一种烯基磷酯化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种烯基磷酯化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 含磷有机化合物由于在生物化学、药物化学以及农业化学中均有着很重要的应用 而受到了广泛的关注。其中，烯基磷酯化合物是重要的结构单元和合成前体，可以经过不 同的转化得到具有生物活性或生物功能的分子，因此有机化学家一直致力于探索这类化合 物的合成方法。在目前已知的合成方法中，具有确定几何构型的烯基磷酯化合物可以通过 Wittig反应、Wittig-Horner反应或者金属催化的Michaelis-Arbusov反应进行制备，也可 以利用简单烯基磷酯的Heck反应或P (0) H化合物与烯基卤化物的交叉偶联反应得到。近年 来，科学家们发展了过渡金属催化的P-H键与炔烃的插入反应来制备烯基磷酯。然而这些 方法的缺点包括：（1)反应条件苛刻；（2)产率低；（3)原料不易得；(4)底物范围局限；（5) 区域选择性差。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种高效易行的烯基磷酯化合物的制备方法，该方法具有比 较广泛的底物普适性，通过该方法可合成一系列带有不同取代基的E构型的烯基磷酯化合 物（RR' C = C(Ar) (P(0) (OMe)2)，其中：Ar代表取代或未取代的芳香基，包括苯基、萘基和杂 环；R和R'代表取代或未取代的芳香基，烷基，烯基或氢）。
[0004] 本发明方法的技术方案如下：
[0005] -种烯基磷酯化合物的制备方法，包括：以钯化合物为催化剂，碱、配体、重氮化合 物和卤化物或碱、对甲苯磺酰腙和卤化物分别在N2气氛保护下、有机溶剂中进行反应得到E 构型的烯基磷酯化合物，其反应式分别如下：
[0006]
[0007] 其中，[Pd]代表醋酸钯，式Ia化合物代表重氮化合物，Ar1R表苯基、取代苯基或 杂环的芳香基，&代表苯基、取代苯基、稠环芳烃、甲基取代的烯基或苯基取代的烯基，X代 表溴或氯。
[0008]
[0009] 其中，[Pd]代表四（三苯基膦）钯，式Ib化合物是对甲苯磺酰腙，R2代表甲基或 异丙基，Ar2R表苯基、取代苯基、稠环芳烃或杂环的芳香基，R 3代表烷基或氢，X代表溴，氯 或碘。
[0010] 上述反应对官能团具有很好的容忍性。式I中，芳香基（ArpR1)是取代苯基时，取 代基的位置没有特别限制，邻位、间位、对位均可。常见的取代基包括具有1~4个碳原子 的烷基、具有1~4个碳原子的烷氧基、羟甲基、酯基、氰基、硝基、氰基、卤素、苯基和其它官 能团等；芳香基（Ar1)是杂环的芳香基时，可以是吲哚；芳香基（R1)是其它稠环芳烃时，可 以是萘基。式II中，芳香基（Ar2)是取代苯基时，取代基可以是对位。常见的取代基包括 具有1~4个碳原子的烷基、烷氧基、酯基、硅基、氟、苯基和其它官能团等；芳香基（Ar2)是 杂环的芳香基时，可以是噻吩；芳香基（Ar2)是其它稠环芳烃时，可以是萘基、蒽基。上述酯 基例如甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基等；更优选甲酯基。上述硅基例如三甲基硅基、三乙 基硅基和三异丙基硅基等；更优选三甲基硅基。上述卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、 氯和溴。
[0011] 式I中R1代表甲基取代的烯基或苯基取代的烯基时，烯基优选指具有1~10个 碳原子的烯基，优选乙烯基、丙烯基、苯乙烯基等。
[0012] 式II中R3代表烷基时，优选指具有1~10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基等；更优选具有1~4个碳原子的烷 基，特别优选甲基和异丙基。
[0013] 本发明方法所使用的催化剂醋酸钯或四（三苯基膦）钯为可用商品化试剂，无需 特殊处理。其催化用量优选在基于所述重氮化合物或腙的5% -10%摩尔比。
[0014] 本发明方法所使用的碱均为可用商品化试剂，无需特殊处理，根据底物是重氮化 合物或腙而有所不同：当使用重氮化合物为底物时，碱为二异丙胺，其用量优选在基于所述 重氮化合物的2. 0-2. 5倍摩尔比；当使用对甲苯磺酰腙为底物时，碱为碳酸钾，其用量优选 在基于所述对甲苯磺酰腙的2. 0-3. 0倍摩尔比。
