R5-01 型⑶R)组成；
[0059] 和 / 或
[0060] 包括成对的VH链和VL链的结合结构域，其中：
[0061] 该VH链包含：CDR1，该CDRl包括序列SEQ ID N0:18或由序列SEQ ID N0:18组成； CDR2,该CDR2包括序列SEQ ID NO: 14或由序列SEQ ID NO: 14组成；CDR3,该CDR3包括序 列SEQ ID N0:19或由序列SEQ ID N0:19组成；并且，该VL链包含：CDR1，该CDRl包括序列 SEQ ID NO: 20或由序列SEQ ID NO: 20组成；CDR2,该CDR2包括序列RTS或由序列RTS组 成；CDR3,该 CDR3 包括序列 SEQ ID N0:21 (DR5-05 型 CDR)或由序列 SEQ ID N0:21 (DR5-05 型⑶R)组成；或
[0062] 该VH链包含：CDR1，该CDRl包括序列SEQ ID NO: 27或由序列SEQ ID NO: 27组 成；CDR2，该CDR2包括序列SEQIDN0:28或由序列SEQIDN0:28组成；CDR3，该CDR3包括 序列SEQ ID N0:29或由序列SEQ ID N0:29组成；并且，该VL链包含：CDR1，该CDRl包括序 列SEQ ID NO: 30或由序列SEQ ID NO: 30组成；CDR2,该CDR2包括序列SEQ ID NO: 31或由 序列SEQ ID N0:31组成；CDR3,该CDR3包括序列SEQ ID N0:21(DR5-05型CDR)或由序列 SEQ ID N0:21 (DR5-05 型 CDR)组成；或
[0063] 该VH链包含：CDR1，该CDRl包括序列SEQ ID N0:33或由序列SEQ ID N0:33组成； CDR2,该CDR2包括序列SEQ ID NO: 14或由序列SEQ ID NO: 14组成；CDR3,该CDR3包括序 列SEQ ID N0:29或由序列SEQ ID N0:29组成；并且，该VL链包含：CDR1，该CDRl包括序列 SEQ ID NO: 20或由序列SEQ ID NO: 20组成；CDR2,该CDR2包括序列RTS或由序列RTS组 成；CDR3,该 CDR3 包括序列 SEQ ID N0:21 (DR5-05 型 CDR)或由序列 SEQ ID N0:21 (DR5-05 型⑶R)组成。上述结合结构域最好由VH链和VL链来限定，该VH链和VL链包括基于相同 方法（丨MGT?、Kabat?.或普通编号系统）限定的⑶R，见下文的⑶R表。
[0064] VH链和VL链一起限定了单个结合位点。这些结合结构域的每一个都与DR5受体 上的不同表位特异性结合。上述多肽是协同激动性的，这意味着它们具有与DR5分子的两 个表位结合以诱导DR5凋亡通路的能力。
[0065] "免疫球蛋白结合结构域"或"结合结构域"指由两个可变的轻（VL)链和可变的重 (VH)链构成的免疫球蛋白的抗体决定簇。抗体决定簇能够特异性结合靶定的表位。
[0066] 根据本发明，VL链和VH链具有免疫球蛋白的轻链或重链的传统结构，该免疫球蛋 白具有骨架区（FR)。该结构可以被限定为结构FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。在优 选的实施方式中，本发明的多肽包括一种或多种，优选一种或两种免疫球蛋白结合结构域， 该免疫球蛋白结合结构域包括mDR5-01的VH+VL区和/或mDR5-05的VH+VL区。在一个实 施方式中，多肽包括一种或两种包括mDR5-01的VH+VL区的结合结构域。在一个实施方式 中，多肽包括一种或两种包括mDR5-05的VH+VL区的结合结构域。在一个实施方式中，多肽 包括两种结合结构域，该两种结合结构域一方面包括mDR5-05的VH+VL区，并且另一方面包 括mDR5-01的VH+VL区。在优选的实施方式中，本发明的多肽包括一种或多种，优选一种或 两种免疫球蛋白结合结构域，该免疫球蛋白结合结构域包括HzDR5-01的VH+VL区和/或 HzDR5-05的VH+VL区。在一个实施方式中，多肽包括一种或两种包括HzDR5-01的VH+VL 区的结合结构域。在一个实施方式中，多肽包括一种或两种包括HzDR5-05的VH+VL区的结 合结构域。在一个实施方式中，多肽包括两种结合结构域，该两种结合结构域一方面包括 HzDR5-05的VH+VL区，并且另一方面包括HzDR5-01的VH+VL区。
