化合物st0051；当原料为甲基三羧酸时，制备得到化合物st0100；按照上述操作方法，还制备得到如下化合物：实施例53：化合物(st0053)和化合物(st0054)的制备53.1化合物(st0053-002)的制备向反应瓶中依次加入20mldmf和0.38gn-叔丁氧羰基肌氨酸，加入0.65g碳酸铯，搅拌30min，加入1.6g化合物(st0062-003)，室温搅拌过夜；向反应液中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分液，有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品；硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0053-002)。53.2化合物(st0053)的制备向反应瓶中加入5ml二氯甲烷和0.6g化合物(st0053-002)，搅拌，冷却至-5～5℃，加入10ml氯化氢二氧六环溶液，搅拌2h；减压过滤，干燥得化合物(st0053)；lcms(esi,(m-cl)):860.39。53.3化合物(st0054-006)的制备以化合物(st0053)为原料，按照化合物(st0062-006)的制备方法，得到化合物(st0054-006)。53.4化合物(0054)的制备以化合物(st0054-006)为原料，参考化合物(st0062-007)的制备方法，得到化合物(0054)；lcms(esi,(m+h)):940.3。53.5化合物(st0054)的制备以化合物(0054)为原料，参考化合物(st0062)的制备方法，得到化合物(st0054)；lcms(esi,(m-2na+3h)):940.3。实施例54：按照与实施例52类似的操作方法或中间步骤，制备得到以下化合物：实施例55：化合物st0056的制备55.1化合物(0056)的制备以化合物(st0053)为原料，按照化合物(0077)的制备方法，得到化合物(0056)；ms(esi,m+h)：940.3。55.2化合物(st0056)的制备以化合物(0056)为原料，按照化合物(st0077)的制备方法，得到化合物(st0056)；ms(esi,m-na+2h)：940.3。实施例56：按照与实施例55类似的操作方法，制备得到化合物(st0057)；ms(esi,m-na+2h)：926.3。实施例:57：化合物st0084的制备57.1化合物(st0084-002)的制备向反应瓶中加入100ml二氯甲烷、2g肌酐和1.2eq二异丙基乙胺，搅拌，冷却至-5～5℃，滴加1.1eq氯甲酸苄酯。滴加完毕室温反应过夜；反应液用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0084-002)。57.2化合物(st0084-004)的制备向反应瓶中加入30ml甲醇、2.2g化合物(st0084-002)，搅拌，加热至45～50℃，反应2～3h；得(st0084-003)化合物甲醇溶液。向反应体系中加入20ml1mol/l氢氧化钠溶液，室温反应3.5～4h；反应液减压浓缩约至5ml，加入30ml水，用甲基叔丁基醚萃取，水相用6mol/l盐酸调ph至1～2，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物(st0084-004)。57.3化合物(st0084-005)的制备向反应瓶中加入25mldmf、1.5g化合物(st0084-004)、0.76g碳酸铯，搅拌反应0.5h，加入1.60g化合物(st0062-003)，搅拌，加热至45～50℃，反应过夜；反应液中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到(st0084-005)化合物。57.4化合物(st0084-006)的制备向反应瓶中加入15ml甲醇、0.1ml醋酸、1.0g化合物(st0084-005)，搅拌溶解，加入0.35gpd/c催化剂，并在氢气气氛下0℃反应过夜；反应液减压过滤，滤液减压浓缩得化合物(st0084-006)。57.5化合物(st0084-007)的制备向反应瓶中加入5ml甲醇和0.5g化合物(st0084-006)，搅拌，冷却至-5～5℃，滴加亚磷酸二苄酯的四氯化碳溶液(0.31g，5ml)，反应体系加入0.31g三乙胺；保持温度-5～-5℃反应3h；反应体系减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物(st0084-007)。57.6化合物(0084)的制备以(st0084-007)为原料，制备方法参考化合物(st0062-007)，得到化合物(0084)；ms(esi,m+h)：982.3。