一种姥鲛烷的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物试剂领域，具体涉及一种姥鲛烷的合成方法。
【背景技术】
[0002]姥鲛烷是从姥鲨鱼中提取出来的一种饱和萜类化合物，无色油状液体。其作为一种免疫抑制剂，通过注射在老鼠体内，激发老鼠的自身免疫系统，在老鼠的腹水中获得抗肿瘤的单克隆抗体。这种抗体的效价往往高于培养细胞上清液的100~1000倍。目前由姥鲛烷诱导产生的抗肿瘤的单克隆抗体，有希望用于临床的抗肿瘤用途，具有非常强的应用前景。
[0003]由于姥鲨鱼于2002年被华盛顿国际公约组织列为第二类保护动物。鉴于自然资源匮乏，而市场需求日益增加，所以迫切需要一项成熟的合成工艺解决市场的需求问题。
[0004]已公开的化学合成方法有以下两种:
(I)如图1所示，Ticam等于1969年公开了通过氧化断裂叶绿醇得到醛，再经甲基格氏反应、脱水反应、氢化反应得到姥鲛烧(Ticam, C.Jain, and Robert, J.Striha,Studies related to Bute Inlet wax.The identity of norphytane, pristane， andbute hydrocarbon, Canadian Journal of Chemistry.1969， 47， 4359-4361)0
[0005](2)如图2所示，日本专利申请JP2007332105A公开了以法呢醇为起始原料，经过二氧化锰氧化成醛，再经异丁基格氏反应、脱水反应、高压氢化反应得到姥鲛烷。
[0006]上述两种合成方法虽然路线较短，但工艺化生产存在一些问题。每步产物都为极性相似的、高沸点油状液体，分离提纯困难；尤其是在脱水反应中，因关环、甲基迀移而产生的同分异构体副产物，分离纯化相当困难。据报道，为了控制异构化的发生，从温度控制、加料速度、投料量都进行了严格控制，操作也变得更加复杂，从而限制了规模化生产。最后的高压氢化反应步骤涉及高压反应釜等昂贵的设备，同时高压的条件给整个生产安全带来一定的安全隐患。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于降低成本，提高工艺安全性，解决原有合成方法中异构化导致的纯化问题，适合工艺化的姥鲛烷合成方法。
[0008]本发明的姥鲛烷合成方法的技术方案如下:
一种姥鲛烷的合成方法，包括以下步骤:a、氧化反应:采用异植物醇为原料，在催化剂A催化下，常温常压下反应2~10h，再加热到40~100°C反应2~10h，经分离提纯，得到产物植酮，催化剂 A 为 ΚΜη04、过氧酸、OsO4, RuO2, Na14, H14、Pb (OAc) 4、Cr03、H2Cr2O7中的一种，催化剂A的加入量为相对异植物醇的1.5-8摩尔当量；b、环氧化反应:控制温度在_10~10°C之间，将a步骤中的产物植酮与环氧化试剂B混合均匀，再加入干燥过的碱，之后加热到30~60°C反应5~15h，经后处理，得到b步骤中间物，环氧化试剂B为二甲基?亚甲基氧硫鑰、二甲基亚砜叶立德中的一种，环氧化试剂B的加入量为相对b步骤中间物的1-3摩尔当量；C、路易斯酸开环反应:控制温度在-10~10°c之间，将b步骤中间物植酮与路易斯酸C混合，随后升温至15~25°C反应2~10h，经后处理，得到C步骤中间物，路易斯酸C为AlCl3, AlBr3、FeCl3、BF3、BC13、BBr3, NbCl5, TiCl4, TiBr4, T1-O 配合物中的一种，或铜、锌镧系元素的三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐中的一种，路易斯酸C的加入量为相对b步骤的中间产物的摩尔当量；d、磺酰化反应:控制温度在-10~10°C之间，将c步骤中间物与磺酰化试剂D混合，随后升温至15~25°C反应l~5h，经后处理，得到d步骤中间物，磺酰化试剂D为甲基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的任意一种，磺酰化试剂D的加入量为相对c步骤中间物的1-3摩尔当量；e、卤代反应:将d步骤中间物、与卤盐E搅拌混合，加热到40~110°C反应10~20h，经后处理，得到e步骤中间物，为Cl、Br、I中的一种，卤盐E的加入量为为相对d步骤的中间产物的1-6摩尔当量；f、还原反应:控制温度在_10~10°C之间，将e步骤中间物与还原剂F混合，随后升温至15~25°C反应10~20h，经后处理，得到姥鲛烷，还原剂F为四氢铝锂、硼烷、氢气、锌粉、铁粉、DIBAL-H、Red-Al, NaBH4,LiBH4, ZnBH4*的一种，还原剂F的加入量为相对e步骤中间物的1_3摩尔当量；
上述b、c步骤反应在惰性气体保护中进行。
[0009]本发明中，步骤a中催化剂A优选为KMnO4;
