ol)、lf咪唑（94mg,1.39mmol和三苯基磷 (335mg,1.28mmol)溶于干燥氯仿（6mL)中，冰水浴下滴加单质碘（325mg,1.28mmol) 的氯仿（6mL)溶液，约20min滴加完毕。滴毕，自然升温至室温搅拌5h。反应毕，减压蒸馏 除去溶剂，剩余物采用硅胶柱层析进行分离纯化，以(石油醚：乙酸乙酯=25:1)洗脱，即得 化合物62的纯品，为浅棕色油状物（630mg，88%)。
[0083]步骤R
在氮气氛下将化合物62 (600mg, 0. 89mmol)和哌啶（0. 41mL, 4. 46mmol)溶于干 燥乙腈（12mL)中，室温搅拌过夜。反应毕，减压蒸除溶剂，剩余物采用硅胶柱层析进行分 离纯化，以（二氯甲烷：甲醇=80:1)洗脱，即得化合物63的纯品，为黄色油状物（420mg， 75%) 〇
[0084]步骤C
将化合物 63 (420mg, 0.67mmol)与TBAF(227mg, 0.87mmol)溶于干燥THF(6mL)中，室温搅拌过夜。反应毕，加入H20 (20mL)，水层以EA萃取（20mLX3)，合并有机 层并以饱和NaCl洗，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物64的粗品。采用硅胶柱层析 进行分离纯化，以(石油醚：丙酮=3:1)洗脱，即得化合物64的纯品，为浅黄色固体（230mg， 67%) 〇
[0085]步骤D
将化合物64(200mg, 0.39mmol)溶于干燥MeOH(6mL)中，分批加入NaBH4 (44mg, 1.16mmol)，室温搅拌反应5h。反应毕，往反应液中加入水（20mL)，水层以EA萃取（20mL X3)，合并有机层并以饱和NaCl洗，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物65的粗品。 采用硅胶柱层析进行分离纯化，以(石油醚：丙酮=3:1)洗脱，即得化合物65的纯品，为类 白色固体（108mg,54%)。
[0086]步骤R
将化合物65(108mg,0.21mmol)溶于MeOH(2mL)和水（2mL)的混合溶剂中，加 入Li0H*H20(18mg，0.42mmol)后室温搅拌8h。反应毕，减压蒸馏除掉大部分甲醇。加 入氏0(6mL)，水层以EA洗（10mLX2)。再将水层以10%HC1调pH至2。析出大量白色 固体，抽滤，滤饼以水洗至中性，以MeOH重结晶即得化合物66的纯品，为白色固体（80mg， 71%)〇
[0087] 按照实施例28的方法，以化合物53为原料，得化合物66的6- β异构体67。
[0088] 实施例29:化合物70和其6- β异构体的制备 步骤A
将化合物52 (500mg，0.89mmol)并溶于干燥二氯甲烷（10mL)中，加入TEA(0.19mL,1.33mmol)，冰水浴下滴加甲磺酰氯（0.1mL,1.33mmol)的二氯甲烧（5mL)溶液，约 lOmin滴加完毕。自然升温至室温反应过夜。反应毕，往反应液中加入饱和NaHC03溶液，水 层以二氯甲烷萃取（10mLX3)，合并有机层并依次以饱和NaHC03、水、饱和NaCl各洗一 次，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物68的粗品。采用硅胶柱层析进行分离纯化，以 (石油醚：乙酰乙酯=80:1)洗脱，即得化合物68的纯品，为黄色油状物（535mg，94%)。
[0089]步骤B
d等化合物 mg,υ.(?mmoi;、j一TOiK/j女、yjmg,υ.mmoi;々μ兀/jv慨酉爱韦甲 (216mg，1.56mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，升温至90°C反应40h。反应毕，往反应液 中加入H20 (15mL)，水层以EA萃取（20mL X 3)，合并有机层并以水洗（20mL X 3)，饱 和NaCl洗（20mL X 1)，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物69的粗品。采用硅胶柱 层析进行分离纯化，以(石油醚：乙酰乙酯=10:1)洗脱，即得化合物69的纯品，为浅黄色固 体（160mg, 32%)。
[0090] 将化合物69按照实施例24中步骤D-F的方法反应，得化合物70。
[0091] 将化合物53按照实施例29的方法反应，得化合物70的6- β异构体71。
[0092] 实施例30 :化合物和其6-β异构体的制备 步骤A:
将化合物 51 (3g, 5. 78mmol)溶于干燥THF(30mL)中，-78°C下滴加LDA(2.OM正己烷溶液）（5. 78mL，11. 56mmol)，约30min滴加完毕。滴毕，反应2h后滴加甲酸乙酯 (0. 93mL，11.56mmol)，约15min滴加完毕。自然升温至室温反应12h。反应毕，加入饱和 NaHC03.灭反应。减压蒸去THF，水层以EA萃取（50mLX3)。合并有机层并依次以饱和 NaHC03、水、饱和NaCl各洗一次，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物72的粗品。采用 硅胶柱层析进行分离纯化，以(石油醚：乙酰乙酯=20:1)洗脱，即得化合物72的纯品，为黄 色油状物（2.47g，78%)。
[0093]步骤B:
