技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含哌嗪腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体，药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及含有它们的药物组合物，制备方法及应用。
背景技术：
：
近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升，在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mr(s)a)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(mr(s)e)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(vre)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药之后又一种结构全新的化学全合成抗菌药药物。噁唑烷酮类抗菌药能与细菌核糖体50(s)亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道了2个全新的唑烷酮类抗菌药化合物dup721和dup105，这两个化合物是新型噁唑烷酮类抗菌药的代表。在此基础上，美国普强公司成功研发了第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(linezolid)，该药物于2000年4月在美国批准上市，用于治疗用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(tedizolid)是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国fda批准上市用于治疗皮肤感染。
然而自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题也已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见有人制备含有哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，并对其进行抗菌活性特别是抗耐药菌活性研究。
技术实现要素：
：
本发明目的是提供一种含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，其包括涉及通式(ⅰ)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药，
其中，
r1为氢、氟、氯或三氟甲基；
r2选自-nhcoch3或-oh；
r3为ar、
ar为任意1-3个r4取代的(c5-c10)芳基及杂芳基；
r4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基。
优选地，所述的含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，
r1为氟；
r2选自-nhcoch3。
r3为ar、
ar为任意1-3个r4取代的(c5-c10)芳基及杂芳基；
r4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基。
优选地，所述的含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，
r1为氟；
r2选自-nhcoch3；
r3为ar、
ar为任意1-3个r4取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、咪唑基、三氮唑基、萘基；
r4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基。
更为优选地，所述的含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，
r1为氟；
r2选自-nhcoch3；
r3为ar、
ar为任意1-3个r4取代的苯基、喹啉基；
r4为1-3个相同或不同的选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、烯丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、乙胺基、二甲氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环丙酰氨基、羧基、甲基亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、氨基甲酰基的取代基。
更为优选地，所述的含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，具体为：
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡咯-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(噻吩-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(呋喃-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡啶-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(萘-1-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吲哚-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(苯环-1-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((4-甲基)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((3-氯-4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(3-甲基苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻吩-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-甲氧基苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
所述的含哌嗪腙结构的噁唑烷酮类化合物，所述涉及通式(ⅰ)的的溶剂化物，如乙醇，水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括本发明化合物的外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物，它们具备本发明所述的有用性质。本发明通式ⅰ化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的c-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自n、o和(s)的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、咪唑基、三氮唑基、萘基。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式ⅰ化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的通式ⅰ化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。
由于按照本发明的通式ⅰ的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性，因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下面的合成路线a，b，c，d描述了本发明通式ⅰ的制备，所有的原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式ⅰ化合物，在路线a、路线b、路线c和路线d中，r1为氢、氟、氯和三氟甲基；r4为1-3个相同或不同的选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、烯丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、乙胺基、二甲氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环丙酰氨基、羧基、甲基亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、氨基甲酰基的取代基。
