异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一系列异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 及其组合物、制备方法和应用。本发明还涉及该类化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙 酰化酶表达异常导致的哺乳动物相关疾病药物中的应用，特别是在癌症、神经变性疾病、病 毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等治疗领域中的应用。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织报告，2012年全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。在肝癌、 食道癌、胃癌和肺癌等恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。其中，肺癌是 最普遍和最致命的的癌症，2012年约新增180万患者，并导致150万人死亡，中国约占此类 病例的1/3以上。然而，现有的抗癌药物尚不能取得满意的治疗效果。因此，开发新型作用 机制的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0003] 组蛋白的乙酰化对于基因转录具有重要的调控作用。组蛋白乙酰转移酶（HAT)和 组蛋白去乙酰化酶（HDAC)是调节这个过程的关键酶。当组蛋白中特定赖氨酸残基的末端 氨基被HATs乙酰化后，组氨酸和DNA之间的作用减弱，DNA呈舒展状态，使转录因子容易和 DNA结合位点特异性结合，激活转录和复制过程，导致基因表达。当赖氨酸残基在HDACs作 用下去乙酰化后，末端氨基被质子化，正电荷密度增加，组蛋白通过静电相互作用和带负电 荷的DNA之间作用增强，使染色体紧缩从而造成基因沉默，最终导致转录过程被抑制，刺激 肿瘤细胞增殖。
[0004]在正常生理条件下组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程处于一种动态平衡的状态。当 细胞发生转化时，HDACs异常表达，去乙酰化作用增强，改变了稳态平衡，DNA呈紧缩状态， 阻止基因表达，降低肿瘤抑制基因的活性（如p21，p27)，造成无限制的细胞增殖，从而导致 肿瘤的产生。
[0005]HDAC家族在细胞生长，分化，代谢，凋亡等各个方面都有重要的功能。目前发现 HDACs有18个亚型，主要分成I、II、III、IV四个家族。其中I家族包括HDAC1、2、3、8四 种亚型，在许多肿瘤细胞株中都普遍表达，因而更受重视。IIa家族主要有HDAC4、5、7、9四 种亚型，IIb家族有两个催化区域，主要有HDAC6、10两种亚型，IV家族只有HDAC11 -种 亚型，其中I家族位于细胞核中，其他的II、IV家族在细胞核和细胞质中都存在。I、II、IV 家族的HDAC都是Zn2+依赖酶，而III类家族属于NAD+依赖的蛋白酶。
[0006]研宄发现在许多肿瘤细胞中都存在某些HDAC亚型高表达，主要表现为I家族（1、 2、3、8)和IIb家族HDAC6亚型的高表达。如在结肠癌中HDAC1、2、3、8亚型高表达，胃癌 中HDAC1、2、3亚型高表达，乳腺癌中HDAC4、6亚型高表达，这也证实了HDACs的活性与癌 症的发生有关，因此HDACs成为一个非常有前景的抗肿瘤药靶而日益引起重视。
[0007]HDAC抑制剂通过抑制HDAC，增加组蛋白乙酰化程度，使得它们在细胞核内堆积， 增加肿瘤抑制基因的活性，激活一些下游效应，包括肿瘤细胞的凋亡、分化和增殖的减少， 从而达到抗肿瘤的目的。
[0008]HDAC抑制剂主要有异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类、短链脂肪酸类。目前已上 市和临床研宄阶段的HDAC抑制剂有三十多种，其中异羟肟酸类是研宄最广泛的HDAC抑 制剂。TSA(TrichostatinA)是最早研宄的异羟肟酸类HDAC抑制剂，虽已退出临床研宄， 但TSA仍常作为对照药用于化合物活性评价。对TSA结构优化得到活性较好的伏立诺他 (vorinostat，Zolina，SAHA)，是广谱的HDAC抑制剂，对I家族的亚型都有效，2006年FDA 批准上市，用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)。2014年FDA批准上市的贝利诺他 (Belin〇stat，PXD-101)用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL)的治疗，但存在心电图QT间期延长 的副作用。环肽化合物Romidepsin(FK228,Istodax)选择作用于I家族的各种亚型，2009 年FDA批准上市，用于皮肤及外周T细胞淋巴瘤。
[0009] HDAC抑制剂具有抗瘤谱广、抗耐药等优势，目前这类药物跟其他药物合用有着广 阔的前景。Romid印sin已被FDA认证其罕用药地位，与索拉非尼合用，用于治疗原发性肝细 胞癌，显著延长生存期。Entinostat与依西美坦联合，FDA已批准为突破性疗法，用于治疗 雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。
[0010] 然而，许多HDAC抑制剂都存在较严重的心脏毒性，有研宄发现上市的Romid印Sin 可以影响人hERG。贝利诺他（Belinostat，PXD-101)等也都存在导致心电图QT间期延长的 副作用，因此，发展新型、有效的HDAC抑制剂仍然是抗肿瘤药物研宄领域具有挑战性和研 宄价值的课题。
【发明内容】
[0011] 本发明目的是为了提供一类新型HDAC抑制剂及其药学上可接受的盐。本发明同 时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。
