用于制备固体形式的乙酸阿比特龙的方法
【专利说明】用于制备固体形式的乙酸阿比特龙的方法
[0001] 本发明涉及用于制备17-取代的留类化合物的方法，更具体地，涉及依靠球形聚 集方法以高产率和纯度制备微尺寸阿比特龙（abiraterone)及其衍生物的改进的方法。
【背景技术】
[0002] 乙酸阿比特龙，化学上命名为下式的（30)-17-(3_吡啶基）-雄甾_5，16_二 烯-3-基乙酸酯：
[0003]
[0004] 其是一种前药，其在体内转化为阿比龙特，17-(3_吡啶基）-雄甾_5，16_二 稀 -3 0 -醇。
[0005]阿比特龙是人细胞色素P45017a的有效抑制剂，细胞色素P45017。是激素依靠性前 列腺癌的治疗中潜在的靶标酶。
[0006] 乙酸阿比特龙是被批准的固体口服剂型给药（250mg的片剂）的药物（Z.ytiga'K) 的活性成分。
[0007] Zytiga?与泼尼松（prednisone)联合被指示用于治疗患有转移的去势难治性前 列腺癌（CRPC)的已经接受包含多西他赛（docetaxel)的在前化疗的患者。
[0008] 文献报道了几种用于制备阿比龙特或其衍生物的方法。
[0009] 阿比特龙首先描述在专利申请EP 0633893(BTG International Ltd.)中，其保护 16,17-烯-17-(3-吡啶基）甾类化合物作为一类可用于治疗雄激素-和雌激素-依赖性疾 病的化合物。
[0010] 尤其是，在具体的实验工作中，乙酸阿比特龙由去氢表雄酮-3-乙酸酯制备，然 后，转化为阿比龙特。需要色谱法通过用石油二乙醚和从己烷结晶以给出预期的乙酸酯。通 过用甲苯二乙基醚洗脱和从甲苯结晶得到阿比龙特。
[0011] 然而，已经观察到该方法的总产率低（约48% )，并且色谱法表现为仅能够提供基 本上纯的产物的工具，之后要将其从极性溶剂结晶，并且，任选地，在该过程的下游中使用。
[0012] EP0721461(BTGInternationalLtd.)描述了 一种用于制备（3 0 )-酰基氧 基-16，17-烯-17-(3-吡啶基）留类化合物的改进的方法；尤其是，通过（30)-羟基 衍生物的乙酰化和由乙醇/水以及随后由己烷的结晶制备优选的化合物（30)-乙酰氧 基_17-(3-P比陡基）-雄留-5,16-二稀。
[0013] 然而，起始于去氢表雄酮的估计的总产率低（约41 % )，并且，主要地，需要通过反 相色谱的最终纯化。
[0014] TO2006/021776(BTGInternationalLtd.)描述了阿比特龙的C2-C4 酰基酯的新 的盐形式或其衍生物，并且描述了用于制备阿比特龙或其盐或衍生物的方法。优选的盐是 优选从甲基叔丁基醚中回收的乙酸甲磺酸阿比特龙。
[0015]W0 2006/021777(BTGInternationalLtd.)描述了一种用于制备阿比特龙或阿 比特龙的C2-C4酰基酯或其衍生物的方法。
[0016] 偶联以及到乙酸阿比特龙的分离步骤通过遵循以上国际申请W0' 776的教导进 行。
[0017]然而，起始于去氢表雄酮3-乙酸酯的方法的估计总产率是非常低的（约32% )， 纯度约97% ;尤其是，分离为甲磺酸盐需要另外的中和与任选地一个或多个结晶步骤，产率 进一步损失。
[0018] 此外，中国申请CN101768199公开了乙酸阿比特龙多晶型体A、B、C和D;制备所 述多晶型体的方法包括将乙酸阿比特龙从不同的溶剂例如乙醇-己烷或乙醇-水混合物， 乙酸乙酯或丙酮，异丙醇以及乙腈中重结晶。
[0019] 中国申请CN102731605提供了用于乙酸阿比特龙纯化的方法，所述方法包括用 磷酸将粗乙酸阿比特龙成盐以给出浅黄色晶体，即乙酸阿比特龙磷酸盐，中和并进一步从 甲醇重结晶得到乙酸酯产品。
[0020] 中国申请CN102030798提供了乙酸阿比特龙的纯化方法。方法包括将作为盐形 成剂的三氟甲磺酸与粗乙酸阿比特龙反应以得到纯度为97%以上的干乙酸阿比特龙三氟 甲磺酸盐；并用二氯甲烷中的碱进行中和反应以给出乙酸阿比特龙。
