本发明属于化学合成
技术领域：
，本发明涉及一种通过异硫氰酸酯与2-磺酰烷基苯酚合成苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的合成方法。
背景技术：
杂环化合物因具有广泛的生物活性而成为药物研究领域研发的热点，其中噁嗪-2-硫酮属于一类含有氮、氧、硫杂原子的多环化合物，该类化合物具有抗癌、抗肿瘤、镇痛、杀虫和杀菌等生物活性。例如，非类固醇的合成孕激素tanaproget，在2010年进入二期临床试验，未来可能用作有效避孕药。但是，目前对于噁嗪-2-硫酮的合成方法，包括利用对应的噁嗪-2-酮为底物及lawesson试剂进行取代反应(bioorg.med.chem.lett.2003,13,1313-1316)，或利用有机锂催化异硫氰酸苯酯进行分子内亲核取代(newj.chem.,2017,41,7824-7835)。2015年，kazuhirokobayashi等人利用2-(1-异硫氰酸烷基酯)苯酚，在温和条件下进行分子内环化，生成苯并噁嗪-2-硫酮(heterocycles,2016,93,63-74)。虽然该反应可以有效的合成苯并噁嗪-2-硫酮，但是为了便于反应进行，而采取分子内环化的合成策略导致底物相对有限；并且底物2-(1-异硫氰酸烷基酯)苯酚通过五步合成过程操作复杂。异硫氰酸酯可参与多种有机反应，用于合成多种类型的含硫、氮、氧的化合物特别是杂环化合物。异硫氰酸酯分子中位于-n＝c＝s中的c有高度的亲电性，能够与亲核试剂发生亲核加成反应。例如上述合成方案中，异硫氰酸酯基发生分子内亲核加成环化反应。由于异硫氰酸酯的经典反应模式局限于亲核加成反应，并应用于含有糖基杂环的天然产物及其类似物的全合成，限制了异硫氰酸酯在药物化工领域的发展。邻亚甲基苯醌(o-qms)是一种瞬态的、反应活性很高的活泼中间体，它有两种典型的存在形式：双自由基物质或极化两性离子。但是，o-qms参与的催化不对称[4+2]环加成反应难点不仅在于其短暂的寿命，还包括催化剂和o-qms作用太弱不足以促使反应发生。并且，目前o-qms的多种生成机制中，lewis酸和酸催化取代基离去操作方法简便，应用范围广泛，但是含有酸敏功能基团(如酚羟基)的o-qms前体并不适用于这些酸性催化剂。因此，在中性或弱碱性条件下，将含有羟基等基团的化合物进行消除反应生成o-qms，可以有效拓展o-qms参与的合成反应类型。因此，为了实现苯并噁嗪-2-硫酮化合物的高效合成，并且拓展异硫氰酸酯和o-qms的反应方法学的应用，需要一种新的苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮化合物合成转化的策略。技术实现要素：本发明的目的在于提供通过异硫氰酸酯与2-磺酰烷基苯酚合成苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的合成方法。本发明操作简单实用，产率好，且反应具有绿色经济性，对环境友好。本发明所提供的合成方法，具体为：2-磺酰烷基苯酚与异硫氰酸酯，在碱性试剂作用下，反应生成所述苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮。上述苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮为式ⅰ所示化合物：式ⅰ中，虚线表示任选的单键；r1选自甲基、甲氧基、卤素中任意一种；并且r2、r3各自独立地选自c1-c3烷基、苯乙基、苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、卤素取代苯基、c1-c3烷基取代苯基、c1-c3烷氧基取代苯基中任意一种。上述2-磺酰烷基苯酚为式ⅱ所示化合物，上述异硫氰酸酯为式ⅲ所示化合物：式ⅱ、式ⅲ中，虚线表示任选的单键；r1选自甲基、甲氧基、卤素中任意一种；并且r2、r3各自独立地选自c1-c3烷基、苯乙基、苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、卤素取代苯基、c1-c3烷基取代苯基、c1-c3烷氧基取代苯基中任意一种。上述碱性试剂为碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍中任意一种。上述反应在溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷中任意一种。上述2-磺酰烷基苯酚与异硫氰酸酯的摩尔比为2:3。上述碱性试剂与2-磺酰烷基苯酚的摩尔比为2.5:1；所述溶剂的用量为每摩尔2-磺酰烷基苯酚添加10l溶剂。上述反应在25℃条件下进行。上述反应时间为1-16h。本发明提供一种通过异硫氰酸酯与2-磺酰烷基苯酚合成苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的合成方法，具体包括以下步骤：将2-磺酰烷基苯酚0.2mmol加入到2ml溶剂中，随后向溶剂中加入异硫氰酸酯0.3mmol和碱性试剂0.5mmol；控制体系温度为室温25℃，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全；待反应12h后，利用硅胶柱分离溶液中反应产物，经过旋蒸浓缩之后得到产物。本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。这些异构体包括这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。本发明的技术方案取得了如下有益效果：碱性条件下，2-磺酰烷基苯酚脱去对甲苯磺酰基原位生成o-qms，与异硫氰酸酯发生[4+2]环加成反应。该反应因异硫氰酸酯为强缺电子体系，发生逆电子需求杂diels-alder反应的难度很大，而是经历一种串联环化反应。由于异硫氰酸酯的性质受取代基效应影响很大，不同取代基导致反应获得不同的产物，而并非仅为苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮。