本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体地说是涉及一种1h-1,2,3-三氮唑的合成方法。
背景技术：
1h-1,2,3-三氮唑，分子式：c2h3n3，分子量：69.07，cas号：288-36-8，结构如下：
1h-1,2,3-三氮唑是β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactam)的重要中间体，也可用于其他药物的合成。
目前，文献中已报道的1h-1,2,3-三氮唑合成方法主要有四种：(1)以2,2-二氯乙醛和盐酸胲反应生成的乙二醛单肟腙或肟酰腙为中间体合成；(2)采用对甲苯磺酰肼与2,2-二氯乙二醛反应生成的磺酰腙或酰腙为中间体合成；(3)直接由叠氮酸与炔或者烯反应制备；(4)通过1,2,3-三唑-4-羧酸或1,2,3-三唑-4,5-二羧酸高温脱羧制备。这些方法都间接或直接以叠氮化物为原料，该类化合物不但有剧毒，更有强烈的爆炸性，给使用、操作和后处理带来不便，使1h-1,2,3-三氮唑的大规模制备受到限制。
另外，邓勇等人(邓勇，沈怡，钟裕国.1h-1,2,3-三氮唑的合成[j].华西药学杂志,2001,16(4):273-275.)还报道了以邻苯二胺为原料，以乙酸为溶剂，经亚硝酸钠重氮化制得苯并三氮唑，然后经高锰酸钾氧化后在150℃下脱羧制得1h-1,2,3-三氮唑。该合成路线的不足之处在于邻苯二胺为剧毒化学品，并且重氮化反应的收率只有75％。
苯并三氮唑是一种价格低廉的商品化试剂，在采用苯并三氮唑制得1,2,3-三唑-4,5-二羧酸，再经脱去羧基制备得到1h-1,2,3-三氮唑的方法中，通常在中性或碱性条件下，采用高锰酸钾作为氧化剂，苯并三氮唑经由氧化开环反应制备得到1,2,3-三唑-4,5-二羧酸，但该过程中，苯并三氮唑反应不充分，收率较低；同时，在1,2,3-三唑-4,5-二羧酸脱去羧基制备得到1h-1,2,3-三氮唑的过程中，常采用有机溶剂，价格昂贵，且具有一定的毒性。
综上所述，1h-1,2,3-三氮唑的现有合成方法存在操作危险，环境污染严重，产品收率低，生产成本高等问题。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种1h-1,2,3-三氮唑的合成方法，以解决现有合成方法产品收率低，污染严重，生产成本高等问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种1h-1,2,3-三氮唑的合成方法，其包括下述步骤：
(a)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的合成
以苯并三氮唑为起始原料，四丁基溴化铵为催化剂，在酸性条件下利用高锰酸钾氧化，得到1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，反应式为：
(b)1h-1,2,3-三氮唑的合成
1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸在n,n-二异丙基乙胺的催化作用下，脱去羧基得到1h-1,2,3-三氮唑，反应式为：
步骤(a)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种。
优选地，步骤(a)中，所述有机溶剂为氯仿。
步骤(a)中，催化剂四丁基溴化铵与苯并三氮唑的摩尔比为0.005～0.015∶1。
步骤(a)中，所述酸性条件为采用盐酸、硫酸或磷酸的水溶液调节反应溶液的ph值至0.5～1.0，优选地，采用质量分数为10％的硫酸水溶液调节溶液的ph至0.5～1.0。
步骤(a)中，苯并三氮唑与高锰酸钾的摩尔比为1∶2.0～2.4。
步骤(b)中，所述溶剂为水，其重量为1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的6～10倍。
步骤(b)中，催化剂n,n-二异丙基乙胺与1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的重量比为2％～5％。
步骤(b)中，脱去羧基的过程在100～110℃回流的条件下进行。
本发明在酸性条件下采用高锰酸钾作为氧化剂，进行苯并三氮唑的氧化开环反应，高锰酸钾中的mno4-还原为mn2+，氧化性强，苯并三氮唑反应更为充分，提高了1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的收率，进而提高了产物1h-1,2,3-三氮唑的收率，并且在采用1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸合成1h-1,2,3-三氮唑的反应中，采用水作为溶剂，在后处理过程中可将水蒸出，循环利用，几乎不产生废水，具有较高的经济效益和环保效益。
本发明采用简单易得的原料，反应条件温和，操作简单，收率高，所得1h-1,2,3-三氮唑产品质量好，反应成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
本发明的1h-1,2,3-三氮唑的合成方法包括下述步骤：
(a)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的合成
以苯并三氮唑为起始原料，四丁基溴化铵为催化剂，在酸性条件下利用高锰酸钾氧化，得到1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，反应式为：
(b)1h-1,2,3-三氮唑的合成
1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸在n,n-二异丙基乙胺的催化作用下，脱去羧基得到1h-1,2,3-三氮唑，反应式为：
实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
(a)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的合成