57.7化合物(st0084)的制备以化合物(0084)为原料，制备方法参考化合物(st0062)，得到化合物(st0084)；ms(esi,m-2na+3h)：982.3。实施例58：化合物st0085的制备58.1化合物(st0085-002)的制备反应瓶中加入50mldmf、1.3g甘氨酸苄酯盐酸盐、2g化合物st0084-004、1.7gedci、170mgdmap和0.7g三乙胺，搅拌反应过夜。反应液加80ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌分液；有机相依次用1m盐酸和饱和食盐水溶液洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物st0085-002。58.2化合物(st0085-003)的制备反应瓶中加入20ml甲醇和1.5gst0085-002搅拌，冷却至0～5℃，滴加一水合氢氧化锂的水溶液(0.25g，1ml)，反应2h。反应液加50ml水，用甲叔醚洗涤，水相用0.1m盐酸调ph至3～4，用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物st0085-003。58.3化合物(st0085-004)的制备反应瓶中加入40mldmf、1.08g化合物st0085-003、0.76g碳酸铯，搅拌反应0.5h，加入2.8g化合物st0062-003，搅拌，加热至45～50℃，反应过夜；反应液中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物st0085-004。58.4化合物(st0085-005)的制备反应瓶中加入15ml甲醇、0.1ml醋酸、1.0g化合物st0085-004，搅拌溶解，加入0.35gpd/c催化剂，并在氢气气氛下0℃反应过夜；反应液过滤，滤液浓缩得0.5g化合物st0085-005。58.5化合物(st0085-006)的制备向反应瓶中加入5ml甲醇和0.5g化合物st0085-005，搅拌，冷却至-5～5℃，滴加亚磷酸二苄酯的四氯化碳溶液(0.30g，5ml)，反应体系加入0.30g三乙胺；保持温度-5～-5℃反应3h；反应体系减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物st0085-006。58.6化合物(0085)的制备以st0085-006为原料，制备方法参考化合物st0062-007，得到化合物0085。58.7化合物(st0085)的制备以化合物(0085)为原料，制备方法参考化合物st0062，得到化合物st0085；ms(esi,m-2na+3h)：1039.4。实施例59：化合物st0086的制备59.1化合物st0086-002的制备向反应瓶中加入50mldmf、3.9g碳酸铯和2.58g甲基甘氨酸苄酯盐酸盐，搅拌15min；加入3.26g氯甲基磷酸二苄酯，室温反应过夜；反应液中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物st0086-002。59.2化合物st0086-003的制备以化合物st0086-002为原料，参考化合物(st0085-003)的制备，得到化合物st0086-003。59.3化合物(st0086-004)的制备以化合物st0086-003和化合物st0062-003为原料，参考化合物(st0085-004)的制备，得到化合物st0086-004。59.4化合物(0086)的制备以st0086-004为原料，制备方法参考化合物st0062-007，得到化合物0086；ms(esi,m+h)：970.3。59.5化合物(st0086)的制备以化合物0086为原料，制备方法参考化合物st06065，得到化合物st0086；ms(esi,m-2na+3h)：970.3。实施例60：化合物(st0087)的制备60.1磷酸二苄酯银盐的制备向反应瓶中加入15ml乙腈、15ml水、3.96g碳酸银，搅拌5min，加入4g磷酸二苄酯，室温搅拌1h；反应液减压浓缩至干，真空干燥得磷酸二苄酯银盐。60.2化合物(st0087-002)的制备向反应瓶中加入5ml甲苯、0.50g磷酸二苄酯银盐、0.30g溴乙酸苄酯，加热至115℃反应过夜；反应液减压过滤，滤饼用甲苯淋洗，滤液减压浓缩得化合物(st0087-002)。60.3化合物(st0087-003)的制备向反应瓶中加入15ml甲醇、0.5g化合物(st0087-002)，滴加1mol/l氢氧化钠3.7ml，滴加完毕后室温反应3h；反应液减压浓缩至10ml，加入25ml水，用甲基叔丁基醚洗涤，水相用稀盐酸调节ph至1～2，用乙酸乙酯萃取，有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，得化合物(st0087-003)。