具体表述如下：首先，2-磺酰烷基苯酚脱去对甲苯磺酰基原位生成o-qms，然后o-qms的氧原子进攻异硫氰酸酯的缺电中心碳，形成两种共振的过渡态两性离子ts2及ts2＇,当r为甲氧基、甲基、氟、氯、溴及三氟甲基取代苯基时，以ts2的形式生成产物3；当r为对硝基苯基时，以ts2＇的形式生成产物4；当r为对氰基苯基时，两种形式均存在，即得到混合产物。但是，当r为酯基时，并未经历o-qms，而是酚羟基直接作为亲核试剂对异硫氰酸酯进行加成反应，生成产物5。本发明发展了一种在弱碱性条件下利用2-磺酰烷基苯酚合成苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的合成方法。利用2-磺酰烷基苯酚和异硫氰酸酯作为底物，利用一步法合成含有氮、氧、硫杂环结构的多官能团苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮。该方法反应底物方便易得，底物普适性好，且底物取代基的位置对反应产率没有明显的影响。碱性试剂简单易得，操作方便，经济高效；反应活性较高，原料转化完全；产物分离方便，且反应具有绿色经济性，对环境友好。具体实施方式通过以下实施例提供的具体实施方案，对本发明的上述内容进行进一步详细说明，对于本研究领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1取0.2mmol的2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚于反应瓶中，依次加入2ml溶剂，0.3mmol异硫氰酸苯酯，最后再加入0.5mmol碱性试剂。控制体系温度25℃，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，将纯化后的产品旋蒸得目标产物。利用上述反应式，设立10组平行试验组，使用不同的碱性试剂、溶剂和反应时间。碱性试剂分别为碳酸铯cs2co3、碳酸钾k2co3、三乙胺tea、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯dbu、四甲基胍tmg。溶剂分别为二氯甲烷dcm、四氢呋喃thf、二恶烷dioxane。试验组具体使用的碱性试剂、溶剂种类和浓度如表1所示：表1.2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚与异硫氰酸苯酯反应产率表序号碱性试剂溶剂反应时间(h)产率(％)1cs2co3dcm12922cs2co3dioxane12863cs2co3thf12794teadcm12635dbudcm12546tmgdcm12627k2co3dcm12758cs2co3dcm1199cs2co3dcm87210cs2co3dcm1680注：产率为分离产率。根据以上平行试验结果分析，缩减或增加反应时间会导致反应物产率降低，在反应中选用金属盐试剂和有机碱性试剂均能获得较高的目的产物产率。实施例2按照实施例1的操作步骤与试剂用量，反应体系中，2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚分别与4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、异硫氰酰甲酸乙酯反应，碱性试剂为用量0.5mmol碳酸铯，以2mldcm作溶剂，在25℃温度下持续搅拌反应，经过12h结束反应。根据以上试验结果分析，反应原料之一为具有不同电性取代基的异硫氰酸酯，反应过程中其与o-qms进行[4+2]环加成获得的了不同的加成产物，苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的产率会显著降低。下列实施例3-16中，按照实施例1的操作步骤，反应体系中，原料1-磺酰烷基苯酚与异硫氰酸酯分别为0.2mmol、0.3mmol，碱性试剂为用量0.5mmol碳酸铯，以2mldcm作溶剂，在25℃温度下持续搅拌反应，经过12h结束反应。实施例3原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c20h15nos分子量：318.4126结构式：产率：92％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,8h),7.21–7.14(m,3h),7.04(d,j＝7.1hz,3h),5.69(s,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.9,147.9,143.8,140.2,129.6,129.5,129.2,128.9,128.5,127.6,127.4,126.2,125.5,121.8,116.5,67.1.hrms(esi)calcdforc20h15nos[m+h]+:318.4121,found:318.4126.实施例4原料：4-甲基-2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4386结构式：产率：81％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.30(m,6h),7.21-7.15(m,4h),7.02(s,2h),6.81(s,1h),5.63(s,1h),2.28(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝183.1,146.0,143.9,140.3,135.3,130.2,129.5,129.2,128.9,128.4,127.6,127.4,126.3,121.4,116.2,67.2,20.8.hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4381,found:332.4386.