一种手性噻嗪类化合物的不对称合成方法与流程

本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种手性噻嗪类化合物的不对称合成方法。

背景技术：

噻嗪类化合物是常用的中效利尿药物，该类药物主要作用为利尿与降压作用。guidotti研究组通过手性拆分的方法得到手性噻嗪类化合物，动物实验研究结果表明右旋对映异构体的活性高于左旋对映异构体(j.pharm.sci.1995,84,937)。但目前市场上的噻嗪类利尿药物如环戊噻二嗪,贝美噻二嗪，氟苄噻二嗪等近20种均为外消旋体。研究手性噻嗪类化合物的不对称合成，为合成手性噻嗪类药物提供适用的方法具有重要意义。

关于手性噻嗪类化合物的不对称合成，到目前为止只有两例子报道：(1)以手性磷酸为催化剂，邻氨基苯磺酰胺与相应的醛为反应物，在室温下反应7天，得到手性噻嗪类化合物，对映选择性可以达到92％(j.am.chem.soc.2008,112,6104)。但该方法使用邻位带较大位阻的手性磷酸(binol-pa)为催化剂(合成繁琐，成本高)，而且反应时间长，不具有应用价值。(2)本研究小组报道以手性噁唑配体与三氟甲磺酸钪的络合物为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成反应得到手性噻嗪类化合物，对映选择性可以达到92％(tetrahedron,2016,72,1573)。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种手性噻嗪类化合物的不对称合成新方法。本发明所述的手性噻嗪类化合物，结构式如下：

所述的x¹、x²、x³、x⁴为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基，酰胺基，c1—c6烷基、c1—c6卤代烷基、c3—c8环烷基、c1—c6烷基氧基、c1—c6烷基氨基、甲酸c1—c6烷基酯基中的任意一种。

r¹、r²、r³基团为氢、c1～c40内的脂肪基团或c6～c60内的芳香基团。

所述的c1～c40内的脂肪基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基或卤素取代的烷基基团；所述的c6～c60内的芳香基团包括苯基，各类取代的苯基，1-萘基，2-萘基，或烷氧基、磺酰基、磺酰胺基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘。

本发明还提供一种手性噻嗪类化合物的不对称的合成方法，该方法以含环戊二烯骨架的手性布朗斯特酸为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成得到手性噻嗪类化合物，具体反应方程式如下：

所述溶剂为硝基甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、三氟甲苯、苯、甲醇、环己烷、正己烷的单一溶剂或者混合物。

所述的手性噻嗪类化合物的不对称合成方法，所述催化剂为含环戊二烯骨架手性布朗斯特酸为催化剂，其结构示例如下(不局限于下列的手性胺或手性醇)：

本发明所提供的手性噻嗪类化合物不对称合成反应条件为：邻氨基苯磺酰胺：醛：催化剂的摩尔比为：10-100:10-100:1，反应物浓度：0.1-2.0mol/l，反应温度-78～20℃，反应时间1-72小时。

本发明为手性噻嗪类化合物的不对称合成提供一种新方法。与已报到的手性磷酸催化剂体系相比，具有如下优点：催化剂廉价易得，可规模化生产，反应时间短，更适合工业化的应用，在手性噻嗪类利尿药物的合成中具有应用前景。

具体实施方法

下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

3-异丁基-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成(实施例1-3)

实施例1：

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(3.9mg,0.004mmol)，邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，异戊醛(20.7mg,0.24mmol)，70mg分子筛和1mltol，-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物46.6mg，产率97％，ee值98％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.46(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.2hz,1h),7.40(d,j＝11.2hz,1h),7.31-7.27(m,1h),6.97(s,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),6.71(dt,j1＝8.0hz,j2＝0.4hz,1h),4.71(s,1h),1.92-1.85(m,1h),1.73-1.66(m,1h),1.62-1.55(m,1h),0.96-0.93(m,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δ＝144.25,133.16,124.20,121.77,116.74,116.45,64.55,42.54,23.91,23.18,22.34.

