一种制备2-甲基-1,3-二羰基衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体设及一种2-甲基-1，3-二幾基衍生 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-甲基-1，3-二幾基衍生物是一类重要的医药中间体，比如2-甲基-1，3-环戊二 酬和2-甲基-1，3-环己二酬可用于酱族药物的合成。罗素伐他汀是阿斯利康公司研发的 目前市售最好、安全性高的降血脂药物，2-甲基-1- (4-氣苯基）-3-异丙基-1，3-二酬可 用于罗素伐他汀的合成。
[0003] 美国专利US5260440公开了罗素伐他汀(式I)及其合成方法，合成罗素伐他汀的 关键中间体之一为5-(甲酯基）-4- (4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲横酷）氨 基]喀晚(式II)，但是合成该中间体的已有技术存在反应步骤长，收率低，原料毒性大等不 足。
[0004]
为了改善式II化合物合成困难的问题，研究人员对其合成路线进行改善，主要反应过 程如下：
但该方法中在合成2-甲基-1- (4-氣苯基)-3-异丙基-1，3-二酬时使用了毒性大的 舰甲烧和强碱，且反应时间长，后处理困难。
[000引 2-甲基-1，3-二幾基衍生物与脉反应可W合成喀晚类杀菌剂，比如：
该类杀菌剂对葡萄霜霉病（Wa湖70/^化3Wiico切、小麦叶诱病（化cci打ia reco化/iie)、水稻稻攝病菌（/y'ici/iariao巧為36)等均有很好的抑制作用。
[000引 2-甲基-1，3-二幾基衍生物与阱反应可W合成化挫类农药，比如：
现有技术中，2-甲基-1，3-二幾基衍生物的合成方法主要有W下几种： 在强碱存在下，1，3-二幾基衍生物与舰甲烧或硫酸二甲醋反应合成2-甲基-1，3-二幾 基衍生物，其技术路线如下：
该方法需要强碱和毒性大的舰甲烧或硫酸二甲醋，反应的腐蚀性大、污染大、危险性 高、操作不方便。
[0007] WPd(化a)2为催化剂，将取代舰苯与苯丙酬反应合成2-甲基-1，3-二幾基衍 生物（参见：ThomasΜ.G0邑si邑，RolfΗ.Taanin邑，AndersΤ.Lindhardt,andTroels Skrydstrup,Angew.Qiem.Int.Ed. 2012, 51, 798 - 801)，其技术路线如下：
该方法需要贵重金属钮作为催化剂、需加入配体和不断通入一氧化碳气体，对工业化 很不利。
[000引 W化C1肿}13)3为催化剂，将酷氯与α，β-不饱和酬反应合成2-甲基-1，3-二 幾基衍生物（参见：Κ曰zuyukiSato,S曰toshiYam曰zoe,RieYamamoto,Shizuk曰Oh曰t曰，AtsushiTarui,MasaakiOmote,ItsumaroKumadaki,andAkiraAndo,Org.Lett.， 2008，10，2405-2408)，其技术路线如下：
该方法需要贵重金属锭作为催化剂，化2化作为反应试剂，造成原料浪费、成本高昂，而 且过多的化学试剂对环境不利。
[0009] 已有2-甲基-1，3-二幾基衍生物的合成技术中，需要用贵重金属作为催化剂、 反应条件苛刻、反应的腐蚀性大、污染大、危险性高、操作不方便等不足。因此寻找一种原 料来源简单、符合绿色化学要求、反应条件溫和、普适性好的制备方法W有效地合成2-甲 基-1，3-二幾基衍生物很有必要。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种2-甲基-1，3-二幾基衍生物的制备方法，其具有原料来 源简单、高收率、反应条件溫和、普适性好的优点。
[0011] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是： 一种制备2-甲基-1，3-二幾基衍生物的方法，包括W下步骤：将1，3-二幾基衍生物、 有机过氧化物和铜催化剂溶于溶剂中，于80~140°C下反应，获得2-甲基-1，3-二幾基衍 生物； 所述1，3-二幾基衍生物如下列化学结构通式所示：
其中Ri为烷基或芳基；R2为烷基、芳基或烷氧基； 所述有机过氧化物如下列化学结构通式所示：
其中R为甲基或苯基；R3为氨、叔下基或苯甲酯基； 所述铜催化剂为化X。，其中X为C1、Br、I中的一种；η为1或2 ; 所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腊、乙酸、丙酸、1，2-二氯乙烧、甲苯和二甲基甲酯胺中 的一种； 所述2-甲基-1，3-二幾基衍生物如下列化学结构通式所示：