路线a中间体i的合成
路线a中，以r1取代的4-氟硝基苯为起始原料，与哌嗪发生亲核取代得到中间体1-(2-r1-4-硝基苯基)哌嗪(ⅰa)，继而与二碳酸二叔丁酯发生反应制得中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(ⅰb)。在fecl3·6h2o存在下，化合物ⅰb与水合肼发生还原反应制得中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-r1-4-氨基苯基)哌嗪(ⅰc)，经与氯甲酸甲酯发生酰化发生制得中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-r1-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)哌嗪(ⅰd)。在叔丁醇锂存在下，继而与((s))-n-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺发生环合反应制得中间体(s)-1-叔丁氧羰基-4-(2-r1-4-(5-(乙酰氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)哌嗪(ⅰe)。在盐酸甲醇存在下，脱除boc，制得中间体(s)-n-[[3-(3'-r1-4'-(4-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰf)。化合物ⅰf'经亚硝化制得中间体(s)-n-[[3-(3'-r1-4'-(4-亚硝基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰg)。在冰醋酸存在下，继而与锌粉还原制得中间体(s)-n-[[3-(3'-r1-4'-(4-氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰ)。
路线b化合物i-i的合成
路线b中，以芳香醛为起始原料，与中间体i反应制得通式i的化合物i-i。
路线c化合物i-ii的合成
路线c中，以r4取代的苯甲腈为起始原料，在六水合氯化镁存在下，与硫氢化钠反应得到r4取代的硫代苯甲酰胺(c1)，继而与溴代丙酮酸乙酯发生环合反应制得r4取代的2-苯基噻唑-4-羧酸乙酯(c2)。化合物c2与四氢铝锂反应制得r4取代的2-苯基噻唑-4-甲醇(c3)，继而与氯铬酸吡啶嗡盐(pcc)反应得到r4取代的2-苯基噻唑-4-甲醛(iic)。化合物iic与中间体i反应生成通式i的化合物i-ii。
路线d化合物i-iii的合成
路线d中，以r4取代的苯乙酮为起始原料，与dmf反应制得取代的(z)-3-氯-3-苯基丙烯醛(d1)，继而与巯基乙酸乙酯反应生成r4取代的5-苯基噻吩-2-羧酸乙酯(d2)。化合物d2与四氢铝锂反应制得r4取代的5-苯基噻吩-2-甲醇(d3)，继而与氯铬酸吡啶嗡盐(pcc)反应得到r4取代的5-苯基噻吩-2-甲醛(iid)。化合物iid与中间体i反应生成通式i的化合物i-iii。
具体实施方式
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用brukerarx-300测定，质谱用agilent1100lc/m(s)d测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡咯-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
1.1(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(中间体ⅰ)的制备
1.1.1中间体1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(ⅰa)的制备
室温下，将无水哌嗪12.9g(150mmol)溶于80ml乙腈中，向其中缓慢滴加3,4-二氟硝基苯7.95g(50mmol)，滴毕，升温至80℃反应3h。反应毕，将反应液冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入80ml水，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗(2×50ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得黄色固体11.0g，收率97.7％。m(s)(e(s)i)m/z:226.1[m+h]+。
1.1.2中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(ⅰb)的制备
室温下，将2.25g(10mmol)中间体ⅰa溶于10ml二氯甲烷中，向反应液中滴加2.62g(12mmol)二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，升温至40℃反应2h。反应毕，待反应液冷却后依次用饱和碳酸氢钠洗(3×20ml)，饱和食盐水洗(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得黄色固体3.0g，收率92.3％。m(s)(e(s)i)m/z:326.1[m+h]+。
1.1.3中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-氨基苯基)哌嗪(ⅰc)的制备
室温下，将3.5g(10mmol)中间体ⅰb溶于35ml的90％etoh中，升温至70℃，先后加入0.44g(1.5mmol)fecl3·6h2o和0.038g(3mmol)活性炭，搅拌反应10min，再滴加6.73g(100mmol)80％的水合肼，滴毕，升温至90℃反应2h。反应毕，趁热抽滤，将溶剂蒸干得粗品，再向粗品中加入50ml水，平台搅拌0.5h，抽滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得淡黄色固体2.5g，收率78.6％。m(s)(e(s)i)m/z:296.2[m+h]+。
1.1.4中间体1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)哌嗪(ⅰd)的制备
冰浴下，将3.0g(10mmol)中间体ⅰc、2.1g(16mmol)n,n-二异丙基乙胺(dipea)以及30ml二氯甲烷加入到50ml三颈瓶中，控温0℃以下，滴加1.54g(16mmol)氯甲酸甲酯，滴毕，室温反应1.5h。反应毕，减压蒸除溶剂，再向其中加50ml水，平台搅拌0.5h，抽滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得淡黄色固体2.6g，收率72.4％。m(s)(e(s)i)m/z:354.2[m+h]+。
1.1.5中间体(s)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-(5-(乙酰氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)哌嗪(ⅰe)的制备
氮气保护下，将7.0g(20mmol)中间体ⅰd溶于30ml干燥的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，室温下搅拌，再加入4.8g(40mmol)叔丁醇锂，升温至30℃搅拌1h，然后将反应液冷却至5～10℃，滴加1.3g(40mmol)色谱甲醇，搅拌1.5h后，向反应液中缓慢滴加7.6g(40mmol)((s))-n-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的dmf(15ml)溶液，滴毕，室温反应48h。反应毕，冰浴降温至0～5℃，滴加14ml(2eq)的饱和氯化铵水溶液，滴毕，搅拌2h，向反应液中加入50ml水，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机层，用饱和食盐水洗(2×50ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得土黄色固体5.2g，收率59.6％，柱层析纯化后，得黄色固体2.1g。m(s)(e(s)i)m/z:437.2[m+h]+。
