:1~2的乙醚、丙酮和水；在不高于20°C的条件 下搅拌5~15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1~2转/秒的搅拌条件下，在所 述有机相中以1~3ml/s的速度滴加浓度为65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在转速 2800~2900r/min的条件下离心20~40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3~4倍重 量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800~2900r/min的条件下离心20~40min，弃液体，保 留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6~8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800~ 2900r/min的条件下离心20~40min，弃液体，保留固体，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa条 件下干燥3~7小时，即得硝酸布康唑。
[0033] 本发明提供的方法操作简便，原料及用量合理，降低了安全隐患；所得硝酸布康唑 中间体的产率和纯度较高，可以避免多种杂质的产生，确保了合成硝酸布康唑后续步骤顺 利进行及终产物硝酸布康唑的品质，适于大规模工业生产。
【具体实施方式】
[0034] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0035] 实施例1
[0036] 按以下步骤制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇：
[0037] (1)取2kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35°C下以3ml/s的速度滴加40kg浓 度为0. 27g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在37°C下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂； 再缓慢滴加20kg浓度为0. 35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在37°C下反应1. 5小时， 得反应液；
[0038] (2)取步骤⑴所得反应液，在4°C、匀速搅拌条件下以2ml/s的速度滴加浓 度为25%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌IOmin后静置IOmin使液体分 层；弃水相，取有机相在-〇. 01MPa、55°C条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160~ 180°C /IOmmHg的馏分，干燥后，即得。
[0039] 经检测，本实施例产物的收率为84. 5%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2-丁醇的含量为95.51%，对氯 甲苯的含量为2. 43%，氯甲基苯的含量为0. 22%，1，2_ (4-氯苯基）乙烷的含量为0.84%， 1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯的含量为0. 18%，3-氯-2-(4-氯苄基）-1-丙醇的含量为 0· 21 %，1，2- (4-氯苯基）环氧丁烷的含量为0· 02 %。
[0040] 实施例2
[0041] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤（1)具体为：
[0042] (1)取I. 5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在30°C下以2ml/s的速度滴加35kg 浓度为〇. 25g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35°C下反应0. 5小时，得对氯氯苄格氏试 剂；再缓慢滴加15kg浓度为0. 33g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35°C下反应1小 时，得反应液。
[0043] 本实施例产物的收率为78. 1 %。
[0044] 经检测，目标产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇的含量为90. 11%，对氯甲苯 的含量为7. 51 %，氯甲基苯的含量为0. 20 %，1，2-(4-氯苯基）乙烷的含量为1. 63 %， 1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯的含量为0. 19%，3-氯-2-(4-氯苄基）-1-丙醇的含量为 0. 67%，1，2-(4-氯苯基）环氧丁烷的含量为0. 06%。
[0045] 实施例3
[0046] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤（1)具体为：
[0047] (1)取2. 5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在40°C下以4ml/s的速度滴加45kg 浓度为〇. 3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在40°C下反应1. 5小时，得对氯氯苄格氏试 剂；再缓慢滴加25kg浓度为0. 37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在40°C下反应2小 时，得反应液。
[0048] 本实施例产物的收率为75. 8%。
[0049] 经检测，目标产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇的含量为83. 12%，对氯甲苯 的含量为12. 33%，氯甲基苯的含量为0. 55%，1，2-(4-氯苯基）乙烷的含量为2. 31%， 1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯的含量为0.41 %，3_氯-2-(4-氯苄基）-1-丙醇的含量为 0· 53 %，1，2-(4-氯苯基）环氧丁烷的含量为0· 03 %。
[0050] 实施例4
[0051] 与实施例1相比，区别仅在于：所述步骤（1)中，对氯氯苄乙醚溶液的加入速度为 IOml/s ；
[0052] 经检测，所得产物中目标产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇的含量为80. 25%。
[0053] 对比例1
[0054] 与实施例1相比，区别仅在于：所述步骤（1)中，对氯氯苄乙醚溶液的浓度为 〇. 5g/ml，所述环氧氯丙烷乙醚溶液的浓度为0. 5g/ml ;
[0055] 经检测，所得产物中目标产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇的含量为75. 33%。
[0056] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： (1) 取1. 5~2. 5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35~45份浓度为0. 2~ 0. 4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15~25 份浓度为〇. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液； (2) 取步骤（1)所得反应液，在冰浴条件下加入稀硫酸，静置分层，保留有机相，浓缩、 精馏，即得。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为 L 5~2. 5kg/50ml〇3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述对氯氯苄乙醚溶液的浓度为 0· 25 ~0· 3g/ml。4. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述缓慢滴加对氯氯苄乙醚 溶液具体为：在30~40°C下以2~4ml/s的速度滴加。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述滴毕对氯氯苄乙醚溶液 后回流反应的条件为：35~40°C下反应0. 5~1. 5小时。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述环氧氯丙烷乙 醚溶液的浓度为〇. 33~0. 37g/ml。7. 根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述滴毕环氧氯丙烷乙醚溶 液后回流反应的条件为：35~40°C下反应1~2小时。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述滴毕环氧氯丙烷乙醚溶液后 回流反应的条件为：37°C下反应1. 5小时。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)具体为： 取步骤（1)所得反应液，在〇~l〇°C、匀速搅拌条件下以1~3ml/s的速度滴加浓度为 24~26%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5~15min后静置8~12min使液 体分层；弃水相，取有机相在-〇. 05~0MPa、50~60°C条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏 收集160~180°C/lOmmHg的馏分，即得。10. 权利要求1~9任意一项所述方法在工业化生产硝酸布康唑中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的方法。所述方法包括以下步骤：(1)取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；(2)取步骤(1)所得反应液，在冰浴条件下加入稀硫酸，静置分层，保留有机相，浓缩、精馏，即得。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C29/64, C07D233/60, C07C33/46
【公开号】CN105384600
【申请号】CN201510648562
【发明人】彭开锋, 阳苗, 李三新, 龚云, 李伏君, 文峰球
【申请人】株洲千金药业股份有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年10月9日