[0021] 中国申请CN 102558275公开了 a -型乙酸阿比特龙多晶型体；制备方法包括将乙 酸阿比特龙在加热条件下溶解在溶剂中以形成溶液，过滤，冷却，结晶和干燥；方法中使用 的溶剂是水，甲醇，乙醇，异丙醇，异丙醚，乙腈，THF，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，甲苯，己烷， 丙酮及其混合物。
[0022] 中国申请CN102321142公开了乙酸阿比特龙结晶型E;制备方法包括将乙酸阿比 特龙溶解在溶剂中，冷却或加入水时结晶并分离固体；该方法中使用的溶剂是甲醇，乙醇， 异丙醇，丙酮，乙腈和/或THF。
[0023] 以相同申请人的名义的同时待审的国际专利申请号PCT/EP2012/069937涉及 17-取代的留类化合物的制备方法，更具体地，涉及依靠关键的3 0 -甲酰氧基中间体以高 产量和纯度合成阿比龙特或其衍生物的改进的方法。最终将阿比龙特从醇溶剂结晶，和任 选的根据已知的技术转化为其3 0 -乙酰氧基酯，其又优选地从庚烷/乙醇溶液结晶。
[0024] 发明目的
[0025] 乙酸阿比特龙是白色到米白色的粉末，在水性介质（pH范围2. 0至12. 9)中几乎 不溶，在0.INHC1溶液中微溶并且在有机溶剂中可溶或完全可溶。将其分类为BCS分类 IV，以及排他性地制备为单一的多晶型，即A型。
[0026] 对于Zytigal(的EMA评估报告表明已经评价了颗粒尺寸对可制备性和片剂可用 性（harness)的影响。
[0027] 制备的具有不同API粒度的片剂的对比溶出表明，发现随着药物物质粒度增加， 片剂可用性下降，并可以观察到对于控制为3-10ym的APID50,对溶出性能影响很小。
[0028] 活性药物成分的固态性质对剂型研究和药物体内性能有决定性的影响。药物颗粒 的微米性质，诸如形状和尺寸，对固体剂量单位的配制是重要的。特别地，由于其对溶出特 性的影响，通常认为微溶性成分的粒度是一个问题。
[0029] 本领域已知赋予特定粒度分布（PSD)的16,17-烯-17-(3-吡啶基）甾类化合物 衍生物，即乙酸阿比特龙允许控制片剂的溶出性能。
[0030] 为了适应EMA报道的PSD范围，需要微粉化。
[0031] 本领域已知通过碰撞尺寸减少，特别地，通过流体能量冲击设备，即通过微粉化机 实现药物成分的常规干燥尺寸减小。
[0032] 然而，所述常规微粉化方法似乎不适合可靠的和经济的工业应用，原因在于其具 有明显的成本和程序上的缺点。
[0033] 微粉化机以低效率和机械应力为特点；微粉化步骤期间高的能量输入引起增加的 自由表面能，静电趋势，从而引起差的粉末流动性和压缩性，这使其难以在制药工业中下游 加工中使用。
[0034] 主要地，值得注意的是，乙酸阿比特龙是留类化合物，因此，当发展这样的流体能 量冲击尺寸减小时必须考虑限制性问题。
[0035] 此外，微粉化颗粒趋向聚集，并且表面积的增加不总是反应在这样预期的改善的 溶出。
[0036] 因此，研究用于以高产率和在从工业应用的观点看更适宜的条件下制备纯微尺寸 乙酸阿比特龙的改进的有效率的方法是合乎需要的。
[0037] 发明概述
[0038] 现在，我们已惊奇地发现一种简单有效的通过球形聚集方法来制备微尺寸乙酸阿 比特龙的方法，所述方法允许克服现有技术中记载的方法的缺点。
[0039] 通过参考以下描述的附图解释本发明：
[0040] 图1显示实施例1所述的乙酸阿比特龙晶型A的粉末X-射线衍射图。
[0041] 发明详述
[0042] 本发明提供一种通过球形聚集方法制备微尺寸乙酸阿比特龙的有效方法。
[0043]用于制备微尺寸药物的常用技术是通过微粉化机或流体能量冲击设备机械粉碎 先前形成的较大的颗粒。
[0044] 我们已惊奇地发现可以通过以下方法制备微尺寸乙酸阿比特龙：首先将活性成分 薄结晶从溶液中沉淀出来；聚集所述结晶以将其从反应混合物中分离；随后通过适度研磨 解聚集以得到具有需要的PSD的颗粒。
[0045] 本发明的关键步骤主要由通过使用三种溶剂系统球形聚集乙酸阿比特龙结晶