60.4化合物(st0087-004)的制备以甲基甘氨酸苄酯盐酸盐和化合物(st0087-003)为原料，制备方法参考化合物st0085-002，得到化合物st0087-004。60.5化合物(st0087)的制备以为化合物st0087-004原料，制备方法参考化合物st0086-002制备得到化合物st0086的操作，得到化合物0087和st0087；ms(esi,m-2na+3h)：998.3。实施例61：按照实施例60类似的方法，以甘氨酸苄酯为原料，制备得到化合物st0088；ms(esi,m-2na+3h)：984.3。实施例62：化合物st0089的制备62.1化合物(st0089-001)的制备按照文献：tetrahedron61(2005)1459-1480，syntheticstudiesofthecyclicdepsipeptidesbearingthe3-amino-6-hydroxy-2-piperidone(ahp)unit.totalsynthesisoftheproposedstrucureofmicropeptint-20，第1464页路线制备得到苄基膦酰羧酸酯，水解得到化合物st0089-001，具体操作步骤参考st0084-004的制备方法。62.2化合物(st0089-002)的制备以化合物st0089-001和st0062-003为原料，参考化合物(st0085-004)的制备方法，得到化合物st0089-002。62.3化合物(0089)的制备以st0089-002为原料，制备方法参考化合物st0062-007，得到化合物st0089；ms(esi,m+h)：957.3。62.4化合物(st0089)的制备以化合物st0089-003为原料，制备方法参考化合物st06065，得到化合物st0089；ms(esi,m-2na+3h)：957.3。实施例63：化合物st0090的制备63.1化合物(st0090-001)的制备向反应瓶中加入50ml二氯甲烷、3g化合物(st0062-001)，搅拌，冷却至-5～5℃，分批加入dess-matin氧化剂8.1g，-5～-5℃反应过夜。反应液加100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分液；有机相依次用10％的硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到1.5g的化合物(st0090-001)。63.2化合物(st0090-002)的制备向反应瓶中加入15ml乙醚、2.0g化合物(st0090-001)，搅拌，冷却至-5～5℃，加入3.6g三光气，滴加吡啶，-5～-5℃反应3h；反应液减压过滤，滤液浓缩，得到化合物(st0090-002)。63.3化合物(st0090-003)到化合物(st0090-005)的制备以化合物(st0090-002)为原料，参考泊沙康唑制备化合物st0062-003到st0062-005的操作方法，得到化合物st0090-005。63.4化合物(0090)和(st0090)的制备以化合物(st0090-005)为原料，参考化合物(0077)和(st0077)的制备方法，得到化合物(0090)，以及其钠盐(st0090)；ms(esi,m-na+2h)：998.3。实施例64：按照实施例63类似的方法，以化合物(st0090-003)和boc-肌氨酸为原料，制备得到化合物(st0092-006)，参考化合物(st0053-002)化合物(st0053)的操作方法脱保护，得到化合物(st0092-007)，参考化合物(st005)的制备方法，与naoh反应，控制碱的用量，分别得到游离态化合物(0092)，及其盐化合物(st0092)；ms(esi,m-na+2h)：984.3。实施例65：化合物st0091的制备以化合物(st0090-005)为原料，参考化合物st0062的制备方法，得到化合物st0091；ms(esi,m-2na+3h)：998.4。实施例66：化合物st0093的制备66.1、化合物st0093-002的制备向反应瓶中加入50ml甲苯、3.9g磷酸二苄酯叔丁基银盐和4.1g1-氯-1-碘丙烷，加热至100℃反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品。柱层析纯化，得到化合物st0093-002。66.2化合物st0093-003的制备向反应瓶中加入20ml四氢呋喃、泊沙康唑2.4g和0.15g氢化钠，室温搅拌反应0.5h，加入1.2g化合物st0093-002，50℃反应14h；反应液浓缩，加入25ml乙酸乙酯和250ml水，分液；有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物st0093-003。66.3化合物(0093)的制备向反应瓶中加入5ml二氯甲烷、0.5g的st0093-003，搅拌，冷却至0～5℃，滴加1ml三氟乙酸；搅拌反应1h，加入50ml甲基叔丁基醚，搅拌15min，减压过滤，得化合物(0093)；lcms(esi,(m+h)):839.3。