一种二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶类Hiv-I抑制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiencyvirus，HIV)所导致的流行性传 染病。逆转录酶（RT)在HIV-I病毒复制周期中起着不可替代的作用，是抗艾滋病药物设 计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)因其 高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前经过美国FDA批准上市的 NNRTIs共有五种新化学实体：奈韦拉平（Nevirapine)、德拉韦定（Delavirdine)、依非韦 伦（Efavirenz)，依曲韦林（Etravirine，TMC125)和利匹韦林（Rilpivirine，TMC278)。其 中，依曲韦林和利匹韦林均具有二芳基嘧啶结构，这类化合物通称为二芳基嘧啶类HIV-I 抑制剂（DAPYs)。目前药物化学家发现了许多具有结构多样性的DAPYs (在文献Curr. Med. Chem. 2011，18 (3)，359-376 和 Bioorg. Med. Chem. 2011，19 (23)，7093-7099 均有叙述）。所 有这些结构的DAPYs都有一个共同点，就是嘧啶环与芳环之间的连接基都是单原子（0, N，S 或C)连接基。考虑到分子柔性对HIV-I抑制剂活性的重要性，有必要研究一种具有全新结 构的DAPYs。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于将传统DAPYs的嘧啶环和芳环之间的一个连接基由传统的单 原子连接基（-X-，X为0, N，S或C)改造为柔性更好的双原子连接基（-CH2-NH-)，合成得到 一类具有全新结构的DAPYs。另一目的在于提出上述化合物的制备方法。
[0004] 一种二芳基嘧啶类HIV-I抑制剂，具有如下的结构通式（I ):
[0005]
[0006] 其中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧 基或三氟甲基。
[0007] 上述二芳基嘧啶类HIV-I抑制剂的制备方法包括以下步骤：
[0008] 在惰性气体保护下，以2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶为原料，在碱的作用下，与苄 胺或者取代苄胺在溶剂中发生亲核取代反应得到上述二芳基嘧啶。
[0009] 按上述方案，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢中的一种化 合物或几种混合物。
[0010] 按上述方案，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜 和乙腈中的一种溶剂或几种溶剂组成混合溶剂。
[0011]
[0012] 本发明的有益效果如下：
[0013] 本发明设计合成的新化合物具有较好的HIV-I细胞水平抑制活性，部分化合物对 HIV-1IIIB这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物奈韦拉平、依法韦伦和依 曲韦林，且毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。
【具体实施方式】
[0014] 以下实施例进一步阐释本发明的技术内容，但不作为对本发明保护范围的限制。
[0015] 实施例1
[0016] 4-[(4_(苯甲基氨基）-2_嘧啶基）氨基]苯腈（I -1)的制备方法1 :
[0017] 称取0. 28g的苄胺和0. 45g K2CO3加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL 1，4_二氧六 环，搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1,4-二 氧六环溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流14h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待 反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至 洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯 化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真 空干燥，得到白色固体I -1，收率68.9%。熔点：176~1771:;? NMR(DMS0-d6,400M)S : 7. 29 ~7. 87(m，11H，ArH)，9. 54(s，H，4-CNArNH_)，6. 08 ~6. 10(d，H，-CH2NH-)，4. 52(d， 2H,-CH2NH-) ；MS(ESI) ：302. 44 (M+l)+〇
[0018] 实施例2
[0019] I -1的制备方法2:
[0020] 称取0. 28g的苄胺和0. 40g Na2CO3加入50mL两口烧瓶中，再加入20mLN，N-二甲 基甲酰胺，搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用 N，N-二甲基甲酰胺溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流14h。TLC监测显示中间体消失，停止加 热和搅拌。待反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分 三次洗涤至洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。 柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减 压蒸干，真空干燥，得到白色固体I -1，收率50. 7%。熔点：176~nTrjHNMlUDMSO-de， 400M) S :7. 29 ~7. 87 (m，11H，ArH)，9. 54 (s，H，4-CNArNH-)，6. 08 ~6. 10 (d，H，-CH2NH-)， 4. 52 (d，2H，-CH2NH-) ;MS (ESI) :302. 44 (M+l)+。
[0021] 实施例3
[0022] I -I的制备方法3:
[0023] 称取0. 28g的苄胺和0. 20g钠氢加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL四氢呋喃，搅 拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用四氢呋喃溶 解后注入烧瓶，搅拌加热回流13h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待反应液 冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至洗涤液 pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯化，洗脱 剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真空干燥， 得到白色固体1-1，收率57.5%。熔点：176~178°(： ;]^出31):302.44(]\1+1)+。
[0024] 实施例4
[0025] I-I的制备方法4:
[0026] 称取0? 28g的苄胺和0? 20gKOH加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL四氢呋喃，搅 拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用乙腈溶解后注 入烧瓶，搅拌加热回流16h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待反应液冷却至 室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至洗涤液pH~7， 有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯化，洗脱剂为二 氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真空干燥，得到白 色固体1-1，收率49.8%。熔点：176~177°(： ;]^出51):302.44(]\1+1)+。
[0027] 实施例5
[0028] I-I的制备方法5:
[0029] 称取0. 28g的苄胺和0. 15g NaOH加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL二甲基亚砜， 搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1，4-二氧 六环溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流17h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待 反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至 洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯 化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真 空干燥，得到白色固体1-1，收率56.2%。熔点：175~177°(：^邮1) :302.44(11+1)+。
[0030] 实施例6
[0031] 4-[(4_((2_氯苯甲基）氨基）-2_嘧啶基）氨基]苯腈（I -2)的制备：
[0032] 称取0. 37g的2-氯苄胺和0. 63g K2CO3加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL 1，4_二 氧六环，搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用 1，4-二氧六环溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流14h。TLC监测显示中间体2-(对氰基苯胺 基）-4-氯嘧啶消失，停止加热和搅拌。待反应液冷却至室温后，用15mL乙酸乙酯稀释反 应液，移入250mL梨形漏斗中，再加入150mL乙酸乙酯，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次 洗涤至洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色固体，即 4-[(4-((2_氯苯甲基）氨基）-2-嘧啶基）氨基]苯腈粗品。柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲 烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真空干燥，得到白色固 体 0.235g I -2,收率 54%。熔点：254 ~2551:;? NMR(DMS0-d6,400M) S :7.12~7.77(m， 10H，ArH)，9.42 (s，H，4-CNArNH-)，6. 24 ~6.26 (d，H，-CH2NH-)，4.45 (d，2H，-CH2NH-); MS(ESI) ：336. 72(M+l)+〇
[0033] 实施例7
[0034]