[0015] 当使用重氮化合物为底物时，本发明方法所使用的配体为三（2-呋喃）膦为可用 商品化试剂，无需特殊处理，其用量优选在基于所述重氮化合物的20-25%摩尔比。
[0016] 本发明方法所使用的有机溶剂优选自下列集合中的一种：甲苯、1，4-二氧六环。 这些有机溶剂亦用商品化试剂即可，无需特殊处理。其用量优选为1. 5-2. 0毫升/0. 2_〇1 重氮化合物或对甲苯磺酰腙。
[0017] 本发明方法两种反应物投料摩尔比为重氮化合物或对甲苯磺酰腙：卤化物= 2:1 ~1:1. 5,优选 1:1. 25 ~1:1. 5。
[0018] 上述反应的反应时间在3~5h。反应温度一般在80~100°C的范围内。加热过 程可采用油浴（例如硅油、石蜡油等）或其它加热方式。
[0019] 本发明优选在反应完成后对反应产物进行后处理，所述后处理包括抽滤，浓缩和 纯化。
[0020] 所述抽滤过程可使用砂芯漏斗在减压的条件下过滤。
[0021] 所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪真空浓缩。
[0022] 所述纯化过程是通过薄板层析或柱层析得到纯净的产物。
[0023] 本发明的方次实现了含磷酯基团的重氮化合物或对甲苯磺酰腙与卤化物偶联得 到烯基磷酯化合物，反应效率高，反应成本低，可广泛用于制备烯基磷酯化合物。和现有技 术相比，本发明具有下列优势：
[0024] 1、本发明方法所涉及的反应能够高效地生成E构型的烯烃化合物；
[0025] 2、本发明方法所涉及的反应条件比较温和，不需要使用强碱或金属试剂等，操作 方便简单；
[0026] 3、本发明方法所涉及的反应对官能团具有很好的容忍性，取代基可以为烷基、烷 氧基、醋基、硝基、氛基、娃基、卤素和其它官能团等；
[0027] 4、本发明方法所涉及的反应使用二异丙胺、碳酸钾作为碱，甲苯或1，4-二氧六环 作为溶剂，均为常用商品化试剂，反应成本较低。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
[0029] 实施例1
[0030] (E)-I, 2-二苯基乙烯基磷酸二甲酯的合成
[0031] 向IOmL的反应管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 2mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再称取 2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸钮，反应管密封后将体系内置换 为氮气环境，加入2mL甲苯，再加入40. 4mg二异丙胺（即0. 40mmol)，最后加入42. 8mg (即 0.25mmol)苄溴，在80°C下反应5小时。反应后过滤，用乙酸乙酯冲洗后浓缩，以石油醚： 乙酸乙酯体积比为I : 1的洗脱剂薄板层析纯化即可得到（E)-l，2-二苯基乙烯基磷酸二 甲酯，该化合物为无色液体产率为88%。当反应温度为KKTC时，产率为62%;当反应温度 为90°C，产率为66%。当苄溴与重氮化合物的摩尔比为2:1时，产率为90%，当苄溴与重氮 化合物的摩尔比为1. 5:1时，产率为83%，当摩尔比为1. 2:1时，产率为75%。产物结构如 下式所示：
[0032]
[0033] 其核磁数据如下：
[0034] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) S 7. 64 (d，J = 24. 4Hz，1H)，7. 35-7. 37 (m，3H)，7. 24 -7. 26(m, 2H), 7. 13-7. 20(m, 3H), 7. 05(d, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 74 (d, J = 10. 8Hz, 6H)；13C 匪R(100MHz，CDC13) (5 144.4(d，J = ll.lHz)，135.3(d，J = 7.6Hz)，134.5(d，J =22. 6Hz), 130. 3(d, J = I. 0Hz), 129. 8 (d, J = 178. 6Hz), 129. I, 129. I (d, J = 5. 4Hz), 128. 9 (d, J = I. 4Hz), 128. 2, 127. 9 (d, J = 2. 4Hz), 52. 7 (d, J = 5. 8Hz).
