一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吲哚衍生物，具体涉及一种碳酸银催化的制备吲哚膦酸酯衍生物 的方法，属于有机化合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 吲哚膦酸酯具有重要的生理活性，其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用， 是一类非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTIs)(参见Alexandre, F. ; Amador, A. ; Bot, S.; Cai I let，C. ; Convardj T. ; Jakubikj J. ; Musiuj C. ; Poddesuj Β. ; Vargiuj L ; Liuzzij Μ. ; Roland, A. ; Seiferj Μ. ; Standring, D. ; Storerj R. ; Doussonj C. Β. J 泛￡皿2011，5? 392)。现有技术中，主要有两种方法可以合成吲哚膦酸酯衍生 物。
[0003] 在氧化剂存在下，将吲哚衍生物与烷基亚磷酸酯反应得到目标产物；该方法需要 过量的贵金属银试剂作为氧化剂，对底物适用范围窄，仅适用于亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙 酯、亚磷酸二异丙酯；该反应需要在氩气环境下进行，需要密闭高温反应，反应时间长达24 小时，而且产率低，平均收率在45%以下。
[0004] 在氯化亚铜/三苯膦有机配体存在下，氩气气氛中，将2-取代吲哚衍生物与二苯 氧膦反应得到吲哚-3-膦酸酯衍生物；该方法适用范围窄，仅适用于二苯氧磷，含磷基团只 能导入吲哚的3位，只适用于2-取代吲哚衍生物中2位拉电子取代基，不适用于2位无取 代基或给电子基团如CH3，产物结构少；而且配体三苯基膦对反应有副作用，也不利于有机 产物提纯。
[0005] 因此开发反应条件温和、适用范围广泛、产率高、成本低、符合绿色化学要求的吲 哚膦酸酯衍生物制备方法非常重要。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的是提供一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法。
[0007] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种制备吲哚膦酸酯衍生物的 方法，包括以下步骤：将吲哚衍生物、有机膦化合物、碳酸银、硝酸镁加入溶剂中，于50~ 70°C下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物； 按摩尔比，吲哚衍生物：有机膦化合物：硝酸镁：碳酸银为I : (1~2) : (1~2): (0· 1 ~0· 2); 所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1、R2、R3和R 4的选择采取以下方案之一： (1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2、R3和R 4都为氢； (2) R2为甲基或甲酸甲酯基，R1、!?3和R4都为氢； (3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R \ R2和R4都为氢； (4) R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R \ R2和R 3都为氢； 所述有机膦化合物如下列结构通式所示：
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种：
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1，2-二氯乙烷中的一种； 所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示：
[0008] 优选的技术方案中，吲哚衍生物选自吲噪、1-甲基吲噪、1-甲酸甲酯基吲噪、1-甲 基吲噪-2-甲酸甲酯、1，2-二甲基吲噪，1，3-二甲基吲噪、1-甲基-3-吲噪甲酸甲酯，2-甲 基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲 哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、 5_氟-2-吲哚甲酸乙酯，5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一 种。本发明方法适用底物范围广，能得到现有技术很难制备的产物结构，不仅大大提高了现 有产物的收率，更制备了新型结构的吲哚膦酸酯衍生物，极大丰富了吲哚膦酸酯衍生物的 结构，拓展了吲哚膦酸酯衍生物的应用。
[0009] 上述技术方案中，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
[0010] 上述技术方案中，吲哚衍生物：有机膦化合物：硝酸镁：碳酸银为 1 : 1.5 : 1.5:0. 1。碳酸银用量极少，远低于现有技术的3当量催化剂，不仅简化了产品 的提纯过程，减少废弃物的产生，而且对于工业应用具有积极的现实意义。
[0011] 上述技术方案中，反应在空气中进行。现有技术需要在氩气保护下、密闭环境中进 行，密闭体系的温度超过溶剂沸点，导致反应体系压力过大，不仅操作繁琐，还存在爆炸危 险，本发明的反应在空气中进行即可高收率得到产物，有效解决了现有技术操作繁琐、过程 危险的缺陷。
[0012] 优选的技术方案中，所述溶剂为乙腈。
[0013] 优选的技术方案中，反应温度为60°C。现有技术需要在90°C密闭反应24小时，才 能得到平均收率不足45%的产物，本发明在敞开环境下，仅需60°C反应即可得到收率为75% 以上，甚至达到90%的产物，取得了意想不到的效果。
[0014] 优选的技术方案中，本发明在反应过程中添加4A分子筛为添加剂，有利于提升反 应的均匀性。添加剂的用量一般为吲哚衍生物质量的1~1. 5倍。
[0015] 优选的技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理；柱层析时以石 油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
[0016] 上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明仅采用少量碳酸银，无需有机配体，即可利用吲哚衍生物、有机膦化合物高 效制备产物，无需使用贵金属试剂和其他有机添加剂，原料利用率高，产物收率高；硝酸镁 为无机试剂，与有机产物分离方便，避免了有机配体对产物的干扰，简化了产品的提纯过 程，反应后的硝酸镁可回收，性质稳定，能反复使用，减少了废弃物的产生，有效降低了成 本，对于工业应用具有积极的现实意义。
[0017] 2.本发明公开的制备方法适用范围广，不仅使用烷基亚磷酸酯，还适用于二苯基 氧磷，并且对2位取代的吲哚衍生物没有限制，得到的产物类型多样，可以将含磷基团导入 吲哚的2位或者3位，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应，克服了现有技术仅 能针对较少底物的缺陷。
[0018] 3.本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，反应在空 气中进行即可高收率得到产物，在敞开环境下，仅需60°C反应即可得到收率为75%以上，甚 至达到90%的产物，有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险、反应条件苛刻的缺陷；适合 于规模生产。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一 ：2_二苯氧膦基吲哚的合成 以吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入吲哚0.058克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（I mmol)、碳酸银 0. 013克（0. 05 mmol)、4 A分子筛0. 2克、硝酸镁0. 148克（I mmol)和30毫升甲醇，50°C 反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离（石油醚：乙酸 乙酯=4:1)，得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下！1H NMR (400 MHz,⑶Cl3): ^ 9.95 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H)。
[0020] 实施例二：1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入1-甲基吲哚0.066克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（I mmol)、 碳酸银0.013克（0.05 mmol)、4 A分子筛0.2克、硝酸镁0.148克（I mmol)和30毫升甲 醇，60°C反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离（石油 醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下：? NMR (400 MHz, CDCl3): ^ 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, / = 8. 3 Hz, 1H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H)，2.61 (s, 3H)。
[0021] 实施例三：1-甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（1 mmol)、碳酸银 0.013 克（0.05 mmol)、4 A 分子筛 0.2 克、硝酸镁 0.148 克（I mmol)和 30 毫升乙醇，70°C反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离 (石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下：? NMR (400 MHz, CDCl3) : J 7. 82 (m，4H)，7. 53 (m，7H)，7. 34 - 7. 30 (m，1H)，7. 22 (d，/ = 8· 3 Hz, 1H)，7.12-6.94 (m，1H)，6.78 (s，1H)，3.39 (s，3H)。
[0022] 实施例四：3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成 以2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.063克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（1 mmol)、碳酸银 0.013 克（0.05 mm