1.1.6中间体(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰf)的制备
室温下，将2.2g(5mmol)中间体ⅰe溶于22ml的饱和盐酸甲醇溶液中，升温至30℃搅拌反应1.5h。反应毕，减压蒸除溶剂，得棕色油状物1.4g，收率83.3％。m(s)(e(s)i)m/z:337.2[m+h]+。
1.1.7中间体(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-亚硝基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰg)的制备
冰浴下，将1.0g(3mmol)中间体ⅰf'溶于10ml四氢呋喃中，向其中滴加1.5ml盐酸(3m)，再滴加0.5g(7mmol)亚硝酸钠的3ml水溶液，室温反应5h。反应毕，抽滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得浅棕色固体0.4g，收率36.5％。m(s)(e(s)i)m/z:366.2[m+h]+。
1.1.8中间体(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ⅰ)的制备
冰浴下，将1.1g(3mmol)中间体ⅰg溶于10ml50％冰醋酸溶液中，向反应液中加入0.59g(9mmol)锌粉，继续冰浴下搅拌反应3h。反应毕，抽滤，将滤液减压蒸干，得乳白色油状物，向其中加入30ml乙醚，平台搅拌0.5h，再抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体0.7g，收率66.4％。m(s)(e(s)i)m/z:352.2[m+h]+。
1.2(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡咯-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.095g(1mmol)3-吡咯甲醛溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥得黄色粉末0.30g，收率70.0％。m.p.:213.1～215.1℃,m(s)(e(s)i)m/z:429.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ11.01((s),1h),8.26(t,j＝6.0hz,1h),7.61((s),1h),7.51(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.24～7.06(m,2h),6.74((s),1h),6.22((s),1h),6.03～6.05(m,1h),4.76～4.63(m,1h),4.09(t,j＝12.0hz,1h),3.71(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),3.40(t,j＝8.0hz,2h),3.15～3.17(br,8h),1.83((s),3h).
实施例2(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(噻吩-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以3-噻吩甲醛为原料，按照实施例1中1.2的合成方法制得(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(噻吩-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率69.6％。m.p.:238.4～240.2℃,m(s)(e(s)i)m/z:445.4[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.25(t,j＝8.0hz,1h),7.93((s),1h),7.51(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.42(d,j＝4.0hz,1h),7.21～7.16(m,2h),7.12(t,j＝8.0hz,1h),7.07～7.00(m,1h),4.80～4.64(m,1h),4.08(t,j＝12.0hz,1h),3.70(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),3.40(t,j＝8.0hz,2h),3.14～3.21(br,8h),1.83((s),3h).
实施例3(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(呋喃-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.096g(1mmol)3-呋喃甲醛溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得白色粉末0.3g，收率69.9％。m.p.:223.7～225.6℃,m(s)(e(s)i)m/z:429.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.28(t,j＝6.0hz,1h),7.66((s),1h),7.59((s),1h),7.51(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.26～7.06(m,2h),6.63～6.48(m,2h),4.78～4.63(m,1h),4.09(t,j＝8.9hz,1h),3.71(t,j＝8.7,hz,1h),3.40(t,j＝5.3hz,2h),3.14～3.22(br,8h),1.83((s),3h).
实施例4(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡啶-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以4-吡啶甲醛为原料，按照实施例1中1.2的合成方法制得(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吡啶-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率72.7％。m.p.:213.8～215.6℃,m(s)(e(s)i)m/z:441.5[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.52(d,j＝8.0hz,2h),8.25(t,j＝5.8hz,1h),7.65((s),1h),7.58～7.45(m,3h),7.25～7.09(m,2h),4.77～4.67(m,1h),4.09(t,j＝9.0hz,1h),3.71(t,j＝8.0hz,1h),3.40～3.41(m,2h),3.40～3.31(m,4h),3.23～3.07(m,4h),1.84((s),3h).
实施例5(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(萘-1-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以1-萘甲醛为原料，按照实施例1中1.2的合成方法制得(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(萘-1-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率69.5％。m.p.:189.9～192℃,m(s)(e(s)i)m/z:490.5[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.72(d,j＝8.0hz,1h),8.35((s),1h),8.25(t,j＝5.7hz,1h),7.93(d,j＝8.7hz,1h),7.90～7.80(m,2h),7.61～7.46(m,4h),7.23～7.09(m,2h),4.77～4.65(m,1h),4.08(t,j＝8.9hz,1h),3.70(tj＝8.0hz,1h),3.39～3.40(br,6h),3.19～3.21(br,4h),1.82((s),3h).