步骤b中的碱优选为NaH或NaOH ；
步骤b中的环氧化试剂B优选为二甲亚砜碘甲烷鑰盐；
步骤c中的路易斯酸C优选为BF3*Et20 ；
步骤d中的磺酰化试剂D优选甲基磺酰氯；
步骤e中的卤盐E优选碘盐，如KI ；
步骤f中的还原剂F优选四氢铝锂。
[0010]本发明中，所述步骤a、d的后处理为:过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥提纯； 所述步骤b的后处理为:将反应物缓慢加入到冰水中，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥提纯；
所述步骤c的后处理为:将反应物缓慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥提纯；
所述步骤e的后处理为:将反应物直接过滤，减压蒸馏回收溶剂S5提纯；
所述步骤f的后处理为:将还原反应产物缓慢倒入冰水中，用盐酸中和至PH为2~3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱，石油醚作为流动相，得到无色液体。
[0011]本发明的有益效果在于:
我们通过自有的合成技术得到的姥鲛烷，效果等同于姥鲛鱼提取物，有效地保护了匮乏的自然资源。通过以廉价的异植物醇为起始原料的合成路线，同已报道的用昂贵的醇为起始原料的合成方法相比，原料成本更低，避免了高压反应所带来的生产安全问题；成功解决了已报道合成方法中制约规模化、工艺化生产的因素，即消除反应中的因环化、甲基迀移所形成的异构化产物，导致分离纯化成本高，纯化相当困难，操作更加复杂。本发明方法原料便宜，操作简单，具有可重复性，且不需要购置昂贵的高压设备；所有的溶剂做到了有效的回收利用，适合于工业化生产。已公开的合成产品纯度由于异构化等问题一般在95%左右，而我们设计的合成路线由，从而最终产品纯度达到了 98%以上。工艺简单，操作方便，容易规模化生产，成本更低，更安全，更具有市场竞争力。
【附图说明】
[0012]图1、Ticam等人于1969年公开的通过叶绿醇制备姥鲛烷反应方程式；
图2、Koichi等人于2007年公开的以法呢醇为起始原料制备姥鲛烷反应方程式；
图3、本发明制备姥鲛烷反应方程式。
【具体实施方式】
[0013]以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。参见图3:
实施例1
(1)氧化反应，植酮2的合成:
先将300g异植物醇1、3L丙酮、60ml乙酸，依次加入到5L的反应瓶中。缓慢分批、分批加入632g ΚΜη04。随着反应时间的延长，慢慢有放热现象，稍微用水循环冷却，直到加料完毕，继续反应5h，然后加热60°C继续反应5h，反应完毕，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到 262g 植酮 2，收率:96%, b.p.:184°C /IlmmHg0
[0014]植酮2核磁谱图为:
1HNMR (500MHz，CDCl3):2.43-2.39 (2H，t，CH2)，2.13 (3Η，s，CH3)，1.54-1.50 (3Η，m，CH)，1.26-1.25 (2H，m，CH2)，1.15-1.06 (16H，m，CH2)，0.89-0.84 (12H，m，CH3)
(2)环氧化反应，化合物3的合成:
将190g环氧化试剂二甲基.亚甲基氧硫鑰加入到3L的三口瓶中，充入N2，加入200ml无水二甲基亚砜(DMS0)，搅拌溶解，依次加入200g植酮2和1.5L无水四氢呋喃(THF)，搅拌30min，用冰水浴冷却，分批加入38g NaH,反应体系颜色变化:棕色-绿色-黄色，加料完毕，撤去冰浴，缓慢升温到50°C，继续反应8h，TLC分析，反应完毕，将反应物缓慢加入到冰水中，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥，得到203.25g化合物3，收率:95%，直接用于下步反应。
[0015](3)、开环反应，化合物4的合成:
将上述化合物3，加入到3L的三口瓶中，冲入N2,加入2L无水THF，冰水浴冷却，缓慢滴加21 Ig BF3*Et20，滴加完毕，撤去冰浴，自然升温到室温，继续反应4h，TLC分析，反应完毕，将其缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。得到185g无色油状液体化合物4，收率:91%，b.p.: 345 0C ο直接用于下步反应。
[0016](4)、磺酰化反应，化合物5的合成:
将上述化合物4加入到3L的三口瓶中，依次加入90g三乙胺和1.5L 二氯甲烷，冰水浴冷却，缓慢滴加97.5g甲基磺酰氯，滴加完毕，撤去冰水浴，室温搅拌3h，TLC分析反应完毕，用乙酸乙酯萃取，无水