[0067] 因此，抗-DR5的多肽包括一种或两种结合结构域。在一个实施方式中，结合结构 域对DR5受体上的相同表位是具有特异性的。这些结合结构域包括在如本文所公开和提供 的VH和VL上的3个CDR的相同组，并且在骨架区中可以是相同或稍微不同的，只要这不影 响结合靶定表位的特异性。
[0068] 抗-DR5的多肽尤其可以是抗体，优选是单克隆抗体，或者是适当的抗体片段，诸 如Fv、Fab、F(ab'） 2、单链可变的片段（scFv)。
[0069] 本发明还包括多肽或抗体的组合应用，或双特异性多肽或抗体或片段等的组合应 用，从而利用与结合本发明所揭示的两种表位相关的协同活性。该应用可以进一步与本文 所公开的化学治疗药物的给予组合起来。
[0070] 本发明的另一目标包括至少两种、三种、四种、五种或更多种单价结合的多肽或抗 体或它们的片段的结合，这些多肽或抗体或它们的片段都具有与DR5结合的能力，第一多 肽或抗体包括与所述DR5的第一表位结合的第一抗原-结合位点，并且，第二多肽或抗体包 括与所述DR5的第二表位结合的不同的第二抗原-结合位点。
[0071] 因此，本发明的另一目标是用于同时、独立或顺序地给予包括人类的哺乳动物的 组合物，该组合物包括都具有与DR5结合的能力的两种多肽，或抗体或其片段；该第一多肽 或抗体包括与所述DR5的第一表位结合的第一抗原-结合位点，该第一表位是与包括成对 的VH链和VL链的结合结构域特异性结合的表位，其中，VH链含有序列SEQ ID NO: 13的 CDR1、序列 SEQ ID N0:14CDR1 的 CDR2、序列 SEQ ID N0:15的CDR3;并且，VL链含有序列SEQ ID NO: 16的⑶R1、序列FAS的⑶R2、序列SEQ ID NO: 17的⑶R3 ;并且，第二多肽或抗体包 括与所述DR5的第二表位结合的不同的第二抗原-结合位点，该表位是与包括成对的VH链 和VL链的结合结构域特异性结合的表位，其中，VH链含有序列SEQ ID NO: 18的CDR1、序 列 SEQ ID NO: 14 的 CDR2、序列 SEQ ID NO: 19 的 CDR3 ;并且，VL 链含有序列 SEQ ID NO: 20 的⑶R1、序列RTS的⑶R2、序列SEQ ID NO:21的⑶R3。作为选择，本领域技术人员可以将 上文对CDR的限定替换为根据Kabat?.或如表1和表2中所述的普通编号系统对CDR的限 定。
[0072] 本发明的另一目标是具有与DR5结合的能力的双特异性抗体或其片段，所述抗体 包括：与所述DR5的第一表位结合的第一抗原-结合位点，该第一表位是与包括成对的VH 链和VL链的结合结构域特异性结合的表位，其中，VH链含有序列SEQ ID NO: 13的CDR1、 序列 SEQ ID NO: 14CDR1 的 CDR2、序列 SEQ ID NO: 15 的 CDR3 ;并且，VL 链含有序列 SEQ ID NO: 16的⑶R1、序列FAS的⑶R2、序列SEQ ID NO: 17的⑶R3,以及，与所述DR5的第二表位 结合的不同的第二抗原-结合位点，该表位是与包括成对的VH链和VL链的结合结构域特 异性结合的表位，其中，VH链含有序列SEQ ID NO: 18的⑶R1、序列SEQ ID NO: 14的⑶R2、 序列SEQ ID NO: 19的CDR3 ;并且，VL链含有序列SEQ ID NO: 20的CDRl、序列RTS的CDR2、 序列SEQ ID N0:21的CDR3。作为选择，本领域技术人员可以将上文对CDR的定义替换为如 表1和表2中所述的根据Kabat?或普通编号系统对CDR的定义。
[0073] 本发明的另一目标是治疗方法，包括给予有效量或足量的如本文公开的至少两种 多肽或抗体，或如本文公开的至少一种双特异性或双互补位多肽或抗体，或如本文公开的 至少两种多肽或抗体和至少一种药物，或如本文公开的至少一种双特异性或双互补位多肽 或抗体和至少一种药物。治疗尤其指治疗表达DR5抗原的各种癌症、自身免疫疾病、传染 病。
