本发明涉及一种(e)-3-亚基取代苯酞类化合物的合成方法，具体涉及一种以五甲基环戊二烯基二氯化铑为催化剂，通过芳香羧酸与丙烯酸酯类化合物之间发生基于羧基邻位c―h键官能团化的串联环化反应，简便、高效地一步合成(e)-3-亚基取代苯酞类化合物的方法。
背景技术：
3-亚基取代苯酞类化合物在临床应用上显示出广泛的生物活性，例如，其在抗艾滋病、抗糖尿病、镇痉、抗过敏等方面表现出良好的性能(bioorg.med.chem.lett.2007,17:4972-4976；chem.pharm.bull.2008,56:1264-1269；bioorg.med.chem.lett.2013,23:5614-5618)。迄今为止，文献报道了很多方法构筑3-亚基取代苯酞类骨架。例如：芳香醛和苯酞的缩合反应(j.org.chem.1960,25:1860-1865；j.org.chem.1962,27,3710-3711)、2-羧酸苯甲醛的baylis-hillman反应(synlett2003,0357-0360)、苯酐的烯基化反应(tetrahedronlett.1965,6,2357-2360)、羧酸和苯酐的缩合反应(tetrahedron1996,52,14995-15006；j.mol.catal.a:chem.2007,270,236-240)、过渡金属催化的邻位取代芳香酮的羰基化反应(tetrahedronlett.1993,34,3763-3766；tetrahedron1994,50:425-436；j.am.chem.soc.2003,125,1482-1483)、2-(1-炔基)苯甲酸及烯酸的分子内环化反应(tetrahedronlett.2013,54,2989-2995；rscadv.2014,4,42604-42607；j.org.chem.1993,58,5298-5300)。但这些方法不同程度的存在一些不足，包括原料不易得、需要有毒的一氧化碳气体、反应温度高等。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述3-亚基取代苯酞类化合物合成方法的缺点，提供一种原料易得、操作简单、在温和条件下一步合成(e)-3-亚基取代苯酞类化合物的方法。
解决上述技术问题采用的技术方案是：以五甲基环戊二烯基二氯化铑为催化剂，将式ⅰ所示的芳香羧酸与式ⅱ所示的丙烯酸酯类化合物、碳酸银、氧化亚铜按摩尔比为1:1～2:1～3:0.05～1加入有机溶剂中，在密闭条件下100～150℃搅拌反应，得到式ⅲ所示的(e)-3-亚基取代苯酞类化合物，其反应式如下所示：
上述制备方法中，五甲基环戊二烯基二氯化铑的加入量为芳香羧酸摩尔量的1.25％～7.5％，优选五甲基环戊二烯基二氯化铑的加入量为芳香羧酸摩尔量的3％～5％。
上述制备方法中，进一步优选芳香羧酸与丙烯酸酯类化合物、碳酸银、氧化亚铜的摩尔比为1:1:1.5～2:0.1～0.5。
上述制备方法中，更进一步优选在密闭条件下100～120℃搅拌反应1～7小时。
上述的有机溶剂为甲苯、二氧六环、氯苯、乙二醇二甲醚、特戊醇中的任意一种，优选甲苯、二氧六环或氯苯。
本发明以五甲基环戊二烯基二氯化铑作为催化剂，通过芳香羧酸与丙烯酸酯类化合物发生基于羧基邻位c―h键官能团化的串联环化反应，简便、高效地一步合成(e)-3-亚基取代苯酞类化合物。在合成过程中，羧基作为导向基，在过渡金属铑的催化下，活化的邻位c―h键先和丙烯酸酯发生烯基化反应，进而发生分子内脱氢环化反应形成(e)-3-亚基取代苯酞类化合物。本发明反应原料简单易得、催化剂用量少、操作简单、反应条件温和。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于以下这些实施例。
实施例1
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
在10ml耐压反应管中加入13.6mg(0.1mmol)邻甲基苯甲酸、14.5μl(0.1mmol)丙烯酸叔丁酯、2.3mg(0.00375mmol)五甲基环戊二烯基二氯化铑、41mg(0.15mmol)碳酸银、1.4mg(0.01mmol)氧化亚铜、0.5ml甲苯，在密闭体系下，105℃搅拌反应1.5小时，反应结束后冷却至室温，利用柱层析硅胶柱过滤，除去盐和催化剂，用薄层色谱分离，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为71％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.86(d,j＝7.9hz,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),6.07(s,1h),3.81(s,3h),2.69(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.0,165.7,157.8,139.6,136.3,134.9,134.4,125.63,123.8,101.1,51.8,17.4；
hrms(esi)m/z:c12h10o4,[m+na]+，理论值283.0946；实测值283.0946。
实施例2
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-苯氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2-苯氧基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-苯氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为75％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.64(d,j＝7.8hz,1h),7.56(t,j＝8.1hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.19-7.16(m,1h),7.06(d,j＝7.8hz,2h),6.86(s,1h),6.02(s,1h),1.48(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝164.8,163.2,156.6,156.4,154.7,138.3,136.9,130.1,125.3,121.9,120.6,119.5,114.7,104.6,81.5,28.2；
hrms(esi)m/z:c20h18o5,[m+na]+,理论值361.1052；实测值361.1054。
实施例3
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-乙基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2-乙基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-乙基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为74％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.87(d,j＝7.9hz,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),6.03(s,1h),3.13(q,j＝7.5hz,2h),1.55(s,9h),1.29(t,j＝7.6hz,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.8,165.0,156.9,145.8,136.8,135.1,132.5,125.7,123.2,103.7,81.3,28.2,24.3,14.8；
hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]+,理论值297.1103；实测值297.1104。
实施例4
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4,5-二甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
在实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2,3-二甲基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4,5-二甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为68％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.73(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),5.96(s,1h),2.63(s,3h),2.40(s,3h),1.54(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.4,165.1,156.7,142.6,138.1,136.3,134.4,125.2,123.8,102.8,81.1,28.2,19.6,13.4；
hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]+,理论值297.1103；实测值297.1103。
实施例5
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4,6-二甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2,4-二甲基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4,6-二甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为72％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.65(s,1h),7.25(s,1h),6.00(s,1h),2.65(s,3h),2.51(s,3h),1.56(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.0,165.0,157.0,146.2,139.1,137.0,135.2,125.9,121.5,103.6,81.2,28.2,22.2,17.3；