以化合物(0093)为原料，参考(st0062)的制备方法，制得化合物(st0093)；lcms(esi,(m-2na+3h)):839.3。实施例67：按照实施例66类似的方法，以溴碘甲基苯为原料，制备得到化合物st0094；ms(esi,m-2na+3h)：887.3。实施例68：化合物st0095的制备向反应瓶中加入5ml二氯甲烷、0.19g泊沙康唑，搅拌，冷却至-5～5℃，加入55mg三乙胺，滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液(63mg，1ml)，-5～-5℃反应0.5h。反应液加15ml水和15ml二氯甲烷，搅拌分液；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到化合物0095；ms(esi,m+h)：781.2。以化合物(0095)为原料，参考(st0062)的制备方法，与氢氧化钠反应得到化合物(st0095)。生物学活性及相关性质测试实施例i：本发明化合物的溶解度测定实验条件：25±2℃实验仪器：agilent1260hplc溶解介质：去离子水实验方案：分别称取泊沙康唑1mg和其余各化合物适量，分别置于1ml去离子水中，每隔5min强烈振摇30s，持续30min，观察溶解状态，并采用hplc以外标校正法检测各化合物溶解度。试验中发现，同一化合物不同的盐型溶解度差别较小，下表中示例性地择一示出：表1：溶解度测试结果根据上述数据可知，本发明的化合物在纯水中溶解度均明显高于泊沙康唑。该优势可以使其避免使用β-环糊精类增溶剂而导致的安全风险。实施例ii：本发明化合物的体外稳定性实验本实施例检测本发明化合物在体外于人(大鼠)血浆和肠s9中的代谢稳定性，人(大鼠)血浆反应体系中取人(大鼠)血浆990μl，37℃预温孵5min后，加入10μl化合物母液启动反应，人(大鼠)肠s9中稳定性实验按下表2顺序加样后于37℃水浴锅温孵启动反应，设平行样本3个，于反应后的1min，2min，5min，15min，30min分别取100μl加入至含400μl0℃预冷内标工作液离心管中，终止反应，涡旋混匀1min，于4℃预冷的高速离心机中10000×g离心10min，取上清液用hplc检测，检测结果使用winnonlin(version6.2pharsight,mountainview,ca)通过非房室模型计算代谢半衰期。化合物母液浓度：1mm反应基质：人(大鼠)血浆、肠s9购于上海瑞德肝脏疾病研究有限公司表2：各化合物在人(大鼠)肠s9中反应体系组成本实施例检测本发明化合物在体外于人(大鼠)血浆和肠s9中的代谢半衰期。试验中发现，同一化合物不同的盐型体外稳定性实验数据相近，下表示例性地择一示出。表3各化合物在人(大鼠)血浆和肠s9中代谢半衰期由表中数据可见：本发明的化合物在人和大鼠两种属血浆和两种属肠s9中的半衰期均很接近，上述实施例对药物在人体内作用具有参考意义。实施例iii：本发明化合物固体稳定性试验实验条件：25℃±2℃，相对湿度60％±2％实验仪器：agilent1260hplc；稳定性试验箱实验方法：将本发明中各化合物进行包装(内包材为西林瓶；外包材为双层铝箔袋，内外加干燥剂)，置温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±2％的稳定性试验箱中，考察受试化合物30天的总杂含量变化情况，结果如下：表4：固体稳定性测试结果化合物编号30天总杂增加量化合物编号30天总杂增加量st00020.63％st01030.29％st01010.47％st00260.46％st00220.48％st01060.32％st01020.36％st00630.38％st00250.55％st00650.89％st01050.34％st00550.85％st00240.62％st00841.31％st01040.27％st00892.05％st00210.97％st00562.33％st00270.75％st00571.96％st00281.62％st00750.87％st00341.85％st00762.31％st00352.58％st00770.25％st00360.87％st00780.40％st00381.06％st00790.42％st00401.34％st00850.86％st00460.92％00580.47％st00530.85％st00511.23％st00411.45％st00801.15％st00471.67％st00670.97％st00480.95％st00911.07％st00491.82％st00681.62％st00590.76％st00811.52％st00600.83％st00690.88％st00611.24％st00700.30％st01002.57％st00820.83％st00930.91％st00920.52％st00421.05％st00451.68％st00432.14％st00830.45％st00440.64％st00710.50％st00620.43％st00721.50％st00411.45％st00950.41％st00030.68％st00730.28％st00130.45％st00740.33％st00230.42％从以上数据分析，本发明中涉及化合物或其盐在温度为25℃±2℃、湿度为60％±2％条件下放置30天，各化合物的稳定性良好，且化合物不同盐型稳定性均较优。