本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种香豆酰酯连接的大环内酯衍生物及其制备方法。
背景技术：
海洋微生物中蕴藏着丰富的高活性次级代谢产物，这些高活性次级代谢产物有可能成为新药开发的先导化合物。在对海洋微生物次级代谢产物的研究中，一系列macrosphelide类型的大环内酯类化合物被发现。macrosphelidea和b首先从日本静冈土壤样品中分离到的真菌菌株microsphaeropsissp.fo-5050中被发现[1,2]，同时macrosphelidea和b被发现具有抑制人白血病细胞hl-60黏附于人脐静脉内皮细胞huvecs的作用，其ic50值分别为3.5和36μm[1]，其抑制细胞间黏附作用的机制可能是通过抑制唾液酸化的路易斯抗原与e-选择素结合[3]。另外从海兔胃肠道中分离的菌株periconiabyssoides中还发现了macrosphelidec和macrosphelidee-h[4]。由于这类化合物独特的化学结构和在抗炎、抗癌等方面表现出的卓越活性，先后已有多个研究小组进行了macrosphelide类型大环内酯类化合物的全合成和结构改造[5-14]，一些经结构改造后的这类化合物表现出更高的活性[11]。在前期对macrosphelide类型大环内酯类化合物设计、合成和生物活性研究的基础上[11]，本研究将香豆酰基引入到macrosphelide类型大环内酯类化合物中，以期获得更具新药开发潜力的先导化合物。
技术实现要素：
本发明的目的之一是发现香豆酰酯连接的大环内酯衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的就是，香豆酰酯连接的大环内酯衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，通过全合成macrosphelidea，然后从macrosphelidea出发，分别合成三种香豆酰酯连接的大环内酯衍生物。
本发明提供了新的香豆酰酯连接的大环内酯衍生物，具有如式(ⅰ)的结构：
本发明提供的新的香豆酰酯连接的大环内酯衍生物，可以用于抑制细胞间黏附。
香豆酰酯连接的大环内酯衍生物的合成方法，其合成路线大体是首先合成macrosphelidea，然后macrosphelidea经戴斯-马丁氧化剂氧化为8位羰基的氧化产物(化合物1)和14位羰基的氧化产物(macrosphelideb)。上述macrosphelidea、8位羰基的氧化产物、macrosphelideb三个化合物再分别与香豆酰氯反应，生成式(ⅰ)中相应的香豆酰酯连接的大环内酯衍生物。所述合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
首先合成macrosphelidea，其香豆酰酯连接的衍生物的制备步骤如下：
(1)将macrosphelidea溶于二氯甲烷中，在-20℃下，向macrosphelidea的二氯甲烷溶液中加入0.92个当量的戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane,dmp)(12.3mg、0.03mmol)，2.5小时后继续向反应混合液中加入0.23个当量的dmp(3mg、7.2μmol)，3小时20分钟后继续向反应混合液中加入0.18个当量的dmp(2.4mg、5.7μmol)。
(2)在6小时后停止反应，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，再经半制备型高压液相色谱柱，洗脱液为体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯，将收集到的各流分经薄层层析铝箔硅胶板展开，展开剂为体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯，显色后将斑点rf值为0.42、0.53、0.55和0.63的流分分别合并得macrosphelidea、macrosphelideb、8位羰基的氧化产物和8,14-位二羰基的氧化产物。
(3)将反式-对-香豆酸(3.3mg、0.02mmol)溶于5ml甲苯中，充分搅拌，继续加10ml甲苯搅拌，滴加5ml的socl2，110℃回流2h，得到反应液。
(4)步骤(3)制备的反应液旋蒸除去溶剂后，将得到的残渣溶于10ml无水ch2cl2，搅拌，加入macrosphelidea或macrosphelideb或8位羰基的氧化产物(1.5mg)，室温反应2小时，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液得目标产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明化合物中的大环内酯结构部分具有细胞间黏附作用，白细胞和内皮细胞间的相互作用是炎症、过敏反应和肿瘤转移的重要早期事件[15,16]。通过调控细胞黏附分子的表达，各种细胞分裂素和相关化学介质可以调控白细胞的黏附和后续细胞间的浸润过程[17]。因此，抑制细胞间黏附就有可能治疗炎症、过敏和肿瘤等多种疾病。本发明中的化合物引入具有增强抗炎和抗肿瘤活性的香豆酰基，相对于大环内酯结构而言具有提高药效和降低毒副作用等特点。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不影响本发明的保护范围。
实施例1
首先按照文献方法[14]合成macrosphelidea。其香豆酰酯连接的衍生物的制备步骤如下：
(1)将macrosphelidea(10.8mg,0.03mmol)溶于6.9ml二氯甲烷中，在-20℃下，向macrosphelidea的二氯甲烷溶液中加入0.92个当量的戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane,dmp)(12.3mg,0.03mmol)，2.5小时后继续向反应混合液中加入0.23个当量的dmp(3mg,7.2μmol)，3小时20分钟后继续向反应混合液中加入0.18个当量的dmp(2.4mg,5.7μmol)。
(2)在6小时后停止反应，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，再经半制备型高压液相色谱柱，洗脱液为体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯，将收集到的各流分经薄层层析铝箔硅胶板展开，展开剂为体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯，显色后将斑点rf值为0.42、0.53、0.55和0.63的流分分别合并得macrosphelidea、macrosphelideb、8位羰基的氧化产物和8,14-位二羰基的氧化产物。
(3)将反式-对-香豆酸(3.3mg,0.02mmol)溶于5ml甲苯中，充分搅拌，继续加10ml甲苯搅拌，滴加5ml的socl2，110℃回流2h，得到反应液。
(4)步骤(3)制备的反应液旋蒸除去溶剂后，将得到的残渣溶于10ml无水ch2cl2，搅拌，加入8位羰基的氧化产物(1.5mg)，室温反应2小时，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液得最终产物。
esi-ms给出准分子离子峰487.15[m+h]+，结合1hnmr和13cnmr推断其分子式为c25h26o10。1hnmr(500mhz,cd3od)和13cnmr(125mhz,cd3od)数据与文献[14,18]对照，判断化合物母核为16元环大环内酯，并含有1个香豆酰基。利用1h-nmr和13c-nmr谱归属了最终产物的碳氢信号，信号归属见表1。
表1最终产物的1h-和13c-nmr数据(cdcl3)
通过结构式和系统命名在scifinderscholar数据库查询，综上分析该最终产物为一新化合物，即为香豆酰酯连接的大环内酯衍生物，具有如下结构式：
参考文献：
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