化合物（04)的合成 W例合成方法同实施例4,区别点仅在于本实施例中，将实例4中的立苯基麟、 1-氯-3-甲基下烧、叔下醇钟、30%的工业浓盐酸的用量分别调整为94g、39g、48g和58邑。 阳化0] 得化合物（04) 58. 89g，摩尔收率91. 31 %。
[0051] 实施例6化合物（04)的合成
[0052] 合成方法同实施例4,区别点仅在于本实施例中，将实例4中的S苯基麟、 1-氯-3-甲基下烧、叔下醇钟的用量分别调整为125g、58g和42. 5g。30%的工业浓盐酸换 成32g的浓硫酸。
[0053] 得化合物（04)58. 23g，摩尔收率90. 29%。
[0054] 实施例7化合物（05)的合成 阳化日]在3000血的不诱钢氨化反应蓋中，加入1 %钮碳催化剂2g、醋酸锭4g、化合物 (04) 200g和乙醇2000ml，氮气置换反应蓋内气体3次，通氨气达3个大气压，在50°C反应 12小时，反应完毕后，停止保溫，排出氨气，用氮气置换，将反应混合物过滤，再用少量乙醇 洗涂滤饼，减压浓缩滤液至滤液体积约400mU冷冻结晶，过滤，再用乙醇洗涂，抽干，得化合 物（05) 182. 54g，摩尔收率 90. 39%。
[0056] 实施例8化合物（05)的合成
[0057] 合成方法同实施例7,区别点仅在于本实施例中，将实例10中的5%的钮碳催化剂 和醋酸锭分别调整为4g和8g。
[0058]得化合物（05) 182. 32g，摩尔收率 90. 28%。
[0059] 实施例9化合物（05)的合成
[0060] 合成方法同实施例7,区别点仅在于本实施例中，将实例10中的5%的钮碳催化剂 和醋酸锭分别调整为6g和12邑。
[0061] 得化合物（05) 181. 86g，摩尔收率 90. 05%。
[0062] 实施例10化合物（06)的合成
[0063] 室溫下，在2000ml玻璃反应瓶中，加醋酢500ml，揽拌，加氯化铁催化剂Ig,加化合 物（05)lOOg，加热至50°C保溫反应72小时。反应完全后，加石油酸1000ml，萃取分层后，水 洗有机相（上层），浓缩干燥，甲醇结晶得醋化物（06)88. 82g，摩尔收率85. 91 %。 W64] 实施例11化合物（06)的合成 W65] 合成方法同实施例10,区别点仅在于本实施例中，将实例10中的氯化铁催化剂调 整为2g。
[0066] 得化合物（06)88. 56g，摩尔收率85.66%。
[0067] 实施例12化合物（06)的合成 W側合成方法同实施例10,区别点仅在于本实施例中，将实例10中的氯化铁催化剂调 整为4g。
[0069] 得化合物（06)88. 13g，摩尔收率85. 25%。
[0070] 实施例13胆固醇（Ol)的合成
[0071] 室溫下，在2000ml玻璃反应瓶中，加乙醇500ml，自来水100ml，氨氧化钢lOg，烙清 后，加化合物（06)lOOg，加热至50°C保溫反应2小时。反应完全后，加水1000ml，过滤，得胆 固醇（01)87. 26g，摩尔收率96. 75%。
[0072] 实施例14胆固醇（Ol)的合成 阳073] 合成方法同实施例13,区别点仅在于本实施例中，将实例13中的氨氧化钢分别调 整为20邑。
[0074] 得胆固醇（01)86. 57g，摩尔收率95. 99%。
[0075] 实施例15胆固醇（Ol)的合成 阳076] 合成方法同实施例13,区别点仅在于本实施例中，将实例13中的氨氧化钢分别调 整为40邑。
[0077] 得胆固醇（01)86. 06g，摩尔收率95. 42%。
[0078] 虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及物性测试对本发明作了详尽的 描述，但在本发明基础上，可W对之作一些修改或改进，运对本领域技术人员而言是显而易 见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的运些修改或改进，均属于本发明要求保护 的范围。
【主权项】
1. 一种以豆留醇降解物为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 3-羰基-4-孕留-22醛用对甲苯磺酸催化，与原甲酸三乙酯进行醚化反应，反应温度 30~50°C，反应3~5小时后用三水醋酸钠终止反应，经水析、过滤得3-乙氧基-3, 5-二 烯孕留-22-醛； 2) 三苯基膦与1-氯-3-甲基丁烷在非质子溶剂中，加热回流反应得3-甲基丁基三苯 基氯化膦溶液； 3) 在氮气或惰性气体保护下，3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液中加叔丁醇钾，然后 与3-乙氧基-3, 5-二稀孕留-22-醛进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得3-乙氧 基-3, 5, 22-三烯胆留烷； 4) 用钯碳催化剂催化，用醋酸铵做钝化剂，3-乙氧基-3, 5, 22-三烯胆留烷进行选择性 氢化反应，反应温度40~60°C，反应时间10~15小时，反应后经过滤、浓缩、结晶，得3-乙 氧基-5-稀胆留烧； 5) 用路易斯酸作催化剂，3-乙氧基-5-烯胆留烷与醋酐反应，3-乙氧基-5-烯胆甾烷 与醋酐的质量体积比为l〇〇g:400~SOOmL;经分层，水洗，浓缩，甲醇结晶得3-乙酰-5-烯 胆留fei; 6) 用氢氧化钠作催化剂，3-乙酰-5-烯胆留烷在醇水溶液中水解反应，经水析，过滤得 胆固醇。