. 56%，收 率 37. 8%。
[0050] 实施例2 :
[0051] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，加入5. 5mmol(0. 7g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条 件下加入11.3g (55mmol)DCC。搅拌下，室温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗 完毕，向反应体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙 酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比 例15/1 )，得到目标化合物6. 7g，纯度99. 36%，收率39. 7%。
[0052] 实施例3 :
[0053] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基-4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml甲苯，加入5mmol(0.6g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条件 下加入10. 3g (50mmol)DCC。搅拌下，常温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗完 毕，向反应体系中滴加 I. 3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸 乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例 15/1 )，得到目标化合物6. 8g，纯度99. 22%，收率40. 1%。
[0054] 实施例 4-11:
[0055] 以DMP · HC1、吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基 苯胺和1-羟基苯并三唑（HOBT)代替DMAP，以类似实施例3的方法制备2-[N-(4, 5-二甲氧 基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0056]
[0057] 实施例11 :DMAP · PTSA的制备
[0058] 将IOmmol (2. 5g)四水合对甲苯磺酸溶于IOml甲苯中，分水回流制得无水对甲苯 磺酸。向该对甲苯磺酸甲苯溶液中加入1〇臟〇1(1.248)0嫩?，30°〇条件下搅拌2〇111；[11。反 应液冷却至室温，得到DMP · PTSA，白色晶体。
[0059] 实施例12 :
[0060] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。在搅拌条件下加入0.1mol (20. 6g)DCC，20°C条件下搅拌反应20小时，TLC 检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液 经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目标 化合物12g，纯度99. 72%，收率71. 3%。
[0061] 实施例13 :
[0062] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.0 lmol (2. 9g)DMAP .PTSAdCTC条件下 搅拌20min。加入0. 105mol (21.7g)DCC，升温至30°C，在30°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目 标化合物11. 9g，纯度99. 70%，收率71%。
[0063] 实施例14 :
[0064] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至35°C，在35°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物13. 3g，纯度99. 73%，收率78. 9%。
[0065] 实施例15 :
[0066] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至40°C，在40°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物7. lg，纯度97. 2%，收率42. 1%。
[0067] 实施例 16-19 :
[0068] 分别以THF、二甲苯、乙腈、氯仿代替甲苯，以类似实施例14的方法获得 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0069]
[0070]
[0071] 实施例20 :2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1，3_噻唑的制备
[0072] 用2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，以 类似实施例13的方法获得2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1,3-噻唑。
[0073] 1H-NMR (CDC13) δ 1. 35-1. 41 (m，3H)，3. 91 (s，6H)，4. 37-4. 40 (m，2H)，6. 55 (s，1H) ，7.27(S，1H)，7.91 (s，1H)，10.55 (br，重水交换消失），IL 56 (br，重水交换消失）。
【主权项】
1. 制备式（I )阿考替胺中间体的一种改进的方法，其中：R为甲基或乙基 其特征在于：使2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与式（II)化合物在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。2. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的缩合剂为Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺。3. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂选自吡陡、4-二甲氨基吡啶、 4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡 啶对甲苯磺酸盐。4. 权利要求3所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂优选自4-二甲氨基吡啶盐酸 盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。5. 权利要求4所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂为4-二甲氨基吡啶对甲苯磺 酸盐。6. 权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂选自甲苯、二 甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷和氯仿。7. 权利要求6所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂优选自甲苯、二甲苯、四氢 呋喃和乙腈。
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，其中:R为甲基或乙基其方法包括2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯（或乙酯）在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。该方法反应原料易得，价格便宜，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN104892544
【申请号】CN201410077206
【发明人】吴滨
【申请人】北京海步国际医药科技发展有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日