向3000ml四口瓶中投入360ml氯仿、119.12g(1.0mol)苯并三氮唑和3.22g(0.01mol)四丁基溴化铵，用质量分数为10％的硫酸水溶液调节溶液的ph至0.5～1.0，加热至回流，滴加1738.34g质量分数为20％的高锰酸钾水溶液(高锰酸钾为2.20mol)，滴毕，继续回流反应1h，待采用hplc检测苯并三氮唑残留小于1％时，结束反应，降温到10～20℃。分离出有机层，水层用200ml氯仿萃取，合并有机层，加入1000ml纯水，滴加质量分数为10％的naoh水溶液，调节ph值至7.2～7.5，之后继续搅拌10min，静置30min；分出水层，水层用质量分数为10％的hcl水溶液调节ph至2.0～2.1，之后继续搅拌10min，降温至0～5℃，再搅拌30min，抽滤，将所得滤饼在50℃真空下干燥4h，得到154.05g1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，其摩尔收率为98.07％，熔点为199～201℃。
(b)1h-1,2,3-三氮唑的合成
向2000ml四口瓶中投入1250ml纯水、157.08g(1.0mol)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，加入4.71g(1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸重量的3％)n,n-二异丙基乙胺，常压100～110℃回流至反应液澄清，继续回流1h，待采用hplc检测1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸残留小于1％时，结束反应；过滤，利用水泵减压蒸馏除去滤液中的大部分水后，更换机械泵，高真空减压蒸馏脱水，在四口瓶上安装精馏柱，再减压精馏，得到66.48g1h-1,2,3-三氮唑，其摩尔收率为96.25％，gc纯度为99.56％，熔点为22～23℃，沸点为205～206℃。
实施例2
(a)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的合成
向3000ml四口瓶中投入360ml氯仿、119.12g(1.0mol)苯并三氮唑和1.61g(0.005mol)四丁基溴化铵，用质量分数为10％的硫酸水溶液调节溶液的ph至0.5～1.0，加热至回流，滴加1580.31g质量分数为20％的高锰酸钾水溶液(高锰酸钾为2.0mol)，滴毕，继续回流反应1h，待采用hplc检测苯并三氮唑残留小于1％时，结束反应，降温到10～20℃。分离出有机层，水层用200ml氯仿萃取，合并有机层，加入1000ml纯水，滴加质量分数为10％的naoh水溶液，调节ph值至7.2～7.5，之后继续搅拌10min，静置30min；分出水层，水层用质量分数为10％的hcl水溶液调节ph至2.0～2.1，之后继续搅拌10min，降温至0～5℃，再搅拌30min，抽滤，将所得滤饼在50℃真空下干燥4h，得到143.49g1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，其摩尔收率为91.35％，熔点为199～201℃。
(b)1h-1,2,3-三氮唑的合成
向2000ml四口瓶中投入950ml纯水、157.08g(1.0mol)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，加入3.14g(1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸重量的2％)n,n-二异丙基乙胺，常压100～110℃回流至反应液澄清，继续回流1h，待采用hplc检测1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸残留小于1％时，结束反应；过滤，利用水泵减压蒸馏除去滤液中的大部分水后，更换机械泵，高真空减压蒸馏脱水，在四口瓶上安装精馏柱，再减压精馏，得到65.40g1h-1,2,3-三氮唑，其摩尔收率为94.69％，gc纯度为99.12％，熔点为22～23℃，沸点为205～206℃。
实施例3
(a)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的合成
向3000ml四口瓶中投入360ml氯仿、119.12g(1.0mol)苯并三氮唑和4.83g(0.015mol)四丁基溴化铵，用质量分数为10％的硫酸水溶液调节溶液的ph至0.5～1.0，加热至回流，滴加1896.37g质量分数为20％的高锰酸钾水溶液(高锰酸钾为2.40mol)，滴毕，继续回流反应1h，待采用hplc检测苯并三氮唑残留小于1％时，结束反应，降温到10～20℃。分离出有机层，水层用200ml氯仿萃取，合并有机层，加入1000ml纯水，滴加质量分数为10％的naoh水溶液，调节ph值至7.2～7.5，之后继续搅拌10min，静置30min；分出水层，水层用质量分数为10％的hcl水溶液调节ph至2.0～2.1，之后继续搅拌10min，降温至0～5℃，再搅拌30min，抽滤，将所得滤饼在50℃真空下干燥4h，得到153.77g1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，其摩尔收率为97.89％，熔点为199～201℃。
(b)1h-1,2,3-三氮唑的合成
向2000ml四口瓶中投入1570ml纯水、157.08g(1.0mol)1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，加入7.85g(1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸重量的5％)n,n-二异丙基乙胺，常压100～110℃回流至反应液澄清，继续回流1h，待采用hplc检测1h-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸残留小于1％时，结束反应；过滤，利用水泵减压蒸馏除去滤液中的大部分水后，更换机械泵，高真空减压蒸馏脱水，在四口瓶上安装精馏柱，再减压精馏，得到65.62g1h-1,2,3-三氮唑，其摩尔收率为95.01％，gc纯度为99.26％，熔点为22～23℃，沸点为205～206℃。