实施例5原料：2-甲氧基-6-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c21h17no2s分子量：348.4386结构式：产率：62％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31-7.26(m,6h),7.20(s,2h),7.08–7.02(m,3h),6.90(d,j＝8.0hz,1h),6.58(d,j＝7.6hz,1h),5.65(s,1h),3.94(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.5,147.0,143.8,140.1,137.6,129.4,129.1,128.8,128.3,127.5,127.2,125.5,122.8,117.0,111.5,66.9,56.0.hrms(esi)calcdforc21h17no2s[m+h]+:348.4381,found:348.4386.实施例6原料：4-氯-2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c20h14clnos分子量：352.8577结构式：产率：71％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.30(m,7h),7.26(d,j＝3.2hz,1h),7.16(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),7.00(d,j＝2.2hz,3h),5.62(s,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.4,146.4,143.6,139.5,130.5,129.7,129.6,129.4,129.2,128.6,127.5,127.3,126.0,123.3,118.0,66.7.hrms(esi)calcdforc20h14clnos[m+h]+:352.8572,found:352.8577.实施例7原料：2-(α-间甲基苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4392结构式：产率：83％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.28(m,5h),7.21–7.10(m,3h),7.02(d,j＝7.2hz,3h),6.96(d,j＝8.7hz,2h),5.62(s,1h),2.29(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4387,found:332.4392.实施例8原料：2-(α-对苯甲氧基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c21h17no2s分子量：348.4386结构式：产率：86％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.32–7.14(m,5h),7.04(t,j＝7.2hz,1h),6.96(d,j＝8.7hz,2h),6.90(d,j＝7.7hz,3h),6.72(d,j＝8.6hz,2h),5.55(s,1h),3.67(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h17no2s[m+h]+:348.4381,found:348.4386.实施例9原料：2-(α-邻甲基苯基对甲苯磺酰基)苯酚，异硫氰酸苯酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4392结构式：产率：71％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.36–7.28(m,5h),7.24–7.14(m,4h),7.14–7.02(m,3h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.05(s,1h),1.97(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4387,found:332.4392.实施例10原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，对甲苯异硫氰酸酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4392结构式：产率：83％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.27(m,5h),7.22–7.09(m,5h),7.01(d,j＝7.5hz,1h),6.89(d,j＝7.0hz,2h),5.65(s,1h),2.34(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝183.0,147.9,141.3,140.3,138.5,130.2,129.5,129.2,128.9,127.4,127.2,126.2,125.4,121.8,116.5,67.1,21.2.hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4387,found:332.4392.实施例11原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，间甲苯异硫氰酸酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4392结构式：产率：73％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.29–7.17(m,6h),7.17–7.02(m,5h),6.94(d,j＝7.3hz,1h),6.74(d,j＝34.9hz,2h),5.58(s,1h),2.20(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.8,147.9,143.7,140.2,139.6,129.5,129.2,129.2,129.1,128.8,127.8,127.3,126.1,125.4,124.6,121.8,116.4,67.0,21.2.hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4387,found:332.4392.