Rakicidin A及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地说涉及Rakicidin A及其制备方法，该方法用于 首次合成Rakicidin A，而且该方法具有效率高、路线短、成本低的优势。
【背景技术】
[0002] RakicidinA于1995年被美国科学家从Micromonospora sp.中分离发现，它是一 个含有五个未确定的手性中心的大环脂肽类化合物。Rakicidin A最初被发现可抗M109肺 癌细胞（IC50 = 66nM)，随后又报道RakicidinA有抗多种癌细胞的活性，其中包括MCT-8， PC-3, PANC-I等等。最重要的是，在缺氧还原环境中，Rakicidin A对癌细胞的杀伤力显著 上升，最高可达到17. 5倍，而绝大多数天然抗肿瘤化合物在缺氧还原环境中的抗肿瘤细胞 活性会显著下降。缺氧还原环境是肿瘤干细胞赖以生存的重要微环境，因此对RakicidinA 的合成研究具有很重要的科学意义。根据2011年的Cancer Sci中报道，Rakicidin A被 证实能够选择性杀灭耐伊马替尼的、相对静止的慢性白血病干细胞。RakicidinA这一特殊 生物活性的大环脂肽类天然产物，很快引起了极大的关注。
[0003] 目前还未见RakicidinA的合成报道，而且未确定其手性中心。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供RakicidinA及其制备方法，该方法用于首 次合成Rakicidin A，而且该方法具有效率高、路线短，成本低的优势。
[0005] 本发明提供了一种式（I)所示的化合物，
[0007] 所述的式（I)化合物的制备方法，其合成路线如下：
[0008]
[0009] 上述的步骤，其优选的反应条件如下：
[0010]
[0011] 本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实 现本发明。
【具体实施方式】
[0012] 为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明的有益效果，应该理解为这些 实施例仅用于例证的目的，不限制本发明，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显 而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0013] 实施例：
[0014] 1化合物3的合成：
[0016] 在20 °C氩气保护条件下，化合物I (I. 67g，4. 33mmol)和化合物2(1. 07g， 3. 41mmol)溶解在 20mL 二氯甲烷中，然后 EDCI (2. 61g，13. 6mmol)和 DMAP(540mg， 4. 43mmol)加入到反应溶液中，室温搅拌6小时反应完全。加入IOOmL水淬灭反应，用80mL 二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥1小时。抽滤，减压蒸馏去除溶剂，然 后用含有5%乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂过硅胶柱纯化得到酯化产物3 (I. 60g，70% )是 一个无色油状液体。[ct ]2°D = +1.6 (c = 1.0, CHCl3) Wniax(KBr) :3528, 3450, 2954, 2925， 2919,2854,1762,1725,1501，1464,1344,1266,1136,1005,855,745cm 1 !1H 匪R(400MHz， CDCl3) δ 5. 28 (1H，d，J = 9. 8Hz)，4. 80 (1H，s)，4. 74 (1H，d，J = 9. 8Hz)，4. 33 (1H，dd， J = 10. 7,3. 7Hz)，4. 18 (1H，dd，J = 10. 7, 6. 1，Hz)，3. 73 (3H，s)，3. 36-3. 25 (2H，m)， I. 97-1. 87 (1H，m)，I. 78 (1H，s)，I. 64-1. 47 (2H，m)，I. 42 (9H，s)，I. 35-1. 20 (22H，br)， 0. 93-0.82(21H，m)，0.62-0.55(6H，m) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ171·20，170·23，155·64， 80. 22,75. 82,72. 35,68. 89,57. 49,52. 49,39. 19,36. 30,34. 77,34. 49,30. 08,29. 82， 28. 36,28. 10,27. 55,27. 52,22. 78,14. 22,12. 21,6. 69,4. 63 ；HRMS (ESI) calculated for C36H71NO8SiNa+[M+Na] + :696. 4841，found 6964849
[0017] 2化合物4的合成：
[0019] 在零下40°C氩气保护条件下，化合物3(3. 94g，5. 84mmol)溶解在60mL四氢呋 喃中，然后缓慢加入双三甲基硅基氨基锂（12.0mL，12.0mmol，lM in THF)，零下40°C搅 拌1小时反应完全。加入80mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，用IOOmL乙酸乙酯萃取三次，合 并有机相后用无水硫酸钠干燥1小时。抽滤，减压蒸馏去除溶剂，然后用含有6%乙酸乙 酯的石油醚作为洗脱剂过硅胶柱纯化得到酯交换产物4(2. 32g，59% )为一个无色油状液 体。[a]2〇D = -32.6(c = 1.0，CHCl3) ;vnax(KBr) :3539,3449,2954,2925,2878,2854，1762， 1726,1498,1366,1267,1135,980,854,744cm 1; 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 5. 25(1H，d，J =9. 8Hz), 4. 87 (1H, d, J = 2. 0Hz), 4. 84 (1H, dd, J = 9. 6, 2. 0Hz), 4. 71 (1H, dd, J = 9. 8, 1. 8Hz), 3. 74 (3H, s), 3. 58-3. 38 (2H, m), 2. 49 (1H, brs), I. 88-1. 78 (1H, m), I. 76-1. 65 (1H, m), I. 53-1. 45 (1H, m), I. 43 (9H, s), I. 33-1. 20 (22H, m), 0. 98-0. 84 (21H, m), 0. 66-0. 59 (6H, m) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 171. 58,170. 97,155. 77,80. 49,80. 35,71. 80,64. 52,57. 52， 52. 54, 39. 20,37. 30,34. 26,33. 97,30. 08,29. 86,29. 84, 28. 39,28. 11，27. 56,22. 80， 14. 42, 13. 03,6. 83,4. 81 ；HRMS (ESI) calculatedfor C36H71NO8SiNa+[M+Na] + ：696. 4841, found 696. 4848.