实施例iv：本发明化合物的静脉给药药代动力学(pk)研究给药剂量：2.5mg/kg(以泊沙康唑计算)给药体积：2.5ml/kg药物浓度：1mg/ml给药溶媒：生理盐水给药途径：尾静脉注射实验动物：sd大鼠，spf级，体重为180-220g，雌雄各半。大鼠随机分组，每组6只，雌雄各三只。实验方案：自尾静脉给药后，分不同时间点收集血样，检测血浆泊沙康唑浓度。血浆泊沙康唑的pk参数如下表所示。表5：各化合物大鼠单次静脉给药主要药代动力学参数t1/2：半衰期，auclast：时间曲线下面积，“-”：未检测到泊沙康唑，参数无法计算。由表中数据可见，泊沙康唑采用生理盐水溶解进行对照，没有检测到；而本发明的化合物静脉给药后，其在大鼠体内泊沙康唑暴露量远大于泊沙康唑对照组，与泊沙康唑(环糊精)接近，说明静脉给药后本发明的化合物绝大部分均已转化为泊沙康唑，且不需要使用具有安全性问题的辅料β环糊精类进行增溶，避免了由此带来的安全性风险。实施例v：本发明化合物的灌胃给药药代动力学(pk)研究给药剂量：2.5mg/kg(以泊沙康唑计算)给药体积：10ml/kg药物浓度：0.25mg/ml给药溶媒：除阳性药泊沙康唑使用cmc-na外，其余组使用生理盐水给药途径：灌胃实验动物：sd大鼠，spf级，体重为180-220g，雌雄各半。大鼠随机分组，每组6只，雌雄各三只。实验方案：经口灌胃给药后，分不同时间点收集血样，检测血浆泊沙康唑浓度，获得泊沙康唑药代动力学参数。表6：各化合物大鼠单次灌胃给药主要药代动力学参数cmax：血药达峰浓度，t1/2：半衰期，auclast：时间曲线下面积由表中数据可见，本发明的化合物灌胃给药后大鼠泊沙康唑的暴露量明显高于泊沙康唑(cmc-na)，说明其生物利用度要优于泊沙康唑(cmc-na)。实施例vi：本发明化合物静脉给药对抗白色念珠菌阴道炎实验1.实验材料1.1实验仪器血细胞计数板、石蜡切片机、spx-250b生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。1.2实验试剂苯甲酸雌二醇注射液,聚乙二醇，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基。1.3实验动物km小鼠，体重18-22g，雌性，由湖北省实验动物中心提供。1.4实验菌株标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为atcc10231。2.实验方法上述小鼠称重后随机分组:泊沙康唑组、受试化合物组和溶媒组，每组20只，其中由于泊沙康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此试验中泊沙康唑组为市售泊沙康唑注射液(默沙东/先灵葆雅，3par80701，下同)，即使用磺丁基醚-β环糊精增溶。感染白色念珠菌前,各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后,每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5xl06cfu/ml的白色念珠菌液,造成阴道感染模型。感染后第一天起,各组动物尾静脉给以相应药物20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，每天一次，连续5天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。小鼠在感染后的第3、5日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道,把棉签浸泡于0.9ml生理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取100ul各浓度菌液,接种于含0.5％(w/v)氯霉素的沙堡葡萄糖琼脂固体培养基上，观察白色念珠菌在阴道上的真菌载荷量。3.实验结果表7：白色念珠菌阴道炎(静脉给药)：各组小鼠阴道真菌载荷量注：数据以20只小鼠的cfu值的对数的均值±标准差表示。从实验结果可以看出，静脉给药5天后，本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，与泊沙康唑(环糊精)组一致，取得了明显的疗效，且避免了使用β-环糊精类辅料进行增溶带来的安全性风险。