实施例2：

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp2(3.5mg,0.004mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，异戊醛(20.7mg,0.24mmol)，70mg分子筛和1mltol，-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物45.1mg，产率94％，ee值96％。

实施例3：

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp3(3.2mg,0.004mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，异戊醛(20.7mg,0.24mmol)，70mg分子筛和1mltol，-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物43.2mg，产率90％，ee值89％。

实施例4：3-异丙基-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(3.9mg,0.004mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，异丁醛(17.3mg,0.24mmol)，70mg分子筛和1mltol，-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物41mg，产率91％，ee值93％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.32-7.28(m,1h),6.88-6.84(m,1h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),4.78(dd,j1＝13.6hz,j2＝5.2hz,1h),4.41(s,1h),4.23(d,j＝13.2hz,1h),2.06-1.98(m,1h),1.12(t,j＝7.6hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝142.62,133.31,124.88,122.68,118.96,116.19,70.55,32.11,17.64,16.63.

实施例5：3-新戊基-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(3.9mg,0.004mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，3,3-二甲基丁醛(24mg,0.24mmol)，70mg分子筛和1mltol，-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物33mg，产率65％，ee值94％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.45(s,1h),7.42(d,j＝3.2hz,1h),7.29-7.25(m,1h),6.93(s,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),6.69(t,j＝7.2hz,1h),4.75(t,j＝9.6hz,1h),1.75(dd,j1＝14.4hz,j2＝9.2hz,1h),1.6(dd,j1＝14hz,j1＝2.0hz,1h),0.97(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δ＝144.17,133.18,124.21,121.45,116.72,116.43,64.09,46.89,30.24,30.20.

实施例6：3-环己基-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(3.9mg,0.004mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，环己基甲醛(66mg,0.5mmol)，70mg分子筛和1mltol，-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物49.5mg，产率93％，ee值87％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.46-7.31(m,1h),6.91-6.87(m,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),4.80(dd,j1＝13.2hz,j2＝5.2hz,1h),4.51(s,1h),4.33(d,j＝13.2hz,1h),1.91-1.74(m,6h),1.38-1.15(m,5h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝142.69,133.32,124.89,122.73,118.91,116.27,70.09,41.70,28.16,27.31,26.08,25.71,25.68.

实施例7：3-苯乙基-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(9.8mg,0.01mmol),邻氨基苯磺酰胺(34.4mg,0.2mmol)，苯丙醛(68.6mg,0.5mmol)，70mg分子筛和1mltol，-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物37.5mg，产率65％，ee值93％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.65(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.2hz,1h),7.45-7.38(m,3h),7.34-7.26(m,3h),6.87(dt,j1＝8.0hz,j2＝0.8hz,1h),6.63(d,j＝8.4hz,1h),5.28-5.23(m,1h),4.52(d,j＝12.8hz,2h),3.31(dd,j1＝14.0hz,j2＝4.0hz,1h),2.99(dd,j1＝14.0hz,j2＝8.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝142.38,133.88,133.36,129.56,129.32,127.94,124.73,122.43,119.11,116.42,66.05,40.90.

实施例8:利尿降压药异丁噻嗪的不对称合成

在氮气保护下，往schlenk试管中依次加入pccp1(9.8mg,0.01mmol),4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺(57mg,0.2mmol)，异戊醛(43mg,0.5mmol)，70mg分子筛和1mltol，20℃下反应70小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体目标化合物46.6mg，产率72％，ee值93％。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ＝7.86(s,1h),7.75(s,1h),7.70(d,j＝12.0hz,1h),7.39(s,1h),6.90(s,1h),4.73-4.67(m,1h),4.24(d,j＝13hz,1h),1.83-1.74(m,1h),1.67-1.62(m,1h),1.54-1.49(m,1h),0.86(t,j＝6.3hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,cd3od)δ＝146.8,134.2,128.3,125.7,118.5,117.3,117.1,64.8,64.7,42.0,23.8,23.0,22.1。