[0035] 实施例2
[0036] (E)-((l-苯基）（2-(4-甲基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0037] 向IOmL的反应管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再称取 2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸钮，反应管密封后将体系内置换 为氮气环境，加入2mL甲苯，再加入40. 4mg二异丙胺（即0. 40mmol)，最后加入46. 3mg (即 0. 25mmol) 4-甲基苄溴，在80°C下反应5小时。反应后过滤，用乙酸乙酯冲洗后浓缩，以石油 醚：乙酸乙酯体积比为I : 1的洗脱剂薄板层析纯化即可得到（E)-((l-苯基）（2-(4-甲 基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其结构如下式所示：
[0038]
[0039] 该化合物为无色液体，产率为80%，其核磁数据如下：
[0040] 1H NMR(400MHz, CDCl3) a 7.62(d,J = 24. 8Hz, 1H), 7. 35-7. 37 (m, 3H ),7. 24-7. 27 (m, 2H), 6. 95 (m, 4H), 3. 74 (d, J = 10. 8Hz, 6H), 2. 26 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13) S 144.6(d，J = ll.lHz)，139.5，135.6(d，J = 7.8Hz)，131.7(d，J =22.8Hz) ,130.4, 129.1 (d，J = 5. 4Hz) ,129.0, 128.5 (d，J = 179.5Hz) ,127.9 (d，J = 2. 2Hz)，52. 7 (d，J = 5. 7Hz)，21. 3 (由于峰的重叠缺少一个碳的峰.）
[0041] 实施例3
[0042] (E)-((l-苯基）（2-(4-苯基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0043] 向IOmL的反应管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再称 取2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸钯，最后加入61. SmgWP 0. 25mmol)4-苯基苄溴，反应管密封后将体系内置换为氮气环境，加入2mL甲苯，再加入 40. 4mg二异丙胺（即0. 40mmol)，在80°C下反应5小时。反应后过滤，用乙酸乙醋冲洗后浓 缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比为1 : 1的洗脱剂薄板层析纯化即可得到（E)-((l-苯基） (2-(4-苯基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其结构如下式所示：
[0044]
[0045] 该化合物为无色液体，产率为76%，其核磁数据如下：
[0046] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) a 7. 68 (d，J = 24. 4Hz，1H)，7. 5 卜7. 53 (m，2H)，7. 38 -7. 41 (m, 7H), 7. 26-7. 34(m, 3H), 7. 12(d, J = 8. 4Hz, 2H), 3. 76 (d, J = 11.2Hz,6H)； 13C 匪 R(100MHz，CDC13) a 144.0(d,J = 11. 2Hz), 141. 7, 140. 0, 135. 5 (d, J = 7. 4Hz), 133. 4 (d, J = 22. 9Hz), 130. 9, 129. 6 (d, J = 178. 9Hz), 129. I, 129. 0 (br), 128. 8, 12 8. 0 (d, J = 2. 5Hz), 127. 6, 126. 9, 126. 8, 52. 7 (d, J = 5. 8Hz).
[0047] 实施例4
[0048] (E)-((l-苯基）（2-(4-氯苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0049] 向IOmL的反应管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再称 取2.2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸钯，最后加入51.4mg(即 0. 25mmol)4-氯苄溴，反应管密封后将体系内置换为氮气环境，加入2mL甲苯，再加入 40. 4mg二异丙胺（即0. 40mmol)，在80°C下反应5小时。反应后过滤，用乙酸乙醋冲洗后浓 缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比为1 : 1的洗脱剂薄板层析纯化即可得到（E)-((l-苯基） (2-(4-氯苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其结构如下式所示：
[0050]
[0051] 该化合物为无色液体，产率为65%，其核磁数据如下：
[0052] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13)0'7.59((1，了 = 24.4取，1!1)，7.36-7.38 (111，3!〇,7 .22-7. 24 (m, 2H), 7. 11-7. 13(m, 2H), 6. 96-6. 98 (m,