实施例vii：本发明化合物灌胃给药对抗白色念珠菌阴道炎实验1、实验材料1.1实验仪器血细胞计数板、石蜡切片机、spx-250b生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。1.2实验试剂苯甲酸雌二醇注射液、聚乙二醇、沙堡葡萄糖琼脂固体培养基。1.3实验动物km小鼠，体重18-22g，雌性，由湖北省实验动物中心提供。1.4实验菌株标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为atcc10231。2.实验方法上述小鼠称重后随机分组:泊沙康唑(cmc-na)组、受试化合物组和溶媒组，每组20只。泊沙康唑(武汉中有药业，c010-1000401，下同)用cmc-na配成混悬液，其他受试药用生理盐水溶解，超声至澄清后用于给药。感染白色念珠菌前,各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后,每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5xl06cfu/ml的白色念珠菌液,造成阴道感染模型。感染后第一天起,各组动物灌胃给药相应药物20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，每天一次，连续15天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。各组小鼠在感染后的第3、5、7、11及15日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道，把棉签浸泡于0.9ml生理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取100ul各浓度菌液,接种于含0.5％(w/v)氯霉素的沙堡葡萄糖琼脂固体培养基上，观察白色念珠菌在阴道上的真菌载荷量。3.实验结果表8：白色念珠菌阴道炎(灌胃)：各组小鼠阴道真菌载荷量注：数据以20只小鼠的cfu值的对数的均值±标准差表示。从实验结果可以看出，用药15天后，采用生理盐水溶解的本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，与泊沙康唑(cmc-na)组一致，特别是化合物st0002、st0003、st0006和st0012真菌载荷量低于泊沙康唑组，取得了明显的疗效。实施例viii：本发明化合物静脉给药对抗小鼠系统性真菌感染作用实验1.实验材料1.1实验仪器multiskanmk3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、zq-f160全温振荡培养箱、mjx型智能霉菌培养箱、sw-ct-if型超净化工作台、紫外分光光度计。1.2实验试剂二甲基亚砜，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(sda)。1.3实验动物icr小鼠，体重18-22g，雄性，由湖北省实验动物中心提供。1.4实验菌株标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为atcc10231。2.实验方法实验前，用接种圈从4℃保存的sda(沙氏琼脂，下同)培养基上挑取白色念珠菌少量，接种至1mlypd(yeastextractpeptonedextrosemedium)培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。用血细胞计数板计数,以rpmi1640(roswellparkmemorialinstitute1640，下同)培养液调整菌液浓度至1*103-5*103cfu/ml。挑取sda平板上的白念珠菌单克隆,接种至1mlypd(yeastextractpeptonedextrosemedium，下同)培养基中，35℃，200rpm培养16h至指数生长期后期，以1％接种到新鲜培养基中培养6h，l000xg离心5min,用生理盐水洗涤三次至上清无色,以血球计数板计数,调整细胞浓度至5*106个/ml，尾静脉注射0.1ml/l0g造成小鼠系统性真菌感染。小鼠随机分组，每组10只，分别为泊沙康唑组、受试化合物组和溶媒组，其中由于泊沙康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此试验中泊沙康唑组为市售泊沙康唑注射液，即使用磺丁基醚-β环糊精增溶。在小鼠系统性真菌感染模型建立2h后,各给药组分别尾静脉给药20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，记录存活时间。