[0020] 3化合物5的合成：
[0022] 在20°C氩气保护条件下，化合物4(2. 34g，3. 47mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，然 后加入戴斯-马丁氧化剂（I. 77g，4. 17mmol)，常温搅拌2小时反应完全。加入50mL饱和碳 酸氢钠和20mL硫代硫酸钠搅拌10分钟淬灭反应。用IOOmL二氯甲烷萃取三次，合并有机 相后用无水硫酸钠干燥1小时。抽滤，减压蒸馏去除溶剂，直接用做下一步反应。
[0023] 上一步得到的油状物直接溶解在叔丁醇（IOOmL)中，加入37. OmL 2-甲基-2-丁 烯后再加入含有亚氯酸钠（2. 80g，31.0mmol)和磷酸二氢钠（2. 91g，24. 3mmol)的水溶液 (15mL)。反应在20°C条件下搅拌10小时后，用饱和碳酸氢钠（150mL)稀释后，用正己烷 (3X100mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，减压蒸馏去除溶剂。然 后粗产品用含有1%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂过硅胶柱纯化得到氧化产物5(1. 81g，两 步反应产率为76% )为一个无色油状液体。[a ]2°D = -40. 0(c = 0· 5, CHCl3) ;v_(KBr): 3450,3262,2960,2925,2855,1745,1722,1499,1461,1367,1261,1095,1020,802cm 1 ； 1H (400MHz，CDCl3) δ 6.43-5. 91 (1H，brs)，5.27 (1H，d，J = 9·7Ηζ)，5.10 (1H，dd，J =7. 3,4. 3Hz)，4. 88 (1H，s)，4. 68 (1H，d，J = 9. 6Hz)，3. 73 (3H，s)，2. 89-2. 75 (1H，m)， I. 87-1. 75 (1H，br)，I. 57-1. 48 (1H，m)，I. 43 (9H，s)，I. 32-1. 13 (25H，br)，0· 94 (9H，t，J = 7. 9Hz)0. 88(3H，d，J = 6. 8Hz)，0. 86(6H，d，J = 6. 6Hz)，0· 65-0. 59(6H，m) ;13C NMR(100MHz， CDCl3) δ 176. 71，171. 60, 169. 09, 155. 90,80. 53, 79. 42,71. 78,57. 52,52. 48,42. 01， 39. 21,34. 22,33. 61,30. 09,29. 84,28. 39,28. 11,27. 56,27. 28,22. 80,13. 83,13. 78,6. 83, 4. 84 ；HRMS (ESI) calculated for C36H69NO9SiNa+[M+Na] + ：710. 4634, found 710. 4640.
[0024] 4化合物7的合成：
[0026] 在20°C氩气保护条件下，化合物5 (I. 86g，2. 70mmol)和化合物6 (831mg， 4. 05mmol)溶解在 15mL 二氯甲烷中，然后 EDCI(1. 03g，5. 40mmol)和 H0Bt(547mg， 4.05mmol)加入到反应溶液中，最后加入DIPEA(0.950mL，5.40mmol)室温搅拌4小时反应完 全。加入IOOmL I %的稀盐酸淬灭反应，用SOmL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用无水硫 酸钠干燥1小时。抽滤，减压蒸馏去除溶剂，然后用含有10%乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂 过硅胶柱纯化得到产物7(1. 60g，68% )是一个无色油状液体。[a ]2°D = -48. 6 (c = I. 0， CHCl3) ；vnax(KBr) :3443,3338,2956,2926,2879,2855,1744,1718,1673,1502,1465,1305, 1260,1096,1017,838,780cm 1 ; 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 33(lH，d，J = 8· 0Hz)，5· 25(1H， d, J = 9. 8Hz), 5. 16 (1H, dd, J = 9. 5,1. 6Hz), 4. 99 (1H, d, J = I. 5Hz), 4. 69 (1H, dd, J = 9. 8,1. 7Hz), 4. 01 (1H, m), 3. 74 (3H, s), 3. 71-3. 63 (4H, m), 2. 32 (1H, m), I. 88-1. 68 (2H, br), I. 52-1. 44 (1H, m), I. 45 (9H, s), I. 24 (20H, m), I. 14 (2H, m), I. 09 (3H, d, J = 6. 9Hz), 0. 93 (9H, t, J = 7. 9Hz), 0. 89-0. 82 (18H, m), 0. 66-0. 55 (6H, m), 0. 06 (3H, s), 0. 05 (3H, s) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 173. 97, 171. 71，168. 36, 156. 59,80. 77,79. 54,71. 19， 62. 51，57. 64, 52. 95,52. 61，44. 06,39. 20,33. 99,33. 37,30. 07,29. 90, 29. 80,28. 45， 28. 10,27. 56,25. 97,22. 79,18. 34,14. 07,12. 57,6. 81,4. 71，-5. 32, -5. 35 ;HRMS (ESI) calculatedfor C45H90N2O10Si2Na +[M+Na]+ ：897. 6026, found 897. 6029.
[0027] 5化合物8的合成：
[0029] 在20°C氩气保护条件下，化合物7(1. 60g，I. 83mmol)溶解在25mL二氯甲烷中，然 后加入戴斯-马丁氧化剂（I. 〇lg，2. 38mmol)，常温搅拌1小时反应完全。加入40mL饱和碳 酸氢钠和20mL硫代硫酸钠搅拌10分钟淬灭反应。用IOOmL二氯甲烷萃取三次，合