[0074] 定义
[0075] 术语"凋亡"和"凋亡活性"在广义上使用，并且指哺乳动物中有序或受控形式的细 胞死亡，典型地伴随有一种或多种特有的细胞变化，包括细胞质凝聚、质膜微绒毛的丢失、 细胞核片段化、染色体DNA的降解或线粒体功能的丢失。该活性可以例如通过细胞活力检 测、FACS分析或DNA电泳，并且更具体地通过annexin V (膜联蛋白）的结合、DNA的片段 化、细胞皱缩、内质网膨胀、细胞破裂和/或膜囊泡（被称为凋亡小体）的形成来确定。
[0076] 如本文使用的，术语"协同"或"协同作用"或"协同地"指两种或更多种试剂相互 作用，从而使它们的组合效果大于它们各自效果的总和。
[0077] 当在本文中使用时，术语"激动剂"或"激动性"指或描述能够实质上直接或间接 地诱导促进或增强DR5生物活性或活化的分子。任选地，"激动剂DR5抗体"是抗体，该抗 体具有至少与DR5的配体相当的活性，DR5的配体已知为Apo-2配体（TRAIL);或者"激动 剂DR5抗体"能够激活DR5受体，从而产生另一细胞内信号传导通路的激活，该细胞内信号 传导通路可以包括caspase 3、caspase 8、caspase 10或FADD的激活。
[0078] 当在本文中使用时，术语"拮抗剂"或"拮抗性"指或描述能够实质上直接或间接地 阻碍、降低或抑制DR5激活的DR5生物活性的分子。任选地，拮抗剂是抵消由DR5的激活， 或DR5和其配体（诸如Apo-2配体）之间的复合物的形成所产生生物活性的分子。
[0079] 术语"抗体"以最广泛的意义使用，并且具体地涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗 体、由至少两种完整的抗体形成的多价抗体（例如双特异性抗体），及抗体片段，只要它们 显示出期望的生物活性。
[0080] "天然抗体"和"天然免疫球蛋白"通常是大约150, 000道尔顿的异四聚体 (heterotetrameric)糖蛋白，由两条相同的轻（L)链和相同的重（H)链组成。每一条轻链 都通过一个共价二硫键与重链相连，同时，二硫键合的数量在不同的免疫球蛋白同型的重 链之间是不同的。每一条重链和轻链还有规律地具有间隔开的链内二硫桥。每一条重链在 一端都具有可变的结构域（V h)。
[0081] 如本文所使用的，"抗体"指由一种或多种多肽组成的蛋白质，该一种或多种多肽 基本由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因的片段编码。经验证的免疫球蛋白基因包括K、 λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及极大数量的免疫球蛋白的可变区基因。轻链被划 分为κ或λ。重链被划分为γ、μ、α、δ或 ε，这相应地限定了免疫球蛋白的种类，分 别为 IgG、IgM、IgA、IgD 和 IgE。
[0082] 对于本发明的抗体，术语"免疫特异性"或"特异性结合"指抗体，该抗体与感兴趣 的蛋白（例如DR5/TRAIL R2)的一种或多种表位结合，但是基本不识别和结合含有抗原生 物分子的混合群体的样品中的其它分子。
[0083] "表位DR5-01"和"表位DR5-05"是DR5的胞外结构域中的区域，DR5-01和DR5-05 抗体分别与这些区域结合。
[0084] 如本文所使用的，术语"双特异性抗体"指包括两种抗原结合位点的抗体，第一结 合位点具有对第一抗原或表位的亲和力，并且第二结合位点具有对第二抗原或表位的亲和 力，第二抗原或表位与第一抗原或表位不同。
[0085] "双特异性抗体（bispecific antibody) " 或"双互补位抗体（biparatopic antibody) "是单个双价抗体，该单个双价抗体具有两种不同的特异性抗原结合位点。根据 本发明，这些抗体具有两种不同的结合位点，每一种结合位点针对DR5分子上的特异且不 同的表位。该定义还包括双特异性抗体或双互补位抗体的片段，该双特异性抗体