R (500MHz, CDCl3) : δ = 7. 290-7. 228 (m, 2H)，7. 079-7. 046 (m, 1H)，6. 978-6. 959 (m, 1H)， 5. 157-5. 152 (m，1H)，4. 841-4. 806 (m，1H)，4. 574-4. 525 (m，1H)，4. 266-4. 236 (m，1H)，3. 613 -3. 590 (m, 1H), 2. 174-2. 101 (m, 1H), I. 258-1. 245 (d, J = 6. 5Hz, 3H), I. 182-1. 168 (d, J = 7Hz，3H);13CNMR(125MHz，CDC13):S= 154.421，129.485，128.624，122.456，117.697，116. 323, 79. 429, 78. 625, 77. 633, 37. 245, 29. 400, 19. 592, 18. 323ppm〇
[0072] 实施例9 : (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2-环己基-苯并二氢吡喃的制备
[0073] IOmL试管内加入邻羟基硝基烯烃（0. 033g，0. 2mmol)、环己醛硝基烯烃 (0. 078g, 0. 5mmol)和ImL三氣甲苯，在手性方酸催化剂（V) (0. 0065g, 0.0 lmmol)催化下 25°C反应36h，用乙酸乙酯萃取（3 X 2mL)，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200~300 目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:25的混合液，收集含目标化 合物的洗脱液，浓缩干燥得目标化合物（〇. 〇544g，收率85%，ee值为79%，dr值27:1)。1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ = 7. 284-7. 222 (m, 2H)，7. 073-7. 040 (m, 1H)，6. 961-6. 942 (m, 1H)，5 .155-5. 150 (m, 1H), 4. 832-4. 797 (m, 1H), 4. 557-4. 508 (m, 1H), 4. 259-4. 229 (m, 1H), 3. 708-3. 685 (m, 1H), 2. 391-2. 357 (m, 1H), 2. 105-2. 067 (m, 1H), L 890-1. 740 (m, 4H), 1. 441-1. 187 (m, 3H), L 423-0. 999 (m, 2H) ;13C NMR (125MHz, CDCl3) : δ = 154. 461，129. 473, 128. 659, 122 .416, 117. 676, 116. 403, 78. 922, 78. 646, 76. 488, 38. 090, 37. 195, 29. 776, 28. 205, 26. 142， 25. 376, 25. 314ppm。
[0074] 实施例10 : (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-正丁基-苯并二氢吡喃的制 备
[0075] IOmL试管内加入邻羟基硝基稀经（0. 033g, 0. 2mmol)、正戊醛硝基稀经 (0· 078g, 0· 5mmol)和 ImL 乙腈，在手性方酸催化剂（XII) (0· 0139g, 0· Olmmol)催化下 25°C 反应16h，用乙酸乙酯萃取（3X2mL)，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200~300目 硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:5的混合液，收集含目标化合 物的洗脱液，浓缩干燥得目标化合物（〇.〇435g，收率74 %，ee值为98%，dr值38:1)/H NMR (500MHz, CDCl3) : δ = 7. 281-7. 223 (m, 2H)，7. 073-7. 040 (m, 1H)，6. 961-6. 942 (m, 1H)，5 .027-5. 018 (m, 1H), 4. 825-4. 790 (m, 1H), 4. 628-4. 580 (m, 1H), 4. 254-4. 155 (m, 2H), 1. 929-L 736 (m, 2H), L 680-1. 395 (m, 4H), 0· 989-0. 960 (m, 3H) ;13C NMR (125MHz, CDCl3) : δ = 153. 846, 129. 480, 128. 401, 122. 449, 117. 803, 116. 360, 81. 892, 78. 158, 72. 083, 36. 559, 30. 57 6, 27. 551，22. 322, 13. 861。
[0076] 实施例11 : (2S，3S，4S) -3-硝基-6-溴-4-(硝基甲基）-2- (2-氯苯基）-苯并二 氢吡喃的制备
[0077] IOmL试管内加入邻5-溴-2-羟基-硝基烯烃（0. 0486g，0. 2mmol)、2_氯-硝基 烯烃（0. 0366g, 0. 2mmol)和I. 5mL三氟甲苯，在手性方酸催化剂（VI) (0. 0252g, 0. 02mmol) 催化下25°C反应16h，用乙酸乙酯萃取（3X2mL)，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物 用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:30的混合 液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得目标化合物（〇.〇622g，收率73 %，ee值为 88 %，dr 值 27:1)，1H NMR (500MHz，CDCl3): δ = 7. 600-7. 581 (m，lH) ,7.490-7· 466 (m，2 H) ,7.446-7. 397 (m，3H) ,6.985-6. 968 ((d，J = 8·5Ηζ，1Η) ,5.605-5. 601 (d，J = 2Ηζ，1Η) ，5. 430-5. 424 (m, 1H)，4. 920-4. 883 (m, 1H)，4. 836-4. 786 (m, 2H)，4. 403-4. 373 (m, 1H) ;13C NMR(125MHz, CDCl3) : δ = 153. 281，132. 757, 131. 637, 131. 503, 130. 758, 130. 566, 129. 578 ，127. 821，127. 648, 119. 771，118. 651，115. 194, 81. 043, 77. 786, 71. 025, 37. 059。