实施例12原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，4-甲氧基苯基异硫氰酸酯产物：化学式：c21h17no2s分子量：348.4386结构式：产率：74％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.28(m,5h),7.21–7.11(m,3h),7.01(d,j＝7.2hz,1h),6.92(s,2h),6.83(d,j＝8.7hz,2h),5.64(s,1h),3.79(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝183.2,159.1,147.9,140.3,136.7,129.5,129.2,128.9,128.6,127.5,126.2,125.4,121.8,116.5,114.6,67.3,55.4.hrms(esi)calcdforc21h17no2s[m+h]+:348.4381,found:348.4386.实施例13原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，4-氟苯基异硫氰酸酯产物：化学式：c20h14fnos分子量：336.4031结构式：产率：85％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.29(m,5h),7.17–7.14(m,3h),7.01(d,j＝7.8hz,5h),5.64(s,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝183.0,161.9(d,j＝249.1hz),147.7,139.7(d,j＝2.5hz),139.6,129.6,129.5(d,j＝7.0hz),129.2,129.0,127.4,126.2,125.5,121.5,116.6,116.4,67.1.hrms(esi)calcdforc20h14fnos[m+h]+:336.4026,found:336.4031.实施例14原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，4-氯苯基异硫氰酸酯产物：化学式：c20h14clnos分子量：352.8577结构式：产率：94％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.29(m,7h),7.17–7.13(m,3h),7.01(d,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.5hz,2h),5.63(s,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.9,147.8,142.2,139.9,134.3,129.8,129.7,129.3,129.1,127.4,126.3,125.6,121.5,116.5,67.1.hrms(esi)calcdforc20h14clnos[m+h]+:352.8572,found:352.8577.实施例15原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，4-溴苯基异硫氰酸酯产物：化学式：c20h14brnos分子量：397.3087结构式：产率：81％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝7.9hz,2h),7.40–7.27(m,5h),7.24–7.12(m,3h),7.03(d,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝6.8hz,2h),5.65(s,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝182.8,147.7,142.7,139.8,132.8,129.7,129.4,129.3,129.1,127.3,126.2,125.6,122.4,121.4,116.4,67.0.hrms(esi)calcdforc20h14brnos[m+h]+:397.3082,found:397.3087.实施例16原料：2-(α-苯基对甲苯磺酰基)苯酚，苄基异硫氰酸酯产物：化学式：c21h17nos分子量：332.4392结构式：产率：73％1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.31(m,6h),7.30–7.20(m,4h),7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.90(d,j＝7.2hz,1h),6.32(d,j＝15.1hz,1h),5.34(s,1h),4.10(d,j＝15.2hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝183.6,147.6,140.0,134.6,129.5,129.4,129.0,128.3,128.2,126.9,126.4,126.3,126.3,125.3,116.3,61.2,56.2.hrms(esi)calcdforc21h17nos[m+h]+:332.4387,found:332.4392.以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。当前第1页12