启搅拌升温至90°C，滴加 9. 7g(0. 03mol)化合物II和2. 4g(0. 033mol)N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，滴加完毕后继 续控制反应温度98~108°C反应约4~6小时。反应结束后，降温至室温，将体系液滴加入 至50ml水中，滴加完毕大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至近中性。所得滤饼加入20ml乙 酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得7.6g白色固体I，产率72%。核磁数据OHNMRAOOMHz，内标 TMS，溶剂 CDC13)如下：1. 34(d，J = 6. 8Hz，6H，CH3)，3. 55(s，3H，NCH3)，3. 64(s，3H，CH3S02)， 3· 99 (m，1H，CH)，7· 20 ~7· 27 (m，2H，Ar-H)，7· 61 ~7· 66 (m，2H，Ar-H)，9· 98 (s，1H，CH0)。
[0046] 实施例5
[0047] 氮气保护下，将1. 5倍量的钠（物质的量为单位）溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加 入1倍量的对氟苯乙酮（物质的量为单位）和1倍量的异丁酸乙酯（物质的量为单位），在 0°c搅拌反应8h，最后经分离提纯得到1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮；
[0048] 将1倍量的1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3_二酮（物质的量为单位），1倍量的 甲基胍盐酸盐（物质的量为单位）和2. 5倍量的氢氧化钾（物质的量为单位）溶于异丙醇 溶液中，在60°C下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基 嘧啶-2-胺；
[0049] 将1倍量的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（物质的量为单位）， 3倍量的三乙胺（物质的量为单位）和1倍量的甲磺酰氯（物质的量为单位）溶于二氯甲 烷中，在〇°C下搅拌反应36h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0050] 将1~2. 5倍量三氯氧磷（物质的量为单位）于反应瓶中，滴加1倍量4-(4-氟 苯基）-6_异丙基-2_[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（物质的量为单位）和1倍量的 N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，在98°C搅拌反应6小时，最后分离提纯得到目标化合物。结 构确认，所得目标化合物与实施例4终产物结构相同。
[0051] 实施例6
[0052] 氮气保护下，将4倍量的钠（物质的量为单位）溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加 入1倍量的对氟苯乙酮（物质的量为单位）和1~1. 5倍量的异丁酸乙酯（物质的量为单 位），在90°C搅拌反应4h，最后经分离提纯得到1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮；
[0053] 将1倍量的1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（物质的量为单位），1. 5倍量 的甲基胍盐酸盐（物质的量为单位）和4倍量的氢氧化钾（物质的量为单位）溶于异丙醇 溶液中，在90°C下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基 嘧啶-2-胺；
[0054] 将1倍量的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（物质的量为单位），5 倍量的三乙胺（物质的量为单位）和L2倍量的甲磺酰氯（物质的量为单位）溶于二氯甲 烷中，在25°C下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0055] 将1~2. 5倍量三氯氧磷（物质的量为单位）于反应瓶中，滴加1倍量4-(4-氟 苯基）-6_异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（物质的量为单位）和1. 1倍量 的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，在108°C搅拌反应4小时，最后分离提纯得到目标化合物， 经结构确认，与实施例4的终产物结构相同。
[0056] 实施例7
[0057] 氮气保护下，将2. 5倍量的钠（物质的量为单位）溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加 入1倍量的对氟苯乙酮（物质的量为单位）和1. 2倍量的异丁酸乙酯（物质的量为单位）， 在45°C搅拌反应6h，最后经分离提纯得到1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮；
[0058] 将1倍量的1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（物质的量为单位），1. 2倍量 的甲基胍盐酸盐（物质的量为单位）和3倍量的氢氧化钾（物质的量为单位）溶于异丙醇 溶液中，在80°C下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基 嘧啶-2-胺；
[0059] 将1倍量的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（物质的量为单位），4 倍量的三乙胺（物质的量为单位）和L1倍量的甲磺酰氯（物质的量为单位）溶于二氯甲 烷中，在15°C下搅拌反应24h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0060] 将1~2. 5倍量三氯氧磷（物质的量为单位）于反应瓶中，滴加1倍量4-(4-氟 苯基）-6_异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（物质的量为单位）和1. 1倍量 的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，在KKTC搅拌反应5小时，最后分离提纯得到目标化合物， 经结构确认，与实施例4终产物结构相同。
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，所述中间体具有以下结构：持征在于，采用以下步骤合成： 1) 以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在钠作碱的条件下，以异丙醇作溶剂，经过缩合反应制 得1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮； 2) 1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮；与甲基胍盐酸盐以异丙醇作溶剂，发生关环 反应得到4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺； 3) 4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯以二氯甲烷为溶剂，发生 取代反应得到4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶； 4) 4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶与DMF和三氯氧 磷发生Vilsmeier反应得到目标化合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的反应温度为30~85°C。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述对氟苯乙酮、异丁酸乙酯及碱摩尔比为 1 :0· 9~1. 1 :1· 5~4。4. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)的反应温度为6(T90°C。5. 如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二 酮、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比为1 :1~1. 5 :2. 5~4。6. 如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤3)的反应温度为0~25°C。7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲 基嘧啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1 :3~5 :1~1. 2。8. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤4)的反应温度为 80~108。。。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1 :1~1. 1 :1~2. 5 ; 所述Vilsmeier反应的操作为向反应容器中加入三氯氧磷，升温至90°C，滴加4- (4-氟苯 基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶和DMF的混合溶液，滴加完毕保持 98~103°C 反应。10. -种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法，其特征在于：采用以下操作： 氮气保护下，将1. 5~4倍量的钠合成方法溶于异丙醇醇溶液中，搅拌下加入1倍量的对 氟苯乙酮合成方法和1~1. 5倍量的异丁酸乙酯合成方法，在(T90°C搅拌反应4~8h，最后经 分离提纯得到1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮； 将1倍量的1- (4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮合成方法，1~1. 5倍量的甲基胍盐酸 盐合成方法和2. 5~4倍量的氢氧化钾合成方法溶于异丙醇溶液中，在6(T90°C下搅拌反应 12h，最后经分离提纯得到4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺； 将1倍量的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺合成方法，3飞倍量的三 乙胺合成方法和1~1. 2倍量的甲磺酰氯合成方法溶于二氯甲烷中，在0~25°C下搅拌反应 12~36h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基] 嘧啶； 将1~2. 5倍量三氯氧磷合成方法于反应瓶中，滴加1倍量4- (4-氟苯基）-6-异丙 基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶合成方法和1~1. 1倍量的N，N-二甲基甲酰胺混 合溶液，在98~108°C搅拌反应4~6小时，最后分离提纯得到目标化合物；所述比例为物质的 量之比。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法；具体如下：以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在钠作碱的条件下，以异丙醇作溶剂，经过缩合反应制得1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮；再与甲基胍盐酸盐以异丙醇作溶剂，发生关环反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；再与甲磺酰氯以二氯甲烷为溶剂，发生取代反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶；最后与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到目标化合物。本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求、生产成本低、易于规模化生产等优点，具有显著性工业应用价值。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105622522
【申请号】CN201410718131
【发明人】钟齐昌, 陈琳, 高河勇, 冉勇
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年12月1日