hrms(esi)m/z:c16h18o4,[m+na]+,理论值297.1103；实测值297.1106。
实施例6
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2-甲基-3-甲氧基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为90％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.85(d,j＝8.7hz,1h),7.15(d,j＝8.7hz,1h),5.87(s,1h),3.93(s,3h),2.53(s,3h),1.53(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.1,165.4,160.8,156.9,128.1,127.0,125.2,115.7,101.3,80.9,56.2,28.2,9.9；
hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]+,理论值313.1052；实测值313.1050。
实施例7
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-6-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2-甲基-4-甲氧基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-6-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为82％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.44(s,1h),6.90(s,1h),5.98(s,1h),3.92(s,3h),2.62(s,3h),1.53(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.7,165.0,156.9,140.9,139.0,121.0,116.6,109.6,103.7,81.2,55.9,28.1,17.6；
hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]+,理论值313.1052；实测值313.1054。
实施例8
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-氯-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的2-甲基-3-氯苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(4-甲基-5-氯-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为62％，结构表征数据如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.85(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,1h),6.04(s,1h),2.75(s,3h),1.55(s,9h)；
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝165.2,164.8,155.68,139.4,137.6,135.4,135.0,126.4,125.4,104.4,81.6,29.7,28.2,14.1；
hrms(esi)m/z:c15h15clo4,[m+na]+,理论值317.0557；实测值317.0558。
实施例9
制备结构式如下的(e)-叔丁基-2-(5,6-二甲基-4-氨基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例1中，所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔的3,4-二甲基-2-氨基苯甲酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-叔丁基-2-(5,6-二甲基-4-氨基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为83％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.12(s,1h),5.93(s,1h),5.23(s,2h),2.41(s,3h),2.13(s,3h),1.55(s,9h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝171.78,168.7,147.07,145.17,144.67,119.67,111.37,106.4,81.6,76.8,41.0,27.9,21.6,11.7；
hrms(esi)m/z:c16h19no4,[m+na]+,理论值312.1212；实测值312.1211。
实施例10
制备结构式如下的(e)-乙基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例6中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩尔的丙烯酸乙酯替换，其他步骤与实施例6相同，得到(e)-乙基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为90％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.90(d,j＝8.7hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),5.95(s,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.95(s,3h),2.55(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.1,165.4,160.8,156.9,128.1,128.1,127.1,125.2,115.8,101.4,80.9,56.2,28.2,10.0；
hrms(esi)m/z:c14h14o5,[m+na]+,理论值285.0739；实测值285.0738。
实施例11
制备结构式如下的(e)-正丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
将实施例6中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩尔的丙烯酸正丁酯替换，其他步骤与实施例6相同，得到(e)-正丁基-2-(4-甲基-5-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为72％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.90(d,j＝8.7hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),5.96(s,1h),4.20(t,j＝6.7hz,2h),3.95(s,3h),2.55(s,3h),1.69(dt,j＝14.6,6.8hz,2h),1.48-1.40(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)＝166.2,166.0,161.0,157.8,128.3,128.0,127.2,125.3,115.8,99.3,64.5,56.27,30.7,19.2,13.7,10.0；
hrms(esi)m/z:c16h18o5,[m+na]+,理论值313.1052；实测值313.1053。
实施例12
制备结构式如下的(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯
在实施例1中，所用的丙烯酸叔丁酯用等摩尔的丙烯酸甲酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为64％，结构表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)＝8.86(d,j＝7.9hz,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),6.07(s,1h),3.81(s,4h),2.69(s,4h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)＝166.04,165.73,139.61,136.38,134.95,134.44,125.67,123.87,101.17,51.84,17.40.
hrms(esi)m/z:c12h10o4,[m+na]+，理论值241.0477；实测值241.0471。
对比例1
在实施例12中，所用的碳酸银用等摩尔的氧化银替换，其他步骤与实施例12相同，产物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯的收率为30％。
对比例2
在实施例12中，所用的碳酸银用等摩尔的醋酸铜替换，其他步骤与实施例12相同，产物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯的收率为38％。
对比例3
在实施例12中，所用的碳酸银用等摩尔的氧化铜替换，其他步骤与实施例12相同，产物(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯基本检测不到。
实施例13
在实施例12中，所用的甲苯用等体积的二氧六环替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为53％。
实施例14
在实施例12中，所用的甲苯用等体积的氯苯替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为53％。
实施例15
在实施例12中，所用的甲苯用等体积的乙二醇二甲醚替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为46％。
实施例16
在实施例12中，所用的甲苯用等体积的特戊醇替换，其他步骤与实施例1相同，得到(e)-甲基-2-(4-甲基-3-氧代异苯并呋喃-1(3h)-亚基)乙酸酯，其收率为40％。