实施例6(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(吲哚-3-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.145g(1mmol)3-吲哚甲醛溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得黄色粉末0.34g，收率71.1％。m.p.:221.5～223.4℃,m(s)(e(s)i)m/z:479.6[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ11.26((s),1h),8.24(t,j＝5.8hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.99((s),1h),7.56(d,j＝2.6hz,1h),7.50(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.14～7.15(br,3h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),4.78～4.58(m,1h),4.07(t,j＝8.9hz,1h),3.69(t,j＝8.0,1h),3.39(t,j＝5.5hz,2h),3.18((s),8h),1.82((s),3h).
实施例7(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-(苯环-1-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.106g(1mmol)苯甲醛溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得白色粉末0.3g，收率68.3％。m.p.:216.8～218.8℃,m(s)(e(s)i)m/z:440.3[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.26(t,j＝5.8hz,1h),7.71((s),1h),7.59(d,j＝7.2hz,2h),7.51(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.36(t,j＝7.5hz,2h),7.28(t,j＝7.3hz,1h),7.18～7.20(br,2h),4.78～4.63(m,1h),4.09(t,j＝9.0hz,1h),3.69～3.71(m,1h),3.41(t,j＝5.5hz,2h),3.27(t,j＝5.6hz,4h),3.17(t,j＝5.0hz,4h),1.83((s),3h).
实施例8(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((4-甲基)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.120g(1mmol)4-甲基苯甲醛溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得白色粉末0.32g，收率70.6％。m.p.:261.8～263.1℃,m(s)(e(s)i)m/z:454.4[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24((s),1h),7.66((s),1h),7.47(br,3h),7.16((s),4h),4.69((s),1h),4.07((s),1h),3.69((s),1h),3.39((s),2h),3.18(br,8h),2.28((s),3h),1.82((s),3h).
实施例9(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以4-氟苯甲醛为原料，按照实施例1中1.2的合成方法制得(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率70.0％。m.p.:233.4～235.2℃,m(s)(e(s)i)m/z:458.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24((s),1h),7.71((s),1h),7.61((s),2h),7.49(d,j＝14.8hz,1h),7.30～7.00(m,4h),4.69((s),1h),4.07(t,j＝8.0hz,1h),3.68((s),1h),3.39((s),2h),3.15～3.24(br,8h),1.82((s),3h).
实施例10(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((3-氯-4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以3-氯-4-氟苯甲醛为原料，按照实施例1中1.2的合成方法制得(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((3-氯-4-氟)-1-亚甲基苯基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率69.2％。m.p.:200.3～201.5℃,m(s)(e(s)i)m/z:492.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24(t,j＝5.6hz,1h),7.73(d,j＝7.3hz,1h),7.67((s),1h),7.61～7.52(m,1h),7.47～7.50(br,1h),7.40(t,j＝8.9hz,1h),7.09～7.14(br,2h),4.75～4.61(m,1h),4.07(t,j＝8.0hz,1h),3.67～3.70(m,1h),3.39(t,j＝8.0hz,2h),3.27((s),4h),3.14((s),4h),1.81((s),3h).