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的合成方法为： 将式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化 剂、有机溶剂混合，在-20~60°C条件下反应12~84h，之后反应液经后处理得到式（I)所 示的手性苯并二氢吡喃类化合物；式（I)、式（II)或式（III)中， R2、R3、R4各自独立为H、Cl~C20烷基、甲氧基、硝基、氰基、氟原子取代基、氯原子 取代基或溴原子取代基； R5选自下列之一 ：H、Cl~C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、 2- 甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2, 2, 2-三 氣乙基、苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、 3- 漠苯基、4_漠苯基、苄基、2_氣苄基、3_氣苄基、4_氣苄基、2_氣苄基、3_氣苄基、4_氣节 基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、 呋喃基、噻吩基或3, 5-二-三氟甲基苯基。2. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的手性方酸催化剂选自式（IV)~（XII)所示化合物之一：3. 如权利要求2所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的手性方酸催化剂为式（VI)所示化合物。4. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物与式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化 剂的投料物质的量之比为1 :1~3 :0. 01~0. 3。5. 如权利要求4所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物与式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化 剂的投料物质的量之比为I:1. 5~2. 5 :0. 05~0. 2。6. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢 呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈、甲醇、乙醇或异丙醇。7. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述有机溶剂的体积用量以式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物的物质的量计为0.5~ I5mL/mmo1〇8. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 反应条件为：在20~30°C条件下反应16~48h。9. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂 后，剩余物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1 :5~ 70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式（I)所示的手性苯并二 氢吡喃类化合物。10. 如权利要求1所述的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于， 所述的合成方法为： 将式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化 剂、二氯甲烷混合，在20~30°C条件下反应16~48h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液 蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 体积比1 :20~50的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式（I)所 示的手性苯并二氢吡喃类化合物； 所述的手性方酸催化剂选自式（IV)~（XII)所示化合物之一；所述的式（II)所示邻 羟基硝基烯烃化合物与式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂的投料物质的量之 比为I:1. 5~2. 5 :0. 05~0. 2 ;所述二氯甲烷的体积用量以式（II)所示邻羟基硝基烯烃 化合物的物质的量计为5~12. 5mL/mmol。
【专利摘要】本发明提供了一种如式(I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法：将式(II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式(III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂混合，在-20～60℃下反应12～84h，之后反应液经后处理得到式(I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物；本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工业生产；制备的手性苯并二氢吡喃类化合物具有手征性，可应用于有机合成、材料等领域；
【IPC分类】C07D311/60, C07D311/58, C07B53/00
【公开号】CN105218502
【申请号】CN201510701992
【发明人】夏爱宝, 沈涛, 汤成科, 张明, 许丹倩
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月26日