将化合物 72 (2g, 2.66mmol)、甲酸铵（4.61g, 73.41mmol)与 10%Pd/C(200mg) 溶于甲醇（20mL)中，回流搅拌反应3h。反应毕，减压蒸馏除去甲醇，剩余物以EA与水(各 30mL)溶解，抽滤。滤液分出有机层，水层以EA萃取（30mLX3)，合并有机层并以水洗（20 mLX3)，饱和NaCl洗（20mLX1)，无水Na2S04干燥。过滤并浓缩得化合物73和74的 粗品。采用硅胶柱层析进行分离纯化，以（石油醚：乙酰乙酯=60:1)洗脱，即得化合物73 和74的纯品。化合物73为类白色固体（1.30g，64%);化合物74为浅黄色固体（0.61g， 30%) 〇
[0094] 将化合物73按照实施例24中步骤C-F的方法反应，得化合物75。
[0095] 将化合物74按照实施例29的方法反应，得化合物75的6- β异构体76
[0096] 本发明并不局限于前述的【具体实施方式】。本发明扩展到任何在本说明书中披露的 新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
【主权项】
1. 结构式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物：其中：6位取代基可分别位于α位或β位； R1 为 COOH 或 OSO 3Η ; R2为卤烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、酰 基或烧氧烷基。2. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述齒烷基为单取代或多取代。3. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述环烷基为C3-7碳环基。4. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述环烷基-烷基为一（CH 2)m -A，其中m为1或2，A为C3 7碳 环基。5. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或氨基酸偶联物，其特征在于：所述杂环基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的 C37碳环基。6. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述杂环基-烷基为一（CH2)m- B，其中m为1或2, B为被一 个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7碳环基。7. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或氨基酸偶联物，其特征在于：所述杂芳基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的 C37环芳基。8. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述杂芳基-烷基为一（CH2)m-D，m为1或2, D为被一个或 多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7环芳基。9. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或 氨基酸偶联物，其特征在于：所述酰基表示卤素单取代或多取代的甲酰基或乙酰基。10. 根据权利要求1所述的一种通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或氨基酸偶联物，其特征在于：所述烧氧烷基是一（CH2)m -X一E，m为1、2或3，X为杂原子 0、S或N，E为氢、C1-C6烷基、C 3 7碳环基、一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C 3 7碳 环基、或一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7环芳基。11. 包括权利要求1-10任一所述的通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合 物或氨基酸偶联物的药物组合物。12. 根据权利要求1-10任一所述的通式（I )的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合 物或氨基酸偶联物在制备代谢疾病、炎症、肝病、自身免疫性疾病、心脏病、肾病、癌症或胃 肠疾病药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了结构式（I）的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物：其中：6位取代基可分别位于α位或β位；R1为COOH或OSO3H；R2为卤烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、酰基或烷氧烷基。
【IPC分类】C07J9/00, A61P29/00, A61P9/00, A61P9/04, A61P1/00, A61K31/575, C07J17/00, C07J33/00, A61K31/58, C07J43/00, A61P3/00, A61P37/02, C07J53/00, A61P1/16, A61P35/00
【公开号】CN105348354
【申请号】CN201510865138
【发明人】朱义, 王一茜, 李 杰, 何桂佳, 刘威加
【申请人】四川百利药业有限责任公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月1日