实施例11(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
11.1中间体2-苯基噻唑-4-甲醛(iic)的制备
11.1.1中间体硫代苯甲酰胺(c1)的制备
室温下，将4.1g(40mmol)苯甲腈、4.5g(80mmol)硫氢化钠、8.1g(40mmol)六水合氯化镁加入到50mldmf中，室温反应6h。反应毕，将反应液倒入150ml水中，搅拌10min，乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机层，水洗(3×30ml)，饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得浅黄色固体5g，收率91.2％。m(s)(e(s)i)m/z:138.1[m+h]+。
11.1.2中间体2-苯基噻唑-4-羧酸乙酯(c2)的制备
室温下，将4.1g(30mmol)中间体c1加入反应瓶中，加入40ml乙醇，搅拌使溶解，缓慢加入6.44g(33mmol)溴代丙酮酸乙酯，加毕，升温至78℃反应5h。反应毕，减压蒸除溶剂，再加入50ml水，用二氯甲烷萃取(3×40ml)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠洗涤(3×30ml)，饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得黄色油状物4.8g，收率69.0％。m(s)(e(s)i)m/z:234.1[m+h]+。
11.1.3中间体2-苯基噻唑-4-甲醇(c3)的制备
将2.33g(10mmol)中间体c2溶于25ml干燥四氢呋喃中，冰浴下，缓慢分批加入0.57g(15mmol)四氢铝锂，加毕，室温反应1h。反应毕，缓慢加入0.6ml水淬灭反应，再加入0.6ml10％naoh溶液，再加入1.8ml水处理，搅拌0.5h后，抽滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，无水硫酸钠干燥滤液过夜，抽滤，蒸干溶剂，得棕色固体1.4g，收率73.6％。m(s)(e(s)i)m/z:192.1[m+h]+。
11.1.4中间体2-苯基噻唑-4-甲醛(iic)的制备
室温下，将1.9g(10mmol)中间体c3溶于20ml二氯甲烷中，搅拌使溶解，再加入2.58g(12mmol)氯铬酸吡啶嗡盐(pcc)，室温反应1.5h。反应毕，向反应液中加入20ml无水乙醚，搅拌10min，抽滤，少量乙醚洗涤滤饼，再用饱和食盐水洗涤滤液(2×20ml)，分出有机层，蒸干溶剂，得棕色固体0.95g，收率50.3％。m(s)(e(s)i)m/z:190.0[m+h]+。
11.2(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.19g(1mmol)中间体iic溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得土黄色粉末0.33g，收率69.2％。m.p.:210.3～211.8℃,m(s)(e(s)i)m/z:545.2[m+na]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24((s),1h),7.94((s),1h),7.82((s),1h),7.69～7.72(br,1h),7.58(d,j＝4.0hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.35((s),1h),7.27(d,j＝7.3hz,1h),7.22～7.06(m,2h),4.69((s),1h),4.07(t,j＝8.2hz,1h),3.70((s),1h),3.39((s),2h),3.27(br,4h),3.15((s),4h),1.82((s),3h).
实施例12(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(3-甲基苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以3-甲基苯甲腈为原料，按实施例11中11.1的合成方法合成关键中间体，再按照实施例11中11.2的方法合成(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(3-甲基苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率69.2％。m.p.:240.3～241.5℃,m(s)(e(s)i)m/z:559.1[m+na]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.27((s),1h),7.87～7.63(m,2h),7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.45～7.28(m,2h),7.10～7.18(br,3h),4.71((s),1h),4.09((s),1h),3.71((s),1h),3.40((s),2h),3.35～3.05(m,8h),2.31～2.39(br,3h),1.83((s),3h).
实施例13(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以4-氟苯甲腈为原料，按实施例11中11.1的合成方法合成关键中间体，再按照实施例11中11.2的方法合成(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率61.1％。m.p.:220.3～221.6℃,m(s)(e(s)i)m/z:540.9[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.27((s),1h),8.01((s),1h),7.86～7.68(m,1h),7.61～7.63(br,1h),7.49～7.53(br,1h),7.36(t,j＝8.0hz,1h),7.16(br,3h),4.71((s),1h),4.09(t,j＝8.0hz,1h),3.71((s),1h),3.40((s),2h),3.21(br,8h),1.83((s),3h).
实施例14(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以2,4-二氟苯甲腈为原料，按实施例11中11.1的合成方法合成关键中间体，再按照实施例11中11.2的方法合成(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻唑)-4-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率60.9％。m.p.:202.3～203.1℃,m(s)(e(s)i)m/z:558.9[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.27((s),1h),7.85(br,1h),7.79～7.63(m,1h),7.51(d,j＝14.6hz,1h),7.38～7.25(m,1h),7.16(br,3h),4.71((s),1h),4.09(t,j＝8.0hz,1h),3.71(t,j＝8.0hz,1h),3.40((s),2h),3.24(br,8h),1.83((s),3h).