[0012] 上述技术方案中，所述1,3-二幾基衍生物选自2, 4-戊二酬，2-下酬酷腊， 1，1，1-Ξ氣-2, 4-戊二酬，3, 5-庚二酬，1,3-二叔下基-1,3-丙二酬，1,3-环戊二酬， 1，3-环己二酬，5, 5-二甲基-1，3-环己二酬，1-苯基-1，3-下二酬，1-苯基-1，3-戊二 酬，2-下酬酸甲醋，1-苯丙酬酸乙醋，1，3-二苯基-1，3-丙二酬，1-(2-甲基苯基）-3-苯 基-1, 3-丙二酬，1- (4-甲基苯基）-3-苯基-1, 3-丙二酬，1- (4-甲氧基苯基）-3-苯 基-1，3-丙二酬，1- (4-氣苯基）-3-苯基-1，3-丙二酬，1-(4-氣苯基)-3-异丙基-1，3-二 酬，1-(4-氯苯基）-3-苯基-1, 3-丙二酬，1-(4-漠苯基）-3-苯基-1, 3-丙二酬，1, 3-二 (4-甲基苯基）-1，3-丙二酬，1，3-二（2-甲氧基苯基）-1，3-丙二酬，1，3-二（4-甲氧 基苯基）-1, 3-丙二酬，1-(4-甲氧基苯基）-3-(4-漠苯基）-1, 3-丙二酬，1-(4-氛基苯 基）-3-(苯基）-1，3-丙二酬，1- (4-硝基苯基）-3-(苯基）-1，3-丙二酬。本发明方法适用 底物范围广，能得到现有技术很难制备的产物结构，不仅大大提高了现有产物的收率，更制 备了新型结构的2-甲基-1，3-二幾基衍生物，极大丰富了 2-甲基-1，3-二幾基衍生物的 结构，拓展了 2-甲基-1，3-二幾基衍生物的应用，由此得到的产物2-甲基-1，3-二幾基衍 生物可W作为合成各种药物、农药的中间体。
[0013] 上述技术方案中，按摩尔比，1,3-二幾基衍生物：有机过氧化物：铜催化剂为 1 : (1.5~5) : (0.05~0.2);优选为1 : 3 : 0.1。本发明无需配合试剂，仅需少量催 化剂即可高效获得产物，不仅简化了产品的提纯过程，减少废弃物的产生，而且对于工业应 用具有积极的现实意义。
[0014] 上述技术方案中，反应在空气中进行。现有技术需要稀有气体保护或者一氧化碳 氛围，导致反应体系压力过大，不仅操作繁琐，还存在爆炸危险，本发明的反应在空气中进 行即可高收率得到产物，有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险的缺陷。
[0015] 上述技术方案中，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。反应结束后对产物进行 柱层析分离提纯处理；柱层析时W石油酸/乙酸乙醋为洗脱剂，优选石油酸、乙酸乙醋的体 积比为40 :1。
[0016] 本发明提供的2-甲基-1，3-二幾基衍生物的制备方法简单、高收率、反应条件溫 和、普适性好，可W得到多种结构的2-甲基-1，3-二幾基衍生物。因此本发明还公开了根 据上述制备方法制备的2-甲基-1，3-二幾基衍生物。
[0017]上述技术方案可表示如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明首次使用1,3-二幾基衍生物为起始物，仅在有机氧化剂W及铜催化剂存在 下，空气中，高效制备2-甲基-1,3-二幾基衍生物；原料易得、种类多，制备得到的产物可W 直接使用，亦可W作为中间体用于其他进一步的反应。
[0018]2.本发明使用原料简单，无需现有技术要求的多种配合试剂，成本低，而且避免 了原料浪费、污染环境；仅需少量催化剂即可高效获得产物，不仅简化了产品的提纯过程， 减少废弃物的产生，而且对于工业应用具有积极的现实意义。
[0019] 3.本发明公开的制备方法反应条件简单，无需现有技术的强碱条件、稀有气氛或 者一氧化碳气氛环境，空气中反应即可高效得到产物，后处理十分简单，柱层析即可，避免 了现有反应过程存在的危险因素，有利于化学合成安全生产、保障生命财产安全。
[0020] 4.本发明公开的方法中，反应在空气中进行，反应条件溫和，污染小、反应时间短， 特备适用于多种1，3-二幾基衍生物，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适 于工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一 ：2-甲基-1，3-二苯基-1，3-丙二酬的合成 W1，3-二苯基-1，3-丙二酬、过氧化苯甲酸叔下醋作为原料，其反应步骤如下： ?在反应瓶中加入1,3-二苯基-1,3-丙二酬（0.22g，lmmol)、过氧化苯甲酸叔下醋 (0. 58g，3mmol)、CuCl(0.Olg, 0. 1mmol)和 2 血乙酸，120°C反应； iiTLC跟踪反应直至完全结束； 鑛反应结束后得到的粗产物经柱层析分离（石油酸：乙酸乙醋=40:1)，得到目标产 物(产率90%)。产物的分析数据如下：?NMR(400MHz,CDCI3):《7. 98 (化，/=8.6， 1.7Hz, 4H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 5.30 (q, / = 7.0Hz, IH), 1. 63 (d,