些都是熟练医师技能范围之内的。
[0139] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0140] 原料和通用方法 阳141]实施例中所用原料依鲁替尼晶型A参考W02013/184572制备，依鲁替尼无定型物 参考W02008/039218 制备。 阳14引X畑图谱测定方法
[0143]X-射线粉末衍射仪器：Dedye~ScherrerI肥LCPS~120X-射线粉末衍射仪； 福射源：:=:1.54060A，。2:=:：1.544巧 A，强度比a1/a2 为 0.5 ;发生器（Generator) kv:40kv;发生器（Generator)mA:30mA;起始的20:2. 000。，扫描范围：2. 0000 ~ 50.000。。
[0144] DSC图谱测定方法
[0145] 差示扫描量热法值SC)仪器：美国TA公司的Q2000型，20~450°C范围内，加热速 率 10°C/min,氮气流速 50ml/min。 阳146] TGA图谱测定方法
[0147] 热重分析灯GA)仪器：美国TA公司的SDTQ600型，20~450°C范围内，加热速率 10°C/min,氮气流速lOOml/min。 阳14引 FTIR图谱测定方法
[0149]红外分光光度法（FTIR)仪器：PESpectrumTwo,测试溫度23°C，相对湿度54%， 采用漠化钟压片法。 阳150] 本发明的主要优点在于： 阳151] (1)本发明的晶型I和晶型II均具有良好的热稳定性和非吸湿性。 阳152] (2)本发明的晶型I、晶型II的制备方法简单，适合大规模工业化生产。 阳153] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0154] W下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。 阳巧日]实施例1依鲁替尼晶型I的制备 阳156] 将依鲁替尼无定型物（10.Og)加入50ml异丙醇中，加热至回流使溶解。待溶清后 继续揽拌30分钟。停止加热，W约TC/分钟的速度降溫，有固体逐渐析出。待冷却到室溫 后，保溫揽拌2小时，过滤，滤液用丙酬淋洗，滤饼于50°C真空干燥得8.Sg产品。 阳157] 结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图1所表征，差热扫描谱图基本如图2 所示，热重分析基本如图3所示，红外傅里叶变换光谱基本如图4所示。
[0158] 实施例2依鲁替尼晶型I的制备
[0159] 将依鲁替尼晶型A(l.Og)加入IOml乙酸异丙醋中，常溫揽拌过夜，将得到的混悬 物过滤，50°C真空干燥至恒重，得到720mg白色固体。
[0160] 结果：其粉末X射线衍射图基本如图1所示，差热扫描谱图基本如图2所示，热重 分析基本如图3所示，红外傅里叶变换光谱基本如图4所示。 阳161] 实施例3依鲁替尼晶型II的制备 阳162] 将依鲁替尼无定型物巧.Og)加入50ml乙酸乙醋中，加热溶解，待溶清后，停止加 热，将混合物迅速降溫到室溫，并在室溫揽拌2小时，过滤。滤饼用5ml乙酸乙醋淋洗，50°C下真空干燥得4. 5g白色固体。 阳163] 结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6 所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。
[0164]实施例4依鲁替尼晶型II的制备
[01化]将依鲁替尼晶型A巧.Og)加入至的75ml丙酬中，加热溶解，待溶清后，停止加热， 将混合物迅速降溫到室溫，并在室溫揽拌过夜，过滤。滤饼用5ml乙腊淋洗，50°C下真空干 燥得4. 2g白色固体。 阳166] 结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6 所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。 阳167] 实施例5依鲁替尼晶型II的制备 阳168] 将依鲁替尼晶型A(10.Og)加入50ml乙酸乙醋中，加热回流溶解，溶清后WrC/ 分钟的速度冷却到室溫，并在室溫揽拌4小时，过滤，滤饼用乙酸乙醋混合溶剂淋洗，50°C下真空干燥得8. 5g白色固体。 阳169] 结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6 所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。
[0170] 实施例6稳定性试验 阳171] 取上述实施例1-5所制得的依鲁替尼晶型I和晶型II，分别在60°C敞口放置10 天，相对湿度为92%常溫25°C放置10天，4500x1低溫光照放置10天。 阳172] 图9是实施例1-2制备的晶型I在60°C敞口放置10天，相对湿度为92%常溫25°C 放置10天，4500x1低溫光照10天后的XRPD对照图谱。从图9中可W看出，本发明得到的 晶型I晶型稳定性很好。 阳173] 图10是实施例3-5制备的晶型II在60°C敞口放置10天，相对湿度为92%常溫 25°C放置10天，4500x1低溫光照10天后的XRTO对照图谱。从图10中可W看出，本发明得 到的晶型II晶型稳定性也很好。
[0174] 实施例7吸湿性试验
[01巧]分别准确称取实施例1-5所制得的依鲁替尼晶型I和晶型II各0. 5克平铺于称 量瓶中，称重，将称量好的称量瓶开口放置于湿度为80%的干燥器（用饱和氯化锭溶液控 审IJ)中部，并盖上干燥器密封盖；放置24小时，取出再次称量称量瓶的重量，并W此计算增 重百分率。其中晶型I增重0. 27%，晶型II增重0. 26%。
[0176] 本发明的上述实施例表明，本发明晶型I和II不仅制备工艺简单，而且具有极高 的稳定性和非常有益的低吸湿性，尤其是吸湿性远优于无定形物和晶型B等晶型。 阳177] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种结构如式X所示的化合物的晶型，其特征在于，所述晶型为高稳定性和低吸湿 性的晶体，并且所述的晶型选自晶型I和晶型II2. 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的"低吸湿性"指所述晶型I或所述晶 型II放置于湿度为80%的干燥器中24小时后取出，计算增重< 0. 29%，较佳地< 0. 28%， 更佳地< 0. 27%。3. 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型I，所述晶型I的X射线粉 末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：7.45°、10. 00°、11.28°、13. 52°、 16.1Γ、18.72°、20.82°、22.59° ±0.2°。4. 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图 1所表征。5. 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型II，其中，所述晶型II的 X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：7. 6Γ、10. 68°、12. 39°、 13.09°、15.86°、18.60°、22.59° ±0.2°。6. 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如 图5所表征。7. -种如权利要求1所述的晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步 骤： (i) 将依鲁替尼粗品I溶解于溶剂中，重量体积比为约1 :1-1 :20g/ml; (ii) 降温至0-25Γ后，析晶，从而得到所述的晶型I; 其中，所述的依鲁替尼粗品I选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物。8. -种如权利要求1所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下 步骤： ⑴将依鲁替尼粗品II溶解于有机溶剂中，重量体积比为约1 :3-1 :20g/ml; (ii)降温至0-25Γ后，析晶，从而得到所述的晶型II; 其中，所述的依鲁替尼粗品II选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物、或如权 利要求1所述的依鲁替尼晶型I。9. 一种如权利要求1-6任一项所述的晶型的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治 疗癌症的药物、或用于制备抑制肿瘤细胞的药物。10. -种医药组合物，其特征在于，所述的组合物包含（a)权利要求1-6任一项所述的 晶型，以及（b)药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明提供了两种依鲁替尼的晶型及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型及其制备方法和应用。
【IPC分类】A61P35/00, C07D487/04, A61K31/519
【公开号】CN105294696
【申请号】CN201510808526
【发明人】李金亮, 杨勤刚, 任华森, 郭沛霖, 常彩风, 侯丽
【申请人】上海创诺医药集团有限公司, 奥浦顿（上海）医药科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月19日