实施例15(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻吩-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
15.1中间体5-苯基噻吩-2-甲醛(iid)的制备
15.1.1中间体(z)-3-氯-3-苯基丙烯醛(d1)的制备
于冰浴下，将18.4g(120mmol)三氯氧磷滴加至70ml干燥的dmf中，保持温度不超过20℃，滴毕搅拌20min，向其中滴加25ml含有3.6g(30mmol)苯乙酮的dmf溶液，滴毕，升温至70℃反应2h。反应毕，待反应液冷却至室温，倒入100ml20％醋酸钠溶液中，充分搅拌，再用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机层，水洗有机层(3×40ml)，饱和食盐水洗(2×40ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得黄色油状物4.8g，收率96.1％。m(s)(e(s)i)m/z:167.5[m+h]+。
15.1.2中间体5-苯基噻吩-2-羧酸乙酯(d2)的制备
室温下，将0.46g(20mmol)钠加到40ml甲醇中，搅拌至全溶，滴加2.4g(20mmol)巯基乙酸乙酯，滴毕，室温搅拌0.5h后，将3.33g(20mmol)中间体d1加入反应液中，加毕，室温反应1h后，再将0.46g(20mmol)钠加到反应液中，加毕，室温反应1h。反应毕，抽滤，滤饼用少量水淋洗，滤饼干燥得黄色固体3.2g，收率69.0％。m(s)(e(s)i)m/z:232.1[m+h]+。
15.1.3中间体5-苯基噻吩-2-甲醇(d3)的制备
将2.32g(10mmol)中间体d2溶于25ml干燥四氢呋喃中，冰浴下，缓慢分批加入0.57g(15mmol)四氢铝锂，室温反应1h。反应毕，缓慢加入0.6ml水，再加入0.6ml10％naoh溶液，再加入1.8ml水处理，搅拌0.5h后，抽滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，无水硫酸钠干燥滤液，抽滤，蒸干溶剂，得黄色固体1.4g，收率73.7％。m(s)(e(s)i)m/z:191.1[m+h]+。
15.1.4中间体5-苯基噻吩-2-甲醛(iid)的制备
室温下，将1.91g(10mmol)中间体d3溶于20ml二氯甲烷中，搅拌使溶解，再加入2.58g(12mmol)氯铬酸吡啶嗡盐(pcc)，室温反应1.5h。反应毕，向反应液中加入20ml无水乙醚，搅拌10min，抽滤，少量乙醚洗涤滤饼，再用饱和食盐水洗涤滤液(2×20ml)，分出有机层，蒸干溶剂，得棕色固体0.95g，收率50.3％。m(s)(e(s)i)m/z:189.0[m+h]+。
15.2(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-苯基噻吩-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
室温下，将0.19g(1mmol)中间体iid溶于5ml无水乙醇中，升温至78℃，加入1滴冰醋酸，反应0.5h后，再加入0.35g(1mmol)中间体ⅰ，继续反应4h。反应毕，待反应液自然冷却，静置至固体完全析出，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，干燥制得黄色粉末0.33g，收率63.3％。m.p.:210.3～212.1℃,m(s)(e(s)i)m/z:522.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.26(t,j＝5.7hz,1h),7.90((s),1h),7.65(d,j＝7.5hz,2h),7.50(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.44(d,j＝3.6hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,2h),7.29(t,j＝7.2hz,1h),7.14(br,3h),4.78～4.57(m,1h),4.07(t,j＝8.0hz,1h),3.79～3.62(m,1h),3.39(t,j＝8.0hz,2h),3.15～3.24(br,4h),3.15((s),4h),1.81((s),3h).
实施例16(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-甲氧基苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以4-甲氧基苯乙酮为原料，按照实施例15中15.1的方法合成关键中间体，再按照实施例15中15.2的方法合成(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-甲氧基苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率61.7％。m.p.:195.2～197℃,m(s)(e(s)i)m/z:552.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24(t,j＝5.6hz,1h),7.87((s),1h),7.59(d,j＝8.0hz2h),7.50(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.30(d,j＝3.6hz,1h),7.17(br,1h),7.11(br,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),4.77～4.63(m,1h),4.07(t,j＝8.0hz,1h),3.77((s),3h),3.73～3.63(m,1h),3.39(t,j＝8.0hz,2h),3.13～3.39(br,8h),1.82((s),3h).
