基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其盐进行环化反应， 使所获得的1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-6- (4-硝基苯基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二丽或其盐进行还原反 应，和 使所获得的6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二丽或其盐、1，1'-撰基二咪哇或其盐W 及甲氧基胺或其盐进行反应；
[引式（I)所代表的化合物或其盐（在本说明书中，还称为化合物（I)):
【主权项】
1. 制备1-{4-[1-(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其盐的方法，所述方法包括：将6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟苄基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其盐、1，1'-羰基 二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐反应。
2. 权利要求1的方法，其中，相对于6-(4-氨基苯基）-1_(2, 6-二氟苄基）-5-二甲 基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)_二酮或其盐， 1，1' _羰基二咪唑或其盐的使用量为1. 6至2. 5当量，相对于1，1' -羰基二咪唑或其盐，甲 氧基胺或其盐的使用量为1. 〇至1. 5当量。
3. 制备1-{4-[1-(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其盐的晶体的方法，所述方法包括：使用烷基醇和一种选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二 甲基乙酰胺中的溶剂，将1- {4-[1- (2, 6-二氟苄基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基哒 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体进行重结晶。
4. 制备（2, 6-二氟苄基）-[4_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲 酰基）-5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括：在 丙基膦酸酐和碱的存在下，将2-[ (2, 6-二氟苄基）乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲 基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应。
5. 制备1-{4-[1-(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其盐的方法，所述方法包括： 在丙基膦酸酐和碱的存在下，将2-[(2, 6-二氟苄基）乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨 基甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应， 使所获得的（2, 6-二氟苄基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲 酰基）-5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应， 使所获得的1_(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）-6- (4-硝基苯基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其盐进行还原反 应，和 使所获得的6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟苄基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 哒嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其盐、1，1'-羰基二咪唑或其盐以 及甲氧基胺或其盐进行反应。 6?制备4-溴甲基_2_[(2, 6-二氟苄基）乙氧基撰基氨基]_5_(4-硝基苯基）噻 吩-3-甲酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括：在2, 2' -偶氮二（2, 4-二甲基戊腈）和三 氟甲基苯的存在下，将2-[ (2, 6-二氟苄基）乙氧基撰基氨基]_4_甲基_5_ (4-硝基苯基） 噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与N-溴代琥珀酰亚胺反应。
7.制备1-{4-[1-(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其盐的方法，所述方法包括： 在2,2'_偶氮二（2, 4-二甲基戊腈）和三氟甲基苯的存在下，2-[(2, 6-二氟苄基）乙 氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与N-溴代琥珀酰亚 胺反应， 使所获得的4-溴甲基_2_[(2, 6-二氟苄基）乙氧基撰基氨基]_5_ (4-硝基苯基）噻 吩-3-甲酸乙酯或其盐与二甲胺或其盐反应， 使所获得的2-[ (2, 6-二氟苄基）乙氧基撰基氨基]_4_二甲基氨基甲基_5_ (4-硝基 苯基）噻吩-3-甲酸乙酯水解， 在丙基膦酸酐和碱的存在下，使所获得的2-[(2, 6-二氟苄基）乙氧基羰基氨 基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒 嗪或其盐反应， 使所获得的（2, 6-二氟苄基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲 酰基）-5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应， 使所获得的1_(2,6_二氟苄基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）-6- (4-硝基苯基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其盐进行还原反 应，和 使所获得的6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟苄基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 哒嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其盐、1，1'-羰基二咪唑或其盐以 及甲氧基胺或其盐进行反应。
8. 式（I)所代表的化合物或其盐：
其中，R1是羟基、Ch烷氧基或Ch烷氧基-哒嗪基氨基。
9. 式（II)所代表的化合物或其盐：
其中，R2是硝基或氨基。
【专利摘要】本发明提供了高产率地制备高品质的噻吩并吡啶衍生物或其盐的方法，所述噻吩并吡啶衍生物或其盐具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用。本发明提供了制备噻吩并吡啶衍生物的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐进行反应等等。
【IPC分类】C07D333-38, C07D495-04
【公开号】CN104703992
【申请号】CN201380051107
【发明人】福冈孝一郎, 三轮宪弘, 佐佐木毅, 小村文也
【申请人】武田药品工业株式会社
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年9月27日
【公告号】CA2881132A1, EP2900675A2, US20150266891, WO2014051164A2, WO2014051164A3