共观察7天。死亡小鼠全部用乙醇火烧处理。3.实验结果表9：系统性真菌感染(静脉给药)：给药后各组小鼠存活率(％)从实验数据可以看出，本发明的化合物组小鼠存活率明显高于溶媒组；所列化合物第7天小鼠存活率同泊沙康唑(环糊精)组相同，取得了较好的效果。实施例ix：本发明化合物灌胃给药对抗小鼠系统性真菌感染作用实验1.实验材料1.1实验仪器multiskanmk3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、zq-f160全温振荡培养箱、mjx型智能霉菌培养箱、sw-ct-if型超净化工作台、紫外分光光度计。1.2实验试剂二甲基亚砜，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(sda)。1.3实验动物icr小鼠，体重18-22g，雄性，由湖北省实验动物中心提供。1.4实验菌株标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为atcc10231。2.实验方法实验前，用接种圈从4℃保存的sda培养基上挑取白色念珠菌少量,接种至1mlypd培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。用血细胞计数板计数,以rpmi1640培养液调整菌液浓度至1*103-5*103cfu/ml。挑取sda平板上的白念珠菌单克隆,接种至1mlypd培养基中，35℃，200rpm培养16h至指数生长期后期，以1％接种到新鲜培养基中培养6h，l000xg离心5min，用生理盐水洗涤三次至上清无色,以血球计数板计数,调整细胞浓度至5*106个/ml，尾静脉注射0.1ml/l0g造成小鼠系统性真菌感染。小鼠随机分组，每组10只，分别为泊沙康唑(cmc-na)组、受试化合物组和溶媒组，泊沙康唑使用cmc-na配成混悬液，其他受试药用生理盐水溶解，超声至澄清后用于给药。在小鼠系统性真菌感染模型建立2h后,各给药组分别灌胃给药20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，记录存活时间。共观察7天。死亡小鼠全部用乙醇火烧处理。3.实验结果表10：系统性真菌感染(灌胃)：给药后各组小鼠存活率(％)从实验结果可以看出，本发明的化合物小鼠存活率明显高于溶媒组；所列化合物第7天小鼠存活率优于泊沙康唑(cmc-na)组，生物利用度较高。实施例x：本发明化合物静脉给药对抗免疫抑制小鼠肺烟曲霉感染作用实验1.实验材料1.1实验仪器multiskanmk3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、zq-f160全温振荡培养箱、mjx型智能霉菌培养箱、sw-ct-if型超净化工作台、紫外分光光度计。1.2实验试剂环磷酰胺，地塞米松，戊巴比妥钠，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基。1.3实验动物icr小鼠，体重20-25g，雄性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。1.4实验菌株烟曲霉af293，来源于广东省微生物菌种保藏中心。2.实验方法icr雄性小鼠腹腔注射环磷酰胺150mg/kg和皮下注射地塞米松150mg/kg,连续10天，同时取血测量外周血白细胞和中性粒细胞数变化，选取中性粒细胞持续低于100/ul为成功免疫抑制小鼠；即末次注射后,乙醚麻醉小鼠,见小鼠由起初的兴奋状态转入抑制,全身松弛后,立即取出小鼠。左手抓小鼠使之呈直立状,中指压紧口部,使之只能用鼻呼吸,无名指轻压腹部,使隔肌上移。通过微量加液器将30ul(烟曲霉af293，3*106个分生孢子)分生孢子悬液送人麻醉小鼠的鼻孔,使其自发吸入,恢复正常呼吸后放回笼子；接种1d后，小鼠随机分组，每组10只，分别为受试化合物组和溶媒组，其中由于泊沙康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此仅以溶媒组为对照组。各给药组分别尾静脉给药20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，记录存活时间。7天后处死，取小鼠肺部组织，观察烟曲霉在小鼠肺部的真菌载荷量。3.实验结果表11：肺烟曲霉感染(静脉给药)：给药后各组小鼠存活率(％)表12：肺烟曲霉感染(静脉给药)：各组小鼠肺真菌载荷量注：数据以小鼠肺部组织的cfu值的均值±标准差表示。从实验结果可以看出，静脉给药7天后，本发明的化合物组小鼠存活率明显高于溶媒组，且小鼠肺真菌载荷量较溶媒组显著降低，取得了较好的治疗效果，特别是化合物st0002、st0003，st0006、st0007、st0011和st0012的测试中，不仅小鼠存活率较高，而且治疗效果明显，安全性较高。