本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种端氨基聚乙二醇羟基的制备方法。
背景技术：
聚乙二醇（peg）是由乙醇单体聚合而成的线性高分子，结构式为ho(och2ch2)oh。目前广泛用来修饰多肽、蛋白质、脂质体、纳米粒等药物和载体。在聚乙二醇的修饰过程中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。其中异双官能团的聚乙二醇衍生物，即携带不同端基的peg，扩大了聚乙二醇的应用范围，使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向递药等多方面均具有广阔的应用前景。特别是含有端氨基的peg衍生物可作为重要的中间产物，以制备更多的异双官能团peg衍生物，在高分子合成、靶向药物释放系统等领域有重要的应用前景。
现有技术中，通常是采用磺酰化、氨基转换法反应制备得到一端为氨基一端为羟基的异官能团聚乙二醇衍生物。该反应涉及peg-diol的单磺酰化，peg-diol含有2个对称性的端羟基，制备对称性二醇的但取代产物一直是化学合成的一个难点。peg的磺酰化法通常是利用弱碱吡啶或三乙胺作为催化剂进行反应，但是反应条件较为苛刻，而且后处理麻烦。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明采用了一种新的制备方法，该方法通过氧化银和碘化钾催化系统来进行peg-diol的单磺酰化。该方法不仅条件温和，操作简单，而且不生成含氯杂质，后处理非常简便，是在中性条件下来制备对称性二醇单磺酰化的有效方法。
该聚乙二醇氨基的制备方法，包括以下步骤：1）将双羟基peg置于容器中加入有机溶剂进行溶解，再依次加入碘化银，rcl,其中所述双羟基peg、碘化银、rcl的摩尔比为：1:2~3:1~2.5，反应4~5h，反应液进行过滤，洗涤，干燥得到tso-peg-oh粗品；
2）将得到的tso-peg-oh粗品溶于氨水中，加入卤化胺，搅拌后，萃取，收集有机层，干燥得到nh2-peg-oh产物。
进一步地，所述步骤1）中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种。
进一步地，所述步骤1）中的由peg制得tso-peg-oh粗品的反应是在温度为18~26℃的条件下进行的。
进一步地，所述步骤1）中反应液是通过硅藻土进行过滤，过量二氯甲烷进行洗涤，并通过旋转蒸发法除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品。
进一步地，所述步骤2）中的卤化胺为氯化铵。
进一步地，所述步骤2）中氨水的浓度为20%~25%.
进一步地，所述步骤2）中的搅拌过程是是在35℃~50℃条件下通过磁力搅拌器搅拌12~24h进行。
同现有技术相比，本发明在实现制备nh2-peg-oh的过程中，具有以下有益效果：
1.反应条件温和，且不生成含氯杂质，后处理非常方便；
2.该反应选择性高，操作简便。
具体实施方式
一种聚乙二醇氨基的制备方法，包括以下步骤：1）将双羟基peg置于容器中加入有机溶剂进行溶解，再依次加入碘化银，对甲苯磺酰氯,其中所述双羟基peg、碘化银、对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:2~3:1~2.5，于18~26℃的条件下反应4~5h，将反应液通过硅藻土进行过滤，过量二氯甲烷进行洗涤，并通过旋转蒸发法除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；2）将得到的tso-peg-oh粗品溶于浓度为20%~25%的氨水中，加入氯化铵，通过磁力搅拌器搅拌12~24h后，萃取，收集有机层，干燥得到nh2-peg-oh产物；有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种。
实施例1：
1.称取2gpeg500置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.24g碘化银，再加入0.20g对甲苯磺酰氯，18℃条件下磁力搅拌5h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于20%的氨水中，加入2.72g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.65g，产率：80%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.664（t，j＝4.0hz，2h）；3.640～3.570(m，10h)；2.786(s，2h)。
实施例2：
1.称取2gpeg2000置于容器中，加30ml四氢呋喃溶解，加入0.47g碘化银，再加入0.20g对甲苯磺酰氯，26℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于25%的氨水中，加入0.69g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.7g，产率：85%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.698（t，j＝4.0hz，2h）；3.640～3.570(m，44h)；2.683(s，2h)。
实施例3：
1.称取2gpeg5000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入1.0g碘化银，再加入1.5g对甲苯磺酰氯，25℃条件下磁力搅拌4.5h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于23%的氨水中，加入0.28g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.7g，产率：85%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.678（t，j＝4.0hz，2h）；3.633～3.579(m，112h)；2.642(s，2h)。
实施例4：
1.称取2gpeg10000置于容器中，加30ml氯仿溶解，加入0.1g碘化银，再加入0.05g对甲苯磺酰氯，25℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于22%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：88%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.683～3.592(m，228h)；2.604(s，2h)。
实施例4：
1.称取4gpeg20000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.1g碘化银，再加入0.05g对甲苯磺酰氯，20℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于20%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：89%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.638～3.683(m，454h)；2.674(s，2h)。
实施例5：
1.称取4gpeg2000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.46g碘化银，再加入0.19g对甲苯磺酰氯，23℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于25%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：85%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.628～3.593(m，454h)；2.690(s，2h)。
实施例6：
1.称取4gpeg2000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.7g碘化银，再加入0.47g对甲苯磺酰氯，24℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于25%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：90%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.618～3.583(m，454h)；2.655(s，2h)。
实施例7：
1.称取4gpeg2000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.47g碘化银，再加入0.48g对甲苯磺酰氯，22℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于20%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：87%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.608～3.581(m，454h)；2.694(s，2h)。
实施例8：
1.称取4gpeg2000置于容器中，加30ml二氯甲烷溶解，加入0.7g碘化银，再加入0.19g对甲苯磺酰氯，20℃条件下磁力搅拌4h,将反应液经硅藻土过滤，过量二氯甲烷洗涤，旋转蒸发除掉溶剂得到tso-peg-oh粗品；
2.将该粗品溶于23%的氨水中，加入0.14g氯化铵，35℃条件下磁力搅拌器12h，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发得到nh2-peg-oh粗品产物。先采用硅胶柱层析对产物进行分离纯化，然后用冰乙醚重结晶，得到纯品1.8g，产率：88%。白色固体。核磁数据如下：1hnmr（400mhz，cdcl3）：δ：3.638～3.576(m，454h)；2.664(s，2h)。