实施例17(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以4-氟苯乙酮为原料，按照实施例15中15.1的方法合成关键中间体，再按照实施例15中15.2的方法合成(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(4-氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率63.2％。m.p.:218.5～220.4℃,m(s)(e(s)i)m/z:540.2[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24(t,j＝5.7hz,1h),7.89((s),1h),7.68～7.70(m,2h),7.50(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),7.41(d,j＝3.7hz,1h),7.23(t,j＝8.8hz,2h),7.14(br,3h),4.76～4.61(m,1h),4.07(t,j＝8.0hz,1h),3.67～3.70(m,1h),3.39(t,j＝8.0hz,2h),3.14～3.39(br,8h),1.82((s),3h).
实施例18(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
以2,4-二氟苯乙酮为原料，按照实施例15中15.1的方法合成关键中间体，再按照实施例15中15.2的方法合成n-[[3-(3'-氟-4'-(4-((2-(2,4-二氟苯基)噻吩)-5-亚甲基)氨基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率61.0％。m.p.:221.5～223℃,m(s)(e(s)i)m/z:558.1[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dm(s)o-d6)δ8.24(t,j＝5.5hz,1h),7.91((s),1h),7.87～7.77(m,1h),7.55～7.43(m,2h),7.36～7.39(br,1h),7.09～7.15(br,4h),4.76～4.63(m,1h),4.07(t,j＝8.9hz,1h),3.77～3.62(m,1h),3.39(t,j＝5.3hz,2h),3.24((s),4h),3.14((s),4h),1.81((s),3h).
实施例19实施例1化合物片剂(250mg/片)的制备
取实施例1化合物250g、淀粉30g、2％hpmc水溶液80ml、羧甲基淀粉钠15g、硬脂酸镁2g，按照以下步骤：
a、配制2％hpmc水溶液适量，备用；
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用；
c、按处方量称取原、辅料，将实施例1化合物、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％hpmc溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒；
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒；测定含量，计算片重；
e、选用10mm浅凹型冲头压片，制得1000片；
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例20实施例2化合物胶囊(125mg/粒)的制备
取如下组分：实施例2化合物125g、淀粉15g、乳糖15g、2％hpmc水溶液约40ml、羧甲基淀粉钠7.5g、硬脂酸镁1g。按照以下步骤进行：
a、配制2％hpmc溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料，将实施例2化合物、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入2％hpmc溶液制软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算装量。
e、选用2#胶囊壳灌装颗粒，得胶囊1000粒。
f、将胶囊剂抛光、除尘。
g、成品检验，合格后，包装入库。
实施例21实施例3化合物分散片(250mg/粒)的制备
取如下组分：实施例3化合物250g、预胶化淀粉50g、微晶纤维素50g、羧甲基淀粉钠20g、2％hpmc水溶液约90ml、微粉硅胶20g、甜叶菊糖甙18g、硬脂酸镁2g，按照如下步骤进行制备：
a、配制2％hpmc溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将实施例4化合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甜叶菊糖甙混合均匀后，加入2％hpmc溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥3小时，干燥后稍放凉，加入微粉硅胶、硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算片重。
e、选用11mm浅凹型冲头压片，得1000片。
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例22实施例4化合物氯化钠注射液(100ml∶250mg)的制备
取如下组分：实施例4化合物250g、氯化钠825g、枸椽酸6.5g、注射用水加至100l，按照以下步骤进行：
a、称取处方量的实施例4化合物、氯化钠和枸椽酸。
b、将主、辅料溶于约占配制总量90％的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。
c、加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。
d、用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。
实施例22对本发明的化合物进行体外抗菌活性研究
结果：供试样品除菌后用m-h肉汤对倍稀释成一系列浓度，最高浓度为128mg/l。在96微孔稀释板每排第12孔中加入100μlm-h肉汤培养基作为空白对照，第11孔加入50μlm-h肉汤，按照从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50μl样品供试液。
挑取适量受试菌及标准菌株接种在适合其生长的mueller-hinton(m-h)营养肉汤培养基中，于37℃培养16-18h，生长后的菌液用生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准，再用m-h肉汤1∶100稀释，此液作为供试菌液。然后在第1～11孔接种50μl试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37℃培养18-20h。
在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(mic)。试验结果见表1。
表1为部分实施例化合物对革兰氏阳性球菌的活性
mic：ug/ml
注：mr(s)a为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，mssa为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，ldz-r1为利奈唑胺耐药的粪肠球菌，vre为万古霉素耐药的屎肠球菌。
初步的体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑胺更为优良的抗菌活性，并且对耐药菌抗菌活性显著。