[0048] 步骤I : (E) -1-羟基-3-氯-丙烯的合成
[0049] 在一个2L的反应瓶内，投入152. OOg碳酸钾和1300g水，升温至95-100°C，滴加 224. 25g(E)-l，3-二氯丙烯，控制内温95-100°C，滴加约5h，内温升至100°C后，保持6小 时，取样GC检测（1，3_二氯丙烯彡0.5%)，反应完全体系降温到室温，加入300ml乙酸乙 酯萃取三次；有机层减压回收乙酸乙酯后，残留物用水循环栗蒸馏得到167. 51g产品，纯度 99. 51%，收率为91 %。本步反应，要求反应容器的密闭性非常好。本发明人特别提醒采用 或者重复本工艺的操作者，采取必要的防护措施，因为该中间体具有刺激性。
[0050] 步骤2 : (E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成
[0051] 在一个250mL的反应瓶内，投入46. 70g(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和0· 08g双三 苯基膦二氯化钯和4. 50g碘化亚铜和110. 20g正丁胺，升温至50-60°C，滴加43. 60g叔 丁基乙炔，控制内温50-60°C，滴加约5h，滴加结束保持10小时，取样GC检测（E)-I-羟 基-3-氯-丙烯< 0. 5%;反应结束体系降温到室温，减压脱除正丁胺后，加入100g水和20g 氨水；用己烷萃取三次，水层废弃；有机相依次用水、氨水、饱和氯化钠和水洗涤；
[0052] 有机层减压回收己烷后，残留物用高真空栗蒸馏得到62. IOg产品，纯度99. 22%， 收率为90. 50%。本步反应，叔丁基乙炔的沸点为37-38°C，要求反应容器的密闭性必须非 常好。
[0053] 步骤3 : (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
[0054] Vilsmeier试剂按照如下方法进行制备：在一个IL的反应瓶内投入53. 50g DMF和 350g己烷；搅拌降温到O-KTC，滴加85. 45g氯化亚砜约半小时滴加完毕，控制温度0-5°C， 继续搅拌半小时备用。
[0055] 在一个2L的反应瓶内，投入96. 12g(E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔 和210g己烧，降温至O-KTC，滴加上述已经制备好的Vilsmeier试剂，控制内温O-KTC， 滴加约3h ;滴加结束保持2小时，取样GC检测（E)-1-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔 < 0. 5% ;反应结束后，将反应体系物料滴加至500g冰水里；静置分层，
[0056] 己烷层用水洗涤2次；己烷层常压回收溶剂，得到产品101. 26g，收率为92. 3%，纯 度 98. 63%。
[0057] 1HNMR (CDCl3, 400MHz)，δ 6. 04 (m，1H)，δ 5. 72 (d，1H)，δ 4. 05 (d，2H)，
[0058] Sl.20(s，9H)。
[0059] 产品的IR和H-NMR，见附图I和附图2。
[0060] 本发明的产品纯度采用如下的检测条件：
[0061]
[0064] 实施例2 :
[0065] 步骤I : (E) -1-羟基-3-氯-丙烯的合成
[0066] 例2至例4按照实施例1的步骤1进行操作，只是反应温度分别95-100°C、70-75°C 和50-55°C，其他操作条件一致。反应的中控（IPC)数据如下表：IPC的含义是中间控制 (In-process Control)也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加 以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。本发明人公开反应的IPC数据，是为了 让其他科研人员更好的理解本发明的研究思路。
[0068] 实施例5 :
[0069] 步骤I : (E) -1-羟基-3-氯-丙烯的合成
[0070] 例5至例7按照实施例1的步骤1进行操作，只是水解使用的碱分别碳酸钠、
[0071] 氢氧化钠和碳酸氢钠，其他操作条件一致。反应的数据如下表：
[0072]
[0073] 实施例8 :
[0074] 步骤：2 : (E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成
[0075] 例8至例10按照实施例1的步骤2进行操作，只是催化剂分别使用二（氰基苯） 二氯化钯、三叔丁基膦钯和10%钯炭（高活性），其他操作条件一致。产品数据如下表：
[0077] 实施例11 :
[0078] 步骤3 : (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
[0079] 例11至例15按照实施例1的步骤3进行操作，只是氯化试剂分别为三氯化磷、 Vilsimeier故、氯化亚砜、草酰氯、三光气，其他条件一致。反应的数据如下表：
[0081] 本发明人对产品、杂质1和杂质2的结构进行了研究鉴别，确认其结构式分别如 下：
[0084] 步骤3 : (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
[0085] 例16至例19按照实施例1的步骤3.只是溶剂分别使用乙酸乙酯、二氯甲烧、甲 苯、己烷；氯化试剂都采用Vilsimeier盐，其他参数条件和操作和实施例1 一致。反应的数 据如下表：
【主权项】
1. 一种（E) -1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法，其特征是： 步骤1 :以（E)-1，3二氯丙稀为原料进行水解反应得到（E)-1-羟基_3_氯-丙稀； 步骤2 : (E)-I-羟基-3-氯-丙稀与叔丁基乙炔在钯催化剂存在下进行Sonogashira 偶联进行反应得到（E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔； 步骤3 : (E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔溶解于非极性溶剂里与氯化试剂进 行反应得到（E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中，（E)-1，3-二氯丙烯通过水 解制备（E)-I-羟基-3-氯-丙烯过程中，温度为50-KKTC ;水解采用无机碱，无机碱为 碱金属的氢氧盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐；(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例为 1:0. 1~5, 0 〇3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述水解反应温度为95-KKTC，所述水 解的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；(E)-l，3-二氯丙烯和无机 碱的摩尔比例为1:0. 6-1. 2。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，（E) -1-羟基-3-氯-丙烯和 叔丁基乙炔的摩尔比例为1:0.95-1. 15,所述的钯催化剂为钯（0)或者钯（II)的有机膦络 合物，所述的有机膦络合物配位体为三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三甲基磷等中的一 种或者多种。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤2中（E) -1-羟基-3-氯-丙烯和 叔丁基乙炔的摩尔比例为1 :〇. 95-1. 05 ;所述的钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯、三叔丁 基膦钯、二（氰基苯）二氯化钯、10%钯炭。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤3中，所述的氯化试剂为乙酰 氯、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化锌、氯化亚砜、N-氯代异丙胺、三氯化硼、 Vilsmeier试剂中的一种。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：所述的氯化试剂为Vilsmeier试剂。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤3中，反应所使用的溶剂为甲苯、 己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的反应所使用的溶剂为甲苯或者 己烧。
【专利摘要】本发明公开了一种(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的生产方法，属于医药中间体的制备方法，该方法包括以下三个步骤：步骤1：以(E)-1，3－二氯丙烯为原料，在碱作用下进行水解反应得到(E)-1-羟基-3-氯-丙烯；步骤2：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔在钯催化剂和有机胺的存在下进行Sonogashira偶联反应得到(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；步骤3：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔溶解于非极性溶剂里与氯化试剂进行反应得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。该方法原料易购，制备方法简单，产品纯度和收率都比目前的生产工艺大幅度提高，极大的降低了生产成本，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C17/16, C07C21/22
【公开号】CN105016966
【申请号】CN201510465312
【发明人】高德华, 钟章春, 李安排, 戴燕, 吴正华, 顾兴华, 宗卫华, 俞榕
【申请人】江苏恒润制药有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月31日