本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及ⅱ型糖尿病治疗药物米格列醇的中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法。
背景技术：
糖尿病是最为常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病,主要分为i型糖尿病和ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,nidd)。其中,又以ⅱ型糖尿病为主。目前糖尿病的治疗手段主要包括:饮食治疗、运动治疗、口服降糖药物及皮下注射胰岛素等。常用的治疗ⅱ型糖尿病药物主要有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类等。磺酰脲类主要是刺激b细胞释放胰岛素,但该类药物副作用较大,可引起低血糖、胃肠反应、腹痛、肝损坏及严重的体重增加。双胍类主要是促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用,抑制糖异生作用,其对肝肾疾病患者易引起乳酸性酸中毒。α-葡萄糖营酶抑制剂类有多种药理活性,降糖效果显著,副作用小,是治疗ⅱ型糖尿病的高效、安全药物。
作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇(miglitol)能竞争性抑制α-葡糖苷酶,减少糖类化合物的代谢,降低糖类在小肠的吸收,从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效,且一般耐受性良好,己成为治疗ⅱ型糖尿病的首选药物。
米格列醇(miglitol)是拜耳公司在1997年度上市的新型抗糖尿病药物。它是从杆菌肉汤培养基中发现的一种新型肠道α-葡萄苷酶抑制剂,是1-脱氧野尻霉素的母体修饰产物,属于n-取代-1-脱氧野尻霉素类型,结构与葡萄糖相似。化学名为1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇；熔点：146℃，旋光度[α]d20=-8(c,1,ch3oh),结构式如下：
目前已报道的米格列醇合成工艺主要有：
1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇(结构式如式1所示)作为合成米格列醇的关键中间体，其工艺条件、成本预算、产品收率及纯度对米格列醇的合成起着至关重要的作用。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种新的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备
在高压反应釜中加入葡萄糖、乙醇胺和醇类溶剂，在固体催化剂作用下，进行加成、消除和催化氢化反应，经压滤除去催化剂得到含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液，该步反应终点的确定可以采用如下方法：可用目测尿糖试纸(试纸检测为阴性)或tlc(正丁醇：乙酸：水=3:2:2,茚三酮显色)，也可用hplc检测，葡萄糖消失时为反应终点；
2）1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的精制
向步骤1）得到的含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液中补加醇类溶剂，加热析晶，经抽滤、洗涤、真空干燥，得到1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的葡萄糖为d-葡萄糖。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的高压反应釜的反应压力为2~2.5mpa。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的固体催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳中的一种。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的葡萄糖、乙醇胺的投料摩尔比为1：1～1.03，葡萄糖和固体催化剂的投料重量比为1:0.06-0.1，优选为1:0.08。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的反应温度为55～58℃，反应时间为3～4小时。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合物，优选为无水乙醇，葡萄糖的重量与醇类溶剂的体积比为1：4-6，重量单位为g，体积单位为ml。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤2）中补加的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种混合物，其加入量与1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液的体积比为1：2-4，优选为1：3。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤2）中的析晶温度为4-6℃，优选为5℃，析晶时间为1.5-2.5小时，优选为2小时。
所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤2）中的真空干燥箱温度为25～45℃，真空度大于0.10mpa。
反正方程式如下：
通过采用上述方法，本发明通过选用葡萄糖和乙醇胺为原料，在醇类溶剂和氢气下进行催化氢化反应，然后经压滤、结晶、抽滤、洗涤、真空干燥得1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体，其反应时间3~4小时，温度65~75℃，收率达98%以上，纯度大于99%(hplc检测)，本发明所用试剂绿色环保，反应原子经济性高，反应收率高，操作简单方便，适用于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在1l高压反应釜中，加入100克d-(+)-葡萄糖、30克乙醇胺、4克雷尼镍，加入500毫升乙醇，压力2.5mpa，升温至55℃，反应3小时，降温至40℃，压滤除去雷尼镍，得到含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液；
向含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液中补加200毫升乙醇，5℃下结晶2小时，抽滤，洗涤，滤饼真空干燥12小时(温度为25℃～45℃，真空度大于0.10mpa)，得到白色粉末状1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体123.3克，收率98.2%，纯度99%(hplc检测)。
1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体的图谱表征：1hnmr(600mhz,d2o-d6)δ:3.80~3.85(m,1h),3.71~3.77(m,1h),3.66~3.71(m,2h),2.59~3.65(m,2h),3.52~3.59(m,2h),2.59~2.73(m,4h);13cnmr(100mhz,d2o-d6)δ:71.15,71.05,70.95,70.71,62.83,60.17,50.28,49.93;ms(esi):m/z=226.1[m+h]+。
实施例2
在1l高压反应釜中，加入100克d-(+)-葡萄糖、35克乙醇胺、4克10%铂碳(含水50%)，加入500毫升甲醇，压力2mpa，升温至58℃，反应3.5小时，降温至40℃，压滤除去铂碳，得到含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液。
向含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液中补加250毫升乙醇，5℃下结晶2小时，抽滤，洗涤，滤饼真空干燥12小时(温度为25℃～45℃，真空度大于0.10mpa)，得到白色粉末状1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体124.1克，收率98.9%，纯度99%(hplc检测)。
实施例3
在1l高压反应釜中，加入100克d-(+)-葡萄糖、35克乙醇胺、8克5%pd/c(含水50%)，加入500毫升异丙醇醇，压力2.5mpa，升温至56℃，反应3小时，降温至40℃，压滤除去钯碳，得到含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液。
向含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇的滤液中补加150毫升乙醇，5℃下结晶3小时，抽滤，滤饼真空干燥12小时(温度为25℃～45℃，真空度大于0.10mpa)，得到白色粉末状1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-d-葡萄糖醇晶体123.7克，收率98.5%，纯度99%(hplc检测)。