实施例xi：本发明化合物灌胃给药对抗免疫抑制小鼠肺烟曲霉感染作用实验1.实验材料1.1实验仪器multiskanmk3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、zq-f160全温振荡培养箱、mjx型智能霉菌培养箱、sw-ct-if型超净化工作台、紫外分光光度计。1.2实验试剂环磷酰胺，地塞米松，戊巴比妥钠，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基。1.3实验动物icr小鼠，体重20-25g，雄性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。1.4实验菌株烟曲霉af293，来源于广东省微生物菌种保藏中心。2.实验方法icr雄性小鼠腹腔注射环磷酰胺150mg/kg和皮下注射地塞米松150mg/kg,连续10天，同时取血测量外周血白细胞和中性粒细胞数变化，选取中性粒细胞持续低于100/ul为成功免疫抑制小鼠；即末次注射后,乙醚麻醉小鼠,见小鼠由起初的兴奋状态转入抑制,全身松弛后,立即取出小鼠。左手抓小鼠使之呈直立状,中指压紧口部,使之只能用鼻呼吸,无名指轻压腹部,使隔肌上移。通过微量加液器将30ul(烟曲霉af293，3*106个分生孢子)分生孢子悬液送人麻醉小鼠的鼻孔,使其自发吸入,恢复正常呼吸后放回笼子；接种1d后，小鼠随机分组，每组10只，分别为泊沙康唑(cmc-na)组、受试化合物组和溶媒组，泊沙康唑用cmc-na配成混悬液，其他受试药用生理盐水溶解，超声至澄清后用于给药。各给药组分别灌胃给药20mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。7天后处死，取小鼠肺部组织，观察烟曲霉在小鼠肺部的真菌载荷量。3.实验结果表13：肺烟曲霉感染(灌胃)：各组小鼠肺真菌载荷量注：数据以10只小鼠肺部组织的cfu值的均值±标准差表示。从实验结果可以看出，给药7天后，本发明的化合物(采用生理盐水溶解)组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，且不亚于泊沙康唑(cmc-na)组，特别是化合物st0002、st0003、st0006和st0012真菌载荷量明显低于泊沙康唑(cmc-na)组，取得了较好的疗效。实施例xii：本发明化合物静脉给药对抗大鼠烟曲霉菌性角膜炎作用实验1.实验材料1.1实验仪器眼科手术用显微镜、眼科手术器械、血细胞计数板、裂隙灯显微镜带照相系统、mettlerae240电子天平、高压消毒锅、电热恒温鼓风干燥箱、净水器、rmz135型石蜡切片机、dk-524电热恒温水浴箱、tgl-16b台式离心机、e600显微成像系统。1.2实验试剂葡萄糖、蛋白陈、琼脂、庆大霉素、氯霉素滴眼液、戊巴比妥钠、多聚甲醛、革兰氏染液、he染液、二甲苯、中性树胶、石蜡、apes。1.3实验动物sd大鼠，体重180-210g，雄性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。1.4实验菌株标准烟曲霉菌(aspergillusfumigutus；af)菌种：购于中国医学科学院微生物研究所2.实验方法实验前将标准菌株接种到含有新鲜配制的沙堡弱葡萄琼脂培养基的斜面上，25℃培养6-9天后取出备用。取无菌生理盐水lml反复吹打斜面，吸出，血细胞计数板计数抱子,浓度以集落形成单位(colony-formingunits,cfu)/ml表示，调节制成抱子浓度为1*108cfu/ml的菌悬液,振荡混匀。实验大鼠随机分组，每组10只，分别为受试化合物组和溶媒组，其中由于泊沙康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此仅适用溶媒组作为对照组。实验前3天，氯霉素眼液点双眼，4次/日，3％戊巴比妥钠(1.5ml/kg)腹腔麻醉，1％地卡因点眼。常规消毒、铺巾，眼科手术显微镜下用4mm的环钻在角膜中央定位，用无菌手术刀完整刮除角膜中央4mm直径范围的上皮层，用接种环刮取直径3-4mm范围的菌落直接涂抹在刮除上皮的角膜面,再盖上角膜接触镜。球结膜下注射0.5万单位庆大霉素，行睑裂缝合。3天后，各给药组分别尾静脉给药10mg/kg(以泊沙康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。在给药的第7天打开睑裂，在眼科裂隙灯下观察角膜病变情况，并刮取溃疡边缘及底部组织涂片行革兰染色和10％氢氧化钾涂片,同时将刮取物接种于sda培养基上25℃培养，检测真菌落数。3.实验结果表14：烟曲霉菌性角膜炎(静脉给药)：各组角膜载菌量注：数据以10只大鼠角膜内活性真菌量cfu值的均值±标准差表示。从实验结果可以看出，静脉给药7天后，本发明的化合物组小鼠角膜载菌量较溶媒组大大降低，治疗效果非常明显。当前第1页12