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述醚化反应中各反应物的重 量比为：3_羰基-4-孕留-22-醛：对甲苯磺酸：三水醋酸钠=I. 0 :0. 01~0. 04 :0. 01~ 0. 04。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述醚化反应在有机溶剂中进行， 所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种，3-羰基-4-雄留-22-醛与有机溶剂的质 量体积比为100g:1〇〇~300mL。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述非质子溶剂为甲苯、四氢 呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，三苯基膦与非质子溶剂的质量体积比为60~150g: 1200mL〇5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述wittig反应中各反应物的 摩尔比为：3_乙氧基_3, 5_二稀孕留_22_酸（化合物03):二苯基勝：1_氣_3_甲基丁烧： 叔丁醇钾=I. 〇 :1. 5 ~3. 0 :1. 5 ~3. 0 :1. 8 ~3. 6。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述wittig反应后用酸中和， 中和所用的酸为质量浓度30~40 %的工业浓盐酸或质量浓度50~98 %的工业浓硫酸， 所述酸溶于水，用冰水降温后，将反应混合物倒入以进行中和；3-乙氧基-3, 5-二烯孕 甾-22-醛（化合物03)与酸的质量比为50 :30~60。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述选择性氢化反应中各反应物 的重量比为：3-乙氧基-3, 5, 22-三烯胆留烷：钯碳催化剂：醋酸铵=I. 0 :0. 01~0. 03 : 0. 02 ~0. 06^8. 根据权利要求1~7任一所述的方法，其特征在于，所述步骤4)选择性氢化反应在 溶剂中进行，所述溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一 种或多种；3-乙氧基-3, 5, 22-三烯胆甾烷与溶剂的质量体积比为200g:1500~2500mL。9. 根据权利要求1~7任一所述的方法，其特征在于，所述步骤5)的路易斯酸为氯化 铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种，反应物的重量比为：3_乙氧基-5-烯胆留烷：路 易斯酸=I. 〇 :〇?Ol~〇? 04。10. 根据权利要求1~7任一所述的方法，其特征在于，步骤6)所述水解反应中各反应 物的重量比为：3-乙酰-5-烯胆甾烷：氢氧化钠=1. 0 :0. 1~0. 4。
【专利摘要】本发明提出一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：1)3-羰基-4-烯孕甾-22-醛与原甲酸三乙酯进行醚化反应，得3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛；2)制备3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液；3)3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液中加叔丁醇钾，与3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛进行wittig反应，得3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷；4)催化3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷进行选择性氢化反应，得3-乙氧基-5-烯胆甾烷；5)与醋酐反应得3-乙酰-5-烯胆甾烷；6)3-乙酰-5-烯胆甾烷水解反应得胆固醇。本合成方法工艺简单，利用廉价易得的豆甾醇降解物为原料，胆固醇摩尔收率达85％以上；生产成本低，工艺环保，既经济环保又便于工业化实施。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105218610
【申请号】CN201510715872
【发明人】左前进, 甘红星, 谢来宾
【申请人】湖南科瑞生物制药股份有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月28日