[0012] 在本发明的第一方面，提供了一类通式（I)或（II)所示的异羟肟酸类化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物：
[0013]
[0014]式中，
[0015]R1的取代位置可位于1至4位，可以是单、双或多取代；R2的取代位置可位于7至 10位，可以是单、双或多取代；所述的Rp馬取代基为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代 或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取 代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基； f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰胺基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳 基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰基；i)取代或未取代的C1-8的直链或支链 烧醜氧基；j)硝基；k)氣基；1)羟基；m)卤素；n)亚甲-氧基；o)亚乙-氧基；p)氛基； [0016]A为-(CH2)ni-或-(CH2=CH2)n-，其中m= 2-8,n= 1-4;
[0017] 所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：Cl-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔 基、Cl-5烷氧基、1?'素、硝基、氛基、羟基、氣基、幾基和氧代。
[0018] 在另一优选例中，如上所述的化合物,R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或 两个；和/或R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个。
[0019] 在另一优选例中，如上所述的化合物，RnR2取代基为下列基团中的任一类：a) 氢；b)Cl-8的直链或支链烷氧基；c)Cl-8的直链或支链烷基；d)卤素。
[0020] 在另一优选例中，如上所述的化合物，A为-(CH2)m-,其中m= 2-6。
[0021] 在另一优选例中，如上所述的化合物，R1为氢；R2位于9位，为甲基、卤素、甲氧基 或氢中的任一种；A为-(CH2)6-。
[0022] 在另一优选例中，所述化合物为下述化合物中的任一种：
[0023] ^羟基-7-(9-氯-11-肟基-6-氧-6，11-二氢_511-茚并[1，2-(3]喹啉-5-基） 庚酰胺；
[0024]N-羟基-7-(9-甲氧基-11-月亏基-6-氧-6, 11-二氢-5H-萌并[1，2-c]喹 啉-5-基）庚酰胺；
[0025]N-羟基-7-(3-溴-9-氯-11-肟基-6-氧-6, 11-二氢-5H-茚并[1，2-c]喹 啉-5-基）庚酰胺；
[0026]N-羟基-7-(9-氯-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺；
[0027]N-羟基-7-(9-甲氧基-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺；
[0028] N-羟基-7-(3-溴-9-氯-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺。
[0029] 在本发明的第二方面，提供了一种组合物，它含有安全有效量的本发明第一方面 所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。在另一优选例中，所述的组合 物为药物组合物。
[0030] 在本发明的第三方面，提供了第一方面所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白 去乙酰化酶表达异常导致的哺乳动物相关疾病药物中的应用。在另一优选例中，所述的疾 病为癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病中的任一种。更优选地，所 述的癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌或肝癌中的任一种。
[0031] 在本发明的第四方面，提供了第一方面所述的式（I)或（II)化合物的制备方法， 包括下列步骤：
[0032] 以靛红或取代靛红为原料，在无水乙酸钠存在下与对位取代的苯乙酸反应生成取 代的喹啉-4-羧酸，该酸在多聚磷酸条件下加热发生分子内脱水环合，生成9-位取代的 6-羟基-IlH-茚[l，2-c]喹啉-11-酮。该中间体和7-溴庚酸乙酯、无水碳酸钾在DMF中 加热搅拌反应，生成5-位氮取代的酯和6-位氧取代酯。中间体酯再分别与羟胺反应生成 式⑴和（II)化合物，合成路线如图2所示。
[0033]
[0034]
[0035]本发明涉及的药用组合物，含有安全有效量的上述目标化合物及药学上可接受的 载体。可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、 混悬剂、或注射剂。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体 或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分 散的粉末、颗粒或悬浮液（含有如约0. 05-5%悬浮剂）、糖浆（含有如约10-50%糖）